e cancer bronchique non à petites cellules est la et cis-

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La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 4 - septembre 2000
e cancer bronchique non à petites cellules est la
tumeur maligne la plus fréquente dans le monde. Son
pronostic reste sombre malgré une survie à 5 ans qui
a été améliorée, passant de 6 % en 1960 à 15 % dans les
années 90. Le traitement de référence des tumeurs localisées
reste la chirurgie mais ne concerne que 25 % des patients.
Après chirurgie, 70 % des patients atteints de tumeurs locali-
sées (stades I et II) sont vivants à 5 ans mais seulement 25 à
30 % des patients atteints de tumeurs localement avancées
(stades IIIa). Soixante à 75 % des rechutes sont métastatiques
et environ un tiers sont locorégionales. Afin d’améliorer le
pronostic de ces tumeurs opérables, plusieurs stratégies théra-
peutiques néoadjuvantes et adjuvantes ont été associées au
traitement chirurgical depuis ces dix dernières années.
TRAITEMENTS D’INDUCTION
La chimiothérapie néoadjuvante
Une chimiothérapie administrée avant l’acte chirurgical a un
double objectif : améliorer le contrôle local en diminuant le
volume tumoral initial mais surtout diminuer le taux de
rechutes à distance en détruisant les micrométastases non
détectables au moment du diagnostic et ainsi allonger la sur-
vie. Ces deux objectifs sont soutenus par la théorie de Goldie
et Coldman, qui stipule que le risque de voir apparaître des
clones résistants est d’autant plus grand que la tumeur est
volumineuse et le nombre de micrométastases supérieur à 106.
L’ensemble des essais de phase II de chimiothérapie préopéra-
toire (1-6), bien qu’hétérogènes par leur population et la chi-
miothérapie utilisée, ont permis de tirer un certain nombre de
conclusions. La chimiothérapie préopératoire est faisable, la
toxicité péri-opératoire est acceptable, la fibrose médiastinale,
lorsqu’elle existe, peut être disséquée. Des taux de réponse
complète histologique ont été observés dans 10 % des cas, les
taux de réponse objective sont élevés, de l’ordre de 70 %, et le
taux de progression pendant la chimiothérapie semble faible.
Trois essais randomisés ont évalué l’intérêt d’une chimiothéra-
pie préopératoire pour des CBNPC potentiellement opérables.
Rosell et al. (7) ont randomisé 60 patients atteints de CBNPC
de stades IIIa entre un bras chimiothérapie néoadjuvante par
3cures de MIP (mitomycine 6 mg/m2, ifosfamide 3 g/m2et cis-
platine 50 mg/m2à J1) et un bras chirurgie seule. Tous les
patients ont reçu une radiothérapie postopératoire (50 Gy). Les
taux de résection étaient comparables dans les deux bras.
L’avantage en termes de survie médiane (26 mois dans le bras
chimiothérapie contre 8 mois dans le bras chirurgie seule) et
de médiane de survie sans récidive (20 mois versus 5 mois)
était tel que l’essai a été interrompu au bout de 18 mois
(tableau I). Les conclusions de l’auteur, qui affirmait que la
chimiothérapie néoadjuvante améliorait la survie, ont été
remises en question en raison de la durée de la survie médiane
du groupe chirurgie seule dans cet essai. Roth et al. (8) ont
randomisé 60 patients de stade IIIa dont la moitié a reçu une
chimiothérapie première avec 3 cycles de cisplatine
100 mg/m2, étoposide 100 mg/m2et cyclophosphamide
500 mg/m2à J1 suivie d’une chirurgie avec 3 cycles complé-
mentaires en cas de réponse objective. L’autre moitié a subi
une chirurgie seule. Les taux de résécabilité étaient identiques.
La différence très significative en termes d’allongement de la
survie est bien due à l’augmentation de la survie dans le bras
chimiothérapie (64 mois versus 11 mois ; p < 0,008). Cet effet
se prolonge à 3 ans (56 mois versus 15 mois) (tableau II). Le
MISE AU POINT
Traitements d’induction et adjuvants dans les cancers
bronchiques non à petites cellules : efficacité et indication
!M.C. Pailler*
* Service d’oncologie médicale, CHU Avicenne, Bobigny.
L
Tableau I. Essai de phase III de Rosell et al.
CT + chirurgie Chirurgie seule P
N30 30 –
Non opérés 70–
% Résécabilité 85 90 NS
Médiane survie (mois) 26 8 < 0,001
Médiane SSR (mois) 20 5 < 0,001
Taux de rechute (%) 56 74 0,65
Tableau II. Essai de phase III de Roth et al.
CT + chirurgie Chirurgie seule P
N28 32 –
Non opérés 78 0 –
% RO 35 – –
% Résécabilité 61 66 NS
Médiane survie (mois) 64 11 0,008
% Survie à 3 ans 56 15 0,008

troisième essai randomisé est l’essai français coordonné par A.
Depierre (9), qui a évalué l’impact d’une chimiothérapie
néoadjuvante dans les stades I (sauf T1 N0) à IIIa. Trois cent
soixante-treize patients ont été randomisés entre un bras A
(chirurgie seule) et un bras B (2 MIP suivis d’une chirurgie).
En cas de réponse objective, les patients recevaient 2 cycles de
cette même chimiothérapie en postopératoire. En cas d’enva-
hissement ganglionnaire de type N2 ou d’extension locorégio-
nale T3, ils recevaient une radiothérapie adjuvante. Les taux de
réponse objective étaient de 64 %. Les taux de résécabilité
étaient identiques dans les deux bras et la survie médiane était
augmentée dans le bras chimiothérapie, mais de façon non
significative (p < 0,09). Une analyse par sous-groupes avait
mis en évidence une augmentation significative de la survie
non pas dans les stades IIIa comme on l’attendait mais dans les
stades I et II (tableau III). Pour confirmer l’avantage en
termes de survie d’une chimiothérapie néoadjuvante dans les
stades opérables, plusieurs essais sont en cours avec de nou-
velles associations.
Radio-chimiothérapie néoadjuvante
Quarante pour cent des rechutes sont locorégionales lorsqu’il
existe un envahissement ganglionnaire médiastinal homolaté-
ral ou sous-carénaire. La radiothérapie externe néoadjuvante
seule n’a montré aucun bénéfice en termes de survie (10-13).
En revanche, elle a récemment démontré un intérêt en associa-
tion avec la chimiothérapie. Elle présente un intérêt d’autant
plus grand que la radiothérapie adjuvante des tumeurs locali-
sées semble délétère (14). Plusieurs modalités d’associations
de radio-chimiothérapie ont été testées, et l’association conco-
mitante semble la plus efficace. En 1993, Fleck et al. (15) ont
été les premiers à comparer une radio-chimiothérapie conco-
mitante néoadjuvante (cisplatine 100 mg/m2à J1 et J29, 5-FU
continu de J1 à J4 et de J29 à J32 + RT 30 Gy) à une chimio-
thérapie néoadjuvante seule (cisplatine 100 mg/m2et mitomy-
cine 8 mg/m2à J1, J29, J71, et vinblastine 4 mg/m2/15 j) chez
96 patients atteints de CBNPC de stades IIIa et IIIb. Ils rappor-
tent un bénéfice en faveur de l’association concomitante avec
une augmentation du taux de réponse, du taux de résécabilité
et de la survie sans progression. Cependant, cet essai reste cri-
tiquable parce que la chimiothérapie utilisée n’est pas la même
dans les deux bras. Afin d’améliorer la tolérance de l’associa-
tion radio-chimiothérapie, la radiothérapie peut être adminis-
trée de façon bifractionnée. Elle présente alors un double avan-
tage, celui d’épargner les tissus sains grâce à l’utilisation de
doses < 2 Gy/fraction et d’augmenter l’efficacité de la radio-
thérapie en limitant le risque de repopulation tumorale entre
deux fractions. Les résultats de quatre études de phase II dans
les stades IIIa et IIIb sont résumés dans le tableau IV (16-19).
Ces études de faisabilité montrent des résultats encourageants
avec des taux de résécabilité élevés et des taux de survie à
3ans de 25 à 50 %. Cependant, ces chiffres très intéressants
doivent être pondérés par l’augmentation de la toxicité obser-
vée, en particulier digestive, qui est un facteur limitant d’aug-
mentation des doses.
TRAITEMENTS ADJUVANTS
Radiothérapie postopératoire
La radiothérapie postopératoire après résection complète d’un
CBNPC était de pratique courante jusqu’en 1998 et a été
remise en cause par la méta-analyse PORT (14). Son bénéfice
principal est une amélioration du contrôle local mais il n’a
jamais été mis en évidence de bénéfice sur la survie. La méta-
analyse PORT regroupe les données individuelles de
2128 patients de stades I à III provenant de neuf essais rando-
misés. La radiothérapie externe adjuvante exerce globalement
un effet négatif sur la survie avec une diminution de la survie à
2 ans de 55 % à 48 % (p < 0,0003). L’analyse par sous-
groupes suggère que l’impact négatif de la radiothérapie post-
opératoire concerne surtout les stades I et II et les atteintes
ganglionnaires N0 et N1. En revanche, il semble que cet effet
délétère ne soit pas aussi évident pour les stades IIIa et en cas
d’envahissement ganglionnaire N2. Cependant, plusieurs cri-
tiques ont été faites concernant cette méta-analyse. La méta-
analyse regroupe des études anciennes datant de 1990 à 1996,
utilisant du cobalt 60, qui est un agent fibrosant. L’irradiation
se faisait selon un schéma bidirectionnel et entraînait une
répartition sous-optimale de la dose. Les doses totales étaient
très élevées, supérieures à 60-65 Gy, ainsi que les doses par
fractions, supérieures à 2 Gy, rendant compte d’une majoration
de la toxicité due à la radiothérapie. Le poumon irradié n’était
pas évalué d’un point de vue fonctionnel avant irradiation. De
grands volumes de poumon sain étaient irradiés. Enfin, il n’y a
pas eu de contrôle de qualité des études.
Chimiothérapie adjuvante
On distingue deux périodes : tout d’abord celle qui a précédé
l’utilisation du cisplatine, où il n’a pas été mis en évidence
d’amélioration de la survie dans les essais randomisés compa-
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MISE AU POINT
La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 4 - septembre 2000
Tableau III. Essai de phase III de Depierre et al : efficacité.
Inclus Éligibles RO Progression Chirurgie RT Survie
Médiane
(mois)
Bras A 186 176 – - 174 72 26
Bras B 187 179 64 % 5/179 169 41 36
Tableau IV. Chimio-radiothérapie bifractionnée néoadjuvante, stades IIIa
et IIIb.
CT RT Taux de RC Survie Survie
résécabilité histologique médiane à 3 ans
Choi PFVIb x 2 42 Gy/28 f/4 s 81 % 9,5 % 25 mois 37 %
1997 (16)
Grunenwald PFVlb x 2 42 Gy/28 f/4 s 57 % 10 % 15 mois 25 %
1997 (17)
Eberhardt PE x 3 45 Gy/30 f/3 s 53 % 24 % 19 mois 32 %
1998 (18)
Choi PFVlb x 2 54-60 Gy/ 30 f/5 s 52 % – – 54 %
1997 (19)

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La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 4 - septembre 2000
rant une chimiothérapie à base d’alkylants à l’abstention
(tableau V) (20). La deuxième période correspond aux années
80, où apparaît l’utilisation du cisplatine dans le traitement du
CBNPC. Différents essais de phase III, dont certains sont
regroupés dans le tableau VI (21-24), ont fait apparaître une
augmentation significative de la survie en faveur de la chimio-
thérapie à base de cisplatine, non seulement par rapport à une
abstention thérapeutique mais aussi par rapport à la radiothéra-
pie adjuvante seule. En 1995, le Non Small Cell Lung Cancer
Collaborative Group a publié une méta-analyse regroupant
9001 patients provenant de 54 essais randomisés (25). Parmi
ces essais, 14 comparaient une chirurgie seule à une chirurgie
avec une chimiothérapie adjuvante. Sept essais comportaient
du cisplatine (1 062 patients) et 5 essais des agents alkylants
(2 145 patients).
La méta-analyse a abouti aux observations suivantes. Les
agents alkylants exerçaient un effet délétère sur la survie avec
un déficit relatif en survie estimé à 16 % et une diminution de
la durée de survie de 6 % à 5 ans. En revanche, les chimiothé-
rapies à base de cisplatine avaient un effet marginalement
significatif sur la survie avec un bénéfice en survie estimé à
13 % et un bénéfice absolu en durée de survie de 5 % à 5 ans.
Actuellement, plusieurs essais randomisés évaluent l’intérêt en
termes de survie d’une chimiothérapie adjuvante à base de cispla-
tine, dont l’essai européen IALT coordonné par T. Le Chevalier.
La classification clinique et radiologique des tumeurs est un
élément fondamental pour le choix thérapeutique. La biologie
pourrait permettre de mieux cerner, parmi les tumeurs opé-
rables, celles qui sont de bon ou de mauvais pronostic, ce qui
constituerait un argument en faveur d’un traitement adjuvant
ou néoadjuvant à la chirurgie. G. Cox a présenté à l’ASCO
2000 une étude rétrospective de 168 patients présentant un
stade I à IIIa opéré (26). Trois marqueurs biologiques ont été
dosés : l’angiogenèse (compte de Chalkley), l’expression de
HER2 (immunohistochimie) et l’expression des métalloprotéi-
nases MMP2 et MMP9 (immunohistochimie). La présence
d’un compte de Chalkley élevé et l’expression de MMP9
seraient de mauvais pronostic. Cependant, il s’agit d’une étude
rétrospective et ces résultats nécessitent une confirmation par
des études prospectives.
Une autre voie d’étude pour améliorer les résultats des traite-
ments adjuvants et néoadjuvants à la chirurgie est la recherche
de la meilleure association de chimiothérapie. L’ECOG (27) a
présenté cette année au congrès de l’ASCO une étude compa-
rant quatre associations à base de sels de platine dans des
CBNPC de stades avancés : gemcitabine-cisplatine (288 patients),
paclitaxel-cisplatine (292 patients), paclitaxel-carboplatine
(290 patients) et docétaxel-cisplatine (293 patients). Les quatre
associations sont équivalentes en termes de réponse (15,3 %
à 21,3 %) et de survie. Seule l’association gemcitabine-
cisplatine améliore sensiblement la survie sans progression
(4,5 mois contre 3,3-3,5 mois pour les autres associations).
CONCLUSION
La chimiothérapie a sa place en situation néoadjuvante
puisqu’elle améliore la survie des stades localisés, les stades
IIIa d’après les essais de Roth et Rosell et probablement les
stades I et II d’après l’essai de Depierre. La meilleure associa-
tion reste à trouver. L’intérêt d’une chimiothérapie postopéra-
toire n’est toujours pas démontré en termes de survie et les
résultats des essais prospectifs randomisés sont en attente. La
radiothérapie adjuvante semble avoir un effet délétère pour les
stades I et II. Elle garde probablement un intérêt en termes de
survie dans les stades IIIa N2. "
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Johnson DH, Strupp J, Greco FA et al. Neoadjuvant cisplatin plus vinblas-
tine chemotherapy in locally advanced non small cell lung cancer. Cancer
1991 ; 68 : 1216-20.
2. Burkes RL, Shepherd FA, Ginsberg RJ et al. Induction chemotherapy with
mitomycin, vindesine and cisplatin in patients with stage IIIa (T1-3, N2, M0)
unresectable non small cell lung cancer : the Toronto experience. Proc Lung
Cancer 1994 ; abstr. 697.
3. Spain RC. Neoadjuvant mitomycin C, cisplatin and infusion vinblastine in
locally and regionally advanced non small cell lung cancer : problem and pro-
gress from the perspective of long term follow-up. Semin Oncol 1988 ; 15 (3) :
6-15.
4. Pisters KMW, Kris MG, Gralla RJ et al. Preoperative chemotherapy in stage
IIIa non small cell lung cancer : an analysis of a trial in patients with clinically
apparent mediastinal node involvement. In : Salmon SE (ed). Adjuvant therapy
of cancer : VI. Philadelphia : W.B. Saunders Company 1990 ; 133-7.
5. Sridhar KS, Thurer RJ, Savaray N et al. Pre- and postoperative adjuvant
chemotherapy in locally advanced non small cell lung carcinoma (abstract).
Proc ASCO 1989 ; 8 : abstr. 924.
Tableau V. Chimiothérapie adjuvante : protocoles anciens sans sels
de platine, d’après Holmes (20).
Auteurs Agent Résultats
Brunner et al. Cyclophosphamide négatif
Slack Moutarde négatif
Shields et al. Cyclophosphamide + méthotrexate négatif
Shields et al. Lomustine + hydroxyurée négatif
Tableau VI. Chimiothérapie adjuvante avec sels de platine.
Auteurs N Stades Randomisation Médiane de Résultats
survie (mois)
LSCG 141 II, IIIa CAP 23 positif
1986 (21) BCG intrapleural + 16
lévamisole
Lad et al. 164 III Radiothérapie 13 positif
1988 (22) Radiothérapie + CAP 20
Feld et al. 188 I, II Radiothérapie à 5 ans : 56 % négatif
1993 (23) Radiothérapie + CAP à 5 ans : 53 %
Niiranen et al. 110 I CAP à 5 ans : 67 % positif
1992 (24) Abstention à 5 ans : 56 %

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6. Takita H, Regal AM, Antkowiak JG et al. Chemotherapy followed by lung
resection in inoperable non small cell lung carcinomas due to locally faradvan-
ced disease. Cancer 1986 ; 57 : 630-5.
7. Rosell R, Gomez-Cordina J, Camps C et al. A randomized trial comparing
preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non
small cell lung cancer. N Engl J Med 1994 ; 330 (3) : 153-8.
8. Roth JA, Fossella F, Komaki R et al. A randomized trial comparing periope-
rative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage III non
small cell lung cancer. J Nat Cancer Inst 1994 ; 86 : 673-80.
9. Depierre A, Milleron B, Moro D et al. Phase III trial of neo-adjuvant chemo-
therapy (NCT) in resectable stage I (except T1 N0), II, IIIa non-small cell lung
cancer (NSCLC) : the French experience. Proc ASCO 1999 ; abstr. 1792.
10. Shields TW. Preoperative radiation therapy in the treatment of bronchial
carcinoma. Cancer 1972 ; 30 : 1388-94.
11. Committee for Radiation Therapy Studies at the National Center Institute.
Preoperative irradiation of cancer of the lung : final report of a therapeutic
trial. A collaborative study. Cancer 1975 ; 36 : 914-25.
12. Eichhorn HJ, Eule H, Lesel A, Menne W. Ergebnisse eines kontrollierten
Versuches über den Wert der intensiven praoperativen Bestrahlung beim opera-
blen Bronchialkarzinom. Arch Geschwulstforsch 1975 ; 45 : 376-84.
13. Tildon TT, Hughes RK. Complications from preoperative irradiation the-
rapy for lung cancer. Ann Thorac Surg 1967 ; 3 : 307-21.
14. PORT Meta-analysis Trialist Group. Postoperative radiotherapy in non-
small-cell lung cancer : systemic review and meta-analysis of individual patient
data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998 ; 352 : 257-63.
15. Fleck J, Camargo J, Godoy D et al. Chemoradiation therapy alone versus
chemotherapy alone as a neoadjuvant treatment for stage III non small cell lung
cancer. Preliminary report of a phase III, randomized trial. Proc Am Soc Clin
Oncol 1993 ; 12 : 333.
16. Choi NC, Carey RW, Daly W et al. Potential impact on survival of impro-
ved tumor downstaging and resection rate by preoperative twice daily radiation
and concurrent chemotherapy in stage IIIa non small cell lung carcinoma. J
Clin Oncol 1997 ; 15 : 712-22.
17. Grunenwald D, Le Chevalier T, Arriagada R et al. Results of surgical
resection in stage IIIb non small cell lung cancer (NSCLC) after concomitant
induction chemoradiotherapy. Lung Cancer 1997 ; 18 (suppl. 1) : 73.
18. Eberhardt W, Whilke H, Stamatis G et al. Preoperative chemotherapy follo-
wed by concurrent chemo-radiotherapy based on hyperfractionated accelerated
radiotherapy and definitive surgery in locally advanced non-small-cell lung
cancer : mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 622-34.
19. Choi NC, Carey RW, Myojin M et al. Preoperative chemo-radiotherapy
using concurrent boost radiation and resection for good responders in stage
IIIb (T4 or N3) non-small-cell lung cancer : a feasibility study. Lung Cancer
1997 ; 18 : 76.
20. Holmes EC. Postoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer.
Chest 1993 ; 103 : 305-45.
21. Holmes EC, Gail M and the Lung Cancer Study Group. Surgical adjuvant
therapy for stage II and stage III adenocarcinoma and large cell indifferentiated
carcinoma. J Clin Oncol 1986 ; 4 : 710-5.
22. Lad T, Rubinstein L, Sadeghi A and the Lung Cancer Study Group. The
benefit of adjuvant treatment for resected locally advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 9-17.
23. Feld R, Rubinstein L, Thomas P et al. Adjuvant chemotherapy with cyclo-
phosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with completely resected
stage I non-small-cell lung cancer. J Nat Cancer Inst 1993 ; 85 : 299-306.
24. Niiranen A, Niitamo-Korhonen, Kouri M et al. Adjuvant chemotherapy
after radical surgery for non-small-cell lung cancer : a randomized study. J
Clin Oncol 1992 ; 10 : 1927-32.
25. Non-Small-Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-
small-cell lung cancer : a meta-analysis using updated data on individual
patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995 ; 311 : 899-909.
26. Cox G, Jones LJ, Andi A et al. Molecular staging for operable non-small-
cell lung cancer (NSCLC). Proc ASCO 2000 ; abstr. 1884.
27. Schiller JH, Harrington D, Sandler A et al. A randomized phase III trial of
four chemotherapy regimens in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).
Proc ASCO 2000 ; abstr. 2.
MISE AU POINT
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