Atteintes ostéo-articulaires induites par les traitements par antiaromatases au cours du cancer du sein

La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 5 - mai 2008 | 225
CONGRèS
RÉUNION
Atteintes ostéo-articulaires induites
par les traitements par antiaromatases
au cours du cancer du sein
S. Perrot1, R.M. Javier2, M. Marty3, O. Mejjad4, C. Tournigand5, F. Laroche6
et le Cercle d’étude de la douleur en rhumatologie
1. Service de médecine interne
et thérapeutique, Hôtel-Dieu, Paris.
2. Service de rhumatologie,
hôpital Hautepierre, Strasbourg.
3. Service de rhumatologie,
hôpital Henri-Mondor, Créteil.
4. Cercle d’étude de la douleur
en rhumatologie
et cabinet de rhumatologie, Rouen.
5. Service de cancérologie,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
6. Centre de traitement
et d’évaluation de la douleur,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
L
e cancer du sein est le cancer de la femme
le plus fréquent ; en France, le nombre de
nouveaux cas en 2000 est estimé à 41 845.
L’hormonothérapie fait partie intégrante des traite-
ments médicaux des patientes souffrant d’un cancer
du sein, utilisée en situation adjuvante ou en situa-
tion métastatique. Environ 70 % des cancers du sein
invasifs présentent des récepteurs aux estrogènes ou
à la progestérone positifs au moment du diagnostic,
ce qui permet de définir une hormonosensibilité.
Pendant plus de 30 ans, le tamoxifène est resté le
traitement antiestrogène de choix, que ce soit en
situation adjuvante ou en situation métastatique.
Il inhibe de façon compétitive la fixation des estro-
gènes sur leur récepteur, mais il possède également
un effet estrogénique agoniste partiel, qui peut être
responsable de cancers de l’endomètre ou d’acci-
dents thromboemboliques.
Les inhibiteurs de l’aromatase de troisième
génération ont été introduits plus récemment. Leur
mécanisme d’action consiste à bloquer l’aromatase,
➤
enzyme présente au niveau du tissu adipeux, du
foie, du muscle, du cerveau et du tissu mammaire.
Les inhibiteurs de l’aromatase bloquent l’enzyme,
empêchant ainsi la conversion de la testostérone
et d’autres androgènes en estrogènes.
On distingue deux types d’inhibiteurs de l’aro-
matase : les AA stéroïdiens et les AA non stéroï-
diens. Les AA (exémestane) stéroïdiens réalisent une
inhibition compétitive et irréversible de l’enzyme,
et les AA non stéroïdiens (létrozole, anastrozole)
réalisent une inhibition réversible de l’enzyme. De
nombreuses études ont démontré la supériorité
des inhibiteurs de l’aromatase sur le tamoxifène,
en situation métastatique ainsi qu’en situation
adjuvante.
Chez les patientes ménopausées ayant des
métastases et chez qui une hormonothérapie est
indiquée, les inhibiteurs de l’aromatase létrozole et
anastrozole sont recommandés en première inten-
tion. L’exémestane est indiqué en cas d’échec du
tamoxifène.
➤
➤
Six auteurs – cinq rhumatologues spécialistes de la douleur issus du CEDR (Cercle d’étude de la douleur en
rhumatologie) et un cancérologue – se sont réunis pour rédiger un texte consensuel sur les atteintes rhumato-
logiques observées sous antiaromatases (AA) prescrits dans des cas de cancer du sein.
Les traitements par AA au cours du cancer du sein sont à l’origine de manifestations rhumatologiques de plus
en plus souvent décrites, à type d’arthralgies ou de douleurs diffuses. Ces complications ne sont pas excep-
tionnelles (entre 20 et 50 % des cas) et peuvent parfois conduire à l’arrêt ou à la modification des traitements
par AA. La prise en charge de ces douleurs doit passer par une analyse précise des symptômes, car plusieurs
tableaux rhumatologiques très différents peuvent survenir ; on devra dans tous les cas éliminer au préalable les
douleurs liées à une évolutivité du cancer. Le traitement sera adapté au type de douleur, allant si besoin jusqu’à
une prise en charge multidisciplinaire associant un cancérologue et un rhumatologue. Les approches seront
pharmacologiques (antalgiques, anti-inflammatoires, corticoïdes, antidépresseurs) et non pharmacologiques
(kinésithérapie, physiothérapie, exercice physique).
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En situation adjuvante, chez les patientes méno-
pausées, un inhibiteur de l’aromatase est indiqué soit
d’emblée pour une durée de 5 ans (létrozole, anastro-
zole), soit après 2 ans de tamoxifène (exémestane,
anastrozole), soit à l’issue de 5 ans de tamoxifène,
chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire
(létrozole, anastrozole).
Les douleurs
sous antiaromatases :
fréquence, épidémiologie
La fréquence des manifestations articulaires surve-
nant sous AA est très variable dans la littérature
depuis la description princeps de Donnellan et al.
en 2001 avec des arthralgies survenant chez 16 %
des 77 femmes observées dans les deux mois suivant
le début du traitement.
Deux types de données, très différents, sont dispo-
nibles.
Au cours des essais cliniques visant à démontrer
l’efficacité des AA en traitement adjuvant du cancer
du sein, la prévalence des douleurs varie de 5,4 % à
35,6 %, principalement parce qu’il n’y a ni recherche
systématique ni évaluation de la douleur. Seules les
données musculo-squelettiques recueillies comme
événements indésirables sont disponibles pour les
trois molécules commercialisées. Sous létrozole,
5,6 % d’arthrites, 21,3 % d’arthralgies et 11,8 % de
myalgies sont rapportées, contre respectivement
3,5 %, 16,6 % et 9,5 % sous placebo, avec des diffé-
rences statistiquement significatives pour tous ces
items (1). Pour l’exémestane, 5,4 % d’arthralgies
sont rapportées, versus 3,6 % sous tamoxifène, avec
une différence statistiquement significative. Pour
l’anastrozole, dans l’étude ATAC, 35,6 % d’événe-
ments musculo-squelettiques étaient survenus à
68 mois sous anastrozole après un délai moyen de
13,9 mois ; il s’agissait d’événements sévères pour
10,6 % d’entre eux, dont 2,1 % ont conduit à l’arrêt
du traitement (2).
Dans les quelques études transversales et les
études prospectives, les fréquences des douleurs
articulaires sont plus élevées, entre 47 % des cas,
dans une étude transversale avec questionnaire
systématique (3), et 45,4 % à 12 mois, chez les
100 premières patientes de l’étude prospective
COBRA évaluées systématiquement par des échelles
de douleur et de qualité de vie et éventuellement
un examen rhumatologique (4). Ces douleurs arti-
➤
➤
➤
culaires ont débuté en moyenne après 1,6 mois de
traitement, avec une EVA de douleur moyenne à
51 mm, allant dans 13 cas sur 100 jusqu’à un arrêt
de traitement pour toxicité articulaire.
Au total, la prévalence des manifestations articulaires
survenant sous AA est proche de 45 %. Il n’y a pas de
données comparatives entre molécules à ce jour.
Description des douleurs
sous antiaromatases
On dispose de peu de précisions sur la sympto-
matologie et la localisation des manifestations
rhumatologiques douloureuses survenant sous AA ;
les publications sont majoritairement issues de la
littérature cancérologique et donc principalement
centrées sur les problèmes oncologiques.
Des douleurs sont rapportées dans 23 à 61 % des
cas (3, 5) ; elles apparaissent ou s’aggravent dans
un délai de 8 semaines en moyenne (2 semaines à
19 mois) après le début des AA (4, 6).
Les signes fonctionnels les plus fréquents (3, 4, 6, 7)
sont des arthralgies et des myalgies avec une sensa-
tion de raideur articulaire pouvant s’améliorer après
des étirements, dérouillage matinal et impression de
gonflement des doigts. Elles sont le plus souvent de
localisation symétrique, touchant par ordre décrois-
sant les mains (articulations interphalangiennes
proximales et métacarpo-phalangiennes des doigts)
et les poignets, les genoux, le rachis lombaire, les
épaules, et plus rarement le bassin avec les hanches,
les pieds et les chevilles (3, 4, 8, 9). Il y a parfois des
synovites et des ténosynovites (10, 11), voire, excep-
tionnellement, des polyarthrites évoluant vers une
polyarthrite chronique d’allure rhumatoïde (12). Les
analyses biologiques sont le plus souvent normales
(4). On observe également des tableaux douloureux
diffus proches du syndrome fibromyalgique.
Les diagnostics évoqués lors de ces atteintes rhuma-
tologiques sont nombreux : arthrose (des genoux, des
doigts – en particulier rhizarthrose), doigts à ressaut,
canal carpien, bursite, trochantérite, tendinite (coiffe
des rotateurs, poignets, coudes), ténosynovite et
syndrome fémoro-patellaire (4, 8, 9).
La sévérité des symptômes ne conduit que rare-
ment à l’arrêt du traitement par AA : dans 2 à 5 %
des cas pour l’étude ATAC (7), mais jusqu’à 20 %
pour d’autres auteurs (10). Le plus souvent, l’in-
tensité est modérée ou moyenne, les atteintes sont
observées surtout au début du traitement et peuvent
céder après quelques semaines, en général après
3 à 18 mois d’AA (2, 6).
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Facteurs de risque de survenue
de douleurs articulaires
liées à la prise d’antiaromatases
de troisième génération
Peu d’études spécifiques ont été conduites pour
tenter d’identifier d’éventuels facteurs de risque
de survenue de complications rhumatologiques
sous AA.
L’âge, la race, le mode de survenue de la ménopause
(naturelle versus chirurgicale), l’ancienneté de la
ménopause, le type d’AA et la durée du traitement
par AA ne semblent pas être des facteurs de risque
de la survenue de douleurs articulaires liées à la
prise d’antiaromatases de troisième génération
(3). Des données sur le poids ont été publiées de
façon contradictoire (3, 13). La prise préalable de
tamoxifène ne paraît pas être un facteur de risque
et pourrait même réduire le risque de survenue de
manifestations rhumatologiques (3, 6), contraire-
ment à un traitement hormonal substitutif anté-
rieur, qui serait pour certains un facteur de risque
majeur (13).
De façon plus nette, une chimiothérapie préalable
expose à un risque plus important de complications
rhumatologiques, avec un délai d’apparition des
symptômes plus court (14), en particulier après la
prise de taxanes (3, 15). En revanche, la radiothérapie
préalable ne serait pas un facteur de risque (13).
Physiopathologie des douleurs
ostéo-articulaires survenant
sous antiaromatases
La physiopathologie précise des douleurs ostéoar-
ticulaires induites par les AA de troisième généra-
tion n’est pas connue précisément. Ces douleurs
semblent être liées à un effet de classe, quelle que
soit la molécule.
Trois grands mécanismes physiopathologiques
peuvent être identifiés :
Un phénomène général de diminution du seuil
de la douleur par suppression de l’effet antinoci-
ceptif des estrogènes (chute de leur taux circulant).
Les estrogènes ont sur le système nerveux central
une action de modulation du système de la douleur :
il existe un effet de renforcement du système opioïde
(16, 17). Ils ont aussi une action sur les systèmes
dopaminergique et sérotoninergique central (18,
19). La chute brutale du taux d’estrogènes induite
➤
par le traitement par AA modifie donc le système
de transmission du message douloureux et peut
induire des douleurs diffuses.
Un effet plus spécifique sur le cartilage par
suppression de l’effet trophique des estrogènes (lié
à la présence de récepteurs aux estrogènes dans
le cartilage) [3] et suppression de l’effet immuno-
modulateur de l’estradiol. Les douleurs articulaires
sous AA sont proches de celles observées lors de la
diminution des taux circulants d’estrogènes (lors de
la ménopause, lors de traitements par agoniste de la
gonadolibérine [leuprolide], à l’arrêt de traitements
hormonaux substitutifs [16]) ; c’est ce qu’on appelle
le “rhumatisme de la ménopause”.
Un effet inducteur de pathologies auto-
immunes. Les souris knockout pour le gène de l’AA
présentent des signes de pathologies auto-immunes
lymphoprolifératives (20), mais l’induction de patho-
logies auto-immunes chez les femmes traitées par
AA ayant développé des douleurs articulaires est
controversée (4, 8, 12, 20). L’inhibition estrogénique
pourrait par ailleurs favoriser localement, au niveau
articulaire, la sécrétion de cytokines pro-inflamma-
toires (IL-6, anti-TNFα, IL-1β, IL-10) [8, 16].
Conduite pratique du traitement
par antiaromatases lors de
la survenue de manifestations
rhumatologiques
Lors de l’apparition de douleurs sous AA, il conviendra
de faire une évaluation particulièrement approfondie
du type de douleurs et des manifestations associées.
La première étape est bien sûr d’éliminer une patho-
logie évolutive néoplasique (métastases ?) ou inflam-
matoire rhumatologique. Dans ce contexte, l’avis du
cancérologue suivant la patiente, et éventuellement
celui d’un rhumatologue dans un deuxième temps,
sera nécessaire. Après avoir éliminé toute patho-
logie néoplasique ou rhumatologique spécifique,
on pourra évoquer le diagnostic de douleurs liées
au traitement par AA.
Les conditions de l’arrêt du traitement par AA seront
décidées d’un commun accord entre la patiente,
son cancérologue et un rhumatologue. En présence
de douleurs importantes ayant un retentissement
majeur sur la qualité de vie, malgré une prise en
charge médicamenteuse et non médicamenteuse,
la discussion de l’arrêt du traitement par AA s’impo-
sera. Le traitement par AA est habituellement pres-
crit pour une durée minimale de 3 à 5 ans. S’il est
➤
➤
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arrêté, il peut être repris après un arrêt de 2 à 3 mois,
soit avec la même molécule, soit avec un autre AA
(changement d’un AA non stéroïdien pour un stéroï-
dien [hors AMM]). En effet, selon certains auteurs,
le changement de molécule pourrait atténuer les
symptômes (21). En fonction du risque de rechute
évalué par l’oncologue, l’AA pourra éventuellement
être remplacé par du tamoxifène.
Ainsi, pour tout traitement par AA, il importe d’ex-
pliquer aux patientes l’intérêt de maintenir le traite-
ment pendant une durée suffisante, en mentionnant
les objectifs de ce traitement, ses inconvénients
éventuels et la prise en charge possible des compli-
cations éventuellement observées.
Approche non pharmacologique
des douleurs des antiaromatases
L’approche non médicamenteuse des douleurs,
qu’elles soient liées directement ou non aux AA,
est indispensable ; il faut dire aux patientes qu’elle
peut être aussi efficace que les approches médica-
menteuses.
Plusieurs principes sont importants :
Prévoir des traitements physiques adaptés aux
types de douleurs : application d’agents physiques
froids ou chauds sur les articulations ou les zones
douloureuses, stimulation physique, ultrasons, etc.
Prescrire de la kinésithérapie, indispensable
pour éviter la désinsertion physique, et proposer
en particulier une kinésithérapie de reconditionne-
ment musculaire.
Proposer des orthèses nocturnes, notamment
pour le pouce, en cas de douleurs inflammatoires
touchant les extrémités.
Conserver une activité physique avec prise d’an-
talgique avant l’activité physique si nécessaire.
Expliquer des techniques de relaxation, d’hypnose,
voire proposer une approche psychothérapique en
cas de stress ou d’anxiété importants.
Envisager des mesures sociales d’adaptation du
travail et d’ergonomie lorsque le retentissement
psychosocial est important.
Approches pharmacologiques
des douleurs
sous antiaromatases
Les stratégies de prise en charge des douleurs
rhumatologiques survenant sous AA ne sont pas
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définies de façon consensuelle (22, 23), mais des
recommandations ont été proposées (14). Les trai-
tements pharmacologiques seront décidés après
une analyse précise de la sémiologie douloureuse,
et le traitement devra être adapté à la durée et à
l’intensité des symptômes, au besoin avec l’aide
d’un rhumatologue.
Aucun essai thérapeutique spécifique n’a été conduit
pour étudier l’effet des traitements sur les manifes-
tations rhumatologiques observées sous AA, mais
on peut actuellement conseiller les approches
suivantes :
Les antalgiques de palier I ou II (dextropropoxy-
phène, codéine, tramadol) et les anti-inflammatoires
peuvent être utilisés dans la plupart des douleurs
avec leurs précautions d’emploi habituelles. Dans
l’étude ATAC, près de 90 % des patients ont utilisé
des AINS.
Dans le cas de douleurs tendino-musculaires
chroniques diffuses associées à des troubles du
sommeil et à de la fatigue, des antiépileptiques ou
des antidépresseurs peuvent être proposés à visée
antalgique.
Dans le cas de douleurs articulaires inflamma-
toires, avec ténosynovites des mains, un traitement
par faibles doses de corticoïdes pourra être envisagé :
5 à 10 mg au maximum de prednisone, de façon
transitoire, pendant au maximum 4 semaines.
Les antiarthrosiques d’action symptomatique
lente peuvent éventuellement être proposés si des
lésions arthrosiques sont associées.
Une ou plusieurs infiltrations de corticoïdes pour-
ront être réalisées, ainsi que l’application topique
d’AINS en cas de douleurs ou d’inflammation loca-
lisées.
Les bisphosphonates, utilisés pour la prévention de
l’ostéoporose liée aux AA, pourraient également avoir
des effets sur les douleurs articulaires (24, 25).
Conclusion
Les manifestations rhumatologiques survenant sous
AA sont de mieux en mieux décrites et connues. La
physiopathologie de ces atteintes est un champ
expérimental qui permet d’analyser les liens entre
le système hormonal, le système de la douleur et
l’appareil locomoteur. De nombreuses recherches
sont en cours. Il faut en priorité définir les approches
thérapeutiques préventives et curatives efficaces
pour permettre aux patientes atteintes de cancer du
sein de bénéficier au mieux du traitement par AA,
pendant 3 à 5 ans, avec la meilleure tolérance. ■
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