e cancer bronchique non à petites cellules est la et cis-

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Traitements d’induction et adjuvants dans les cancers
bronchiques non à petites cellules : efficacité et indication
! M.C. Pailler*
L
e cancer bronchique non à petites cellules est la
tumeur maligne la plus fréquente dans le monde. Son
pronostic reste sombre malgré une survie à 5 ans qui
a été améliorée, passant de 6 % en 1960 à 15 % dans les
années 90. Le traitement de référence des tumeurs localisées
reste la chirurgie mais ne concerne que 25 % des patients.
Après chirurgie, 70 % des patients atteints de tumeurs localisées (stades I et II) sont vivants à 5 ans mais seulement 25 à
30 % des patients atteints de tumeurs localement avancées
(stades IIIa). Soixante à 75 % des rechutes sont métastatiques
et environ un tiers sont locorégionales. Afin d’améliorer le
pronostic de ces tumeurs opérables, plusieurs stratégies thérapeutiques néoadjuvantes et adjuvantes ont été associées au
traitement chirurgical depuis ces dix dernières années.
TRAITEMENTS D’INDUCTION
La chimiothérapie néoadjuvante
Une chimiothérapie administrée avant l’acte chirurgical a un
double objectif : améliorer le contrôle local en diminuant le
volume tumoral initial mais surtout diminuer le taux de
rechutes à distance en détruisant les micrométastases non
détectables au moment du diagnostic et ainsi allonger la survie. Ces deux objectifs sont soutenus par la théorie de Goldie
et Coldman, qui stipule que le risque de voir apparaître des
clones résistants est d’autant plus grand que la tumeur est
volumineuse et le nombre de micrométastases supérieur à 106.
L’ensemble des essais de phase II de chimiothérapie préopératoire (1-6), bien qu’hétérogènes par leur population et la chimiothérapie utilisée, ont permis de tirer un certain nombre de
conclusions. La chimiothérapie préopératoire est faisable, la
toxicité péri-opératoire est acceptable, la fibrose médiastinale,
lorsqu’elle existe, peut être disséquée. Des taux de réponse
complète histologique ont été observés dans 10 % des cas, les
taux de réponse objective sont élevés, de l’ordre de 70 %, et le
taux de progression pendant la chimiothérapie semble faible.
Trois essais randomisés ont évalué l’intérêt d’une chimiothérapie préopératoire pour des CBNPC potentiellement opérables.
Rosell et al. (7) ont randomisé 60 patients atteints de CBNPC
de stades IIIa entre un bras chimiothérapie néoadjuvante par
3 cures de MIP (mitomycine 6 mg/m2, ifosfamide 3 g/m2 et cisplatine 50 mg/m 2 à J1) et un bras chirurgie seule. Tous les
patients ont reçu une radiothérapie postopératoire (50 Gy). Les
taux de résection étaient comparables dans les deux bras.
L’avantage en termes de survie médiane (26 mois dans le bras
chimiothérapie contre 8 mois dans le bras chirurgie seule) et
de médiane de survie sans récidive (20 mois versus 5 mois)
était tel que l’essai a été interrompu au bout de 18 mois
(tableau I). Les conclusions de l’auteur, qui affirmait que la
chimiothérapie néoadjuvante améliorait la survie, ont été
remises en question en raison de la durée de la survie médiane
du groupe chirurgie seule dans cet essai. Roth et al. (8) ont
randomisé 60 patients de stade IIIa dont la moitié a reçu une
chimiothérapie première avec 3 cycles de cisplatine
100 mg/m 2, étoposide 100 mg/m 2 et cyclophosphamide
500 mg/m2 à J1 suivie d’une chirurgie avec 3 cycles complémentaires en cas de réponse objective. L’autre moitié a subi
une chirurgie seule. Les taux de résécabilité étaient identiques.
La différence très significative en termes d’allongement de la
survie est bien due à l’augmentation de la survie dans le bras
chimiothérapie (64 mois versus 11 mois ; p < 0,008). Cet effet
se prolonge à 3 ans (56 mois versus 15 mois) (tableau II). Le
Tableau I. Essai de phase III de Rosell et al.
N
Non opérés
% Résécabilité
Médiane survie (mois)
Médiane SSR (mois)
Taux de rechute (%)
CT + chirurgie
30
7
85
26
20
56
Chirurgie seule
30
0
90
8
5
74
P
–
–
NS
< 0,001
< 0,001
0,65
Tableau II. Essai de phase III de Roth et al.
N
Non opérés
% RO
% Résécabilité
Médiane survie (mois)
% Survie à 3 ans
CT + chirurgie
28
78
35
61
64
56
Chirurgie seule
32
0
–
66
11
15
P
–
–
–
NS
0,008
0,008
* Service d’oncologie médicale, CHU Avicenne, Bobigny.
La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 4 - septembre 2000
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troisième essai randomisé est l’essai français coordonné par A.
Depierre (9), qui a évalué l’impact d’une chimiothérapie
néoadjuvante dans les stades I (sauf T1 N0) à IIIa. Trois cent
soixante-treize patients ont été randomisés entre un bras A
(chirurgie seule) et un bras B (2 MIP suivis d’une chirurgie).
En cas de réponse objective, les patients recevaient 2 cycles de
cette même chimiothérapie en postopératoire. En cas d’envahissement ganglionnaire de type N2 ou d’extension locorégionale T3, ils recevaient une radiothérapie adjuvante. Les taux de
réponse objective étaient de 64 %. Les taux de résécabilité
étaient identiques dans les deux bras et la survie médiane était
augmentée dans le bras chimiothérapie, mais de façon non
significative (p < 0,09). Une analyse par sous-groupes avait
mis en évidence une augmentation significative de la survie
non pas dans les stades IIIa comme on l’attendait mais dans les
stades I et II (tableau III). Pour confirmer l’avantage en
termes de survie d’une chimiothérapie néoadjuvante dans les
stades opérables, plusieurs essais sont en cours avec de nouvelles associations.
Tableau III. Essai de phase III de Depierre et al : efficacité.
Inclus Éligibles RO Progression Chirurgie RT
Bras A
Bras B
186
187
176
179
–
64 %
5/179
174
169
Survie
Médiane
(mois)
72
26
41
36
Radio-chimiothérapie néoadjuvante
Quarante pour cent des rechutes sont locorégionales lorsqu’il
existe un envahissement ganglionnaire médiastinal homolatéral ou sous-carénaire. La radiothérapie externe néoadjuvante
seule n’a montré aucun bénéfice en termes de survie (10-13).
En revanche, elle a récemment démontré un intérêt en association avec la chimiothérapie. Elle présente un intérêt d’autant
plus grand que la radiothérapie adjuvante des tumeurs localisées semble délétère (14). Plusieurs modalités d’associations
de radio-chimiothérapie ont été testées, et l’association concomitante semble la plus efficace. En 1993, Fleck et al. (15) ont
été les premiers à comparer une radio-chimiothérapie concomitante néoadjuvante (cisplatine 100 mg/m2 à J1 et J29, 5-FU
continu de J1 à J4 et de J29 à J32 + RT 30 Gy) à une chimiothérapie néoadjuvante seule (cisplatine 100 mg/m2 et mitomycine 8 mg/m2 à J1, J29, J71, et vinblastine 4 mg/m2/15 j) chez
96 patients atteints de CBNPC de stades IIIa et IIIb. Ils rapportent un bénéfice en faveur de l’association concomitante avec
une augmentation du taux de réponse, du taux de résécabilité
et de la survie sans progression. Cependant, cet essai reste critiquable parce que la chimiothérapie utilisée n’est pas la même
dans les deux bras. Afin d’améliorer la tolérance de l’association radio-chimiothérapie, la radiothérapie peut être administrée de façon bifractionnée. Elle présente alors un double avantage, celui d’épargner les tissus sains grâce à l’utilisation de
doses < 2 Gy/fraction et d’augmenter l’efficacité de la radiothérapie en limitant le risque de repopulation tumorale entre
deux fractions. Les résultats de quatre études de phase II dans
les stades IIIa et IIIb sont résumés dans le tableau IV (16-19).
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Tableau IV. Chimio-radiothérapie bifractionnée néoadjuvante, stades IIIa
et IIIb.
CT
RT
PFVIb x 2
42 Gy/28 f/4 s
81 %
9,5 %
25 mois
37 %
Grunenwald PFVlb x 2
1997 (17)
42 Gy/28 f/4 s
57 %
10 %
15 mois
25 %
Eberhardt
1998 (18)
45 Gy/30 f/3 s
53 %
24 %
19 mois
32 %
52 %
–
–
54 %
Choi
1997 (16)
Choi
1997 (19)
PE x 3
PFVlb x 2 54-60 Gy/ 30 f/5 s
Taux de
RC
Survie Survie
résécabilité histologique médiane à 3 ans
Ces études de faisabilité montrent des résultats encourageants
avec des taux de résécabilité élevés et des taux de survie à
3 ans de 25 à 50 %. Cependant, ces chiffres très intéressants
doivent être pondérés par l’augmentation de la toxicité observée, en particulier digestive, qui est un facteur limitant d’augmentation des doses.
TRAITEMENTS ADJUVANTS
Radiothérapie postopératoire
La radiothérapie postopératoire après résection complète d’un
CBNPC était de pratique courante jusqu’en 1998 et a été
remise en cause par la méta-analyse PORT (14). Son bénéfice
principal est une amélioration du contrôle local mais il n’a
jamais été mis en évidence de bénéfice sur la survie. La métaanalyse PORT regroupe les données individuelles de
2 128 patients de stades I à III provenant de neuf essais randomisés. La radiothérapie externe adjuvante exerce globalement
un effet négatif sur la survie avec une diminution de la survie à
2 ans de 55 % à 48 % (p < 0,0003). L’analyse par sousgroupes suggère que l’impact négatif de la radiothérapie postopératoire concerne surtout les stades I et II et les atteintes
ganglionnaires N0 et N1. En revanche, il semble que cet effet
délétère ne soit pas aussi évident pour les stades IIIa et en cas
d’envahissement ganglionnaire N2. Cependant, plusieurs critiques ont été faites concernant cette méta-analyse. La métaanalyse regroupe des études anciennes datant de 1990 à 1996,
utilisant du cobalt 60, qui est un agent fibrosant. L’irradiation
se faisait selon un schéma bidirectionnel et entraînait une
répartition sous-optimale de la dose. Les doses totales étaient
très élevées, supérieures à 60-65 Gy, ainsi que les doses par
fractions, supérieures à 2 Gy, rendant compte d’une majoration
de la toxicité due à la radiothérapie. Le poumon irradié n’était
pas évalué d’un point de vue fonctionnel avant irradiation. De
grands volumes de poumon sain étaient irradiés. Enfin, il n’y a
pas eu de contrôle de qualité des études.
Chimiothérapie adjuvante
On distingue deux périodes : tout d’abord celle qui a précédé
l’utilisation du cisplatine, où il n’a pas été mis en évidence
d’amélioration de la survie dans les essais randomisés compaLa Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 4 - septembre 2000
rant une chimiothérapie à base d’alkylants à l’abstention
(tableau V) (20). La deuxième période correspond aux années
80, où apparaît l’utilisation du cisplatine dans le traitement du
CBNPC. Différents essais de phase III, dont certains sont
regroupés dans le tableau VI (21-24), ont fait apparaître une
augmentation significative de la survie en faveur de la chimiothérapie à base de cisplatine, non seulement par rapport à une
abstention thérapeutique mais aussi par rapport à la radiothérapie adjuvante seule. En 1995, le Non Small Cell Lung Cancer
Collaborative Group a publié une méta-analyse regroupant
9 001 patients provenant de 54 essais randomisés (25). Parmi
ces essais, 14 comparaient une chirurgie seule à une chirurgie
avec une chimiothérapie adjuvante. Sept essais comportaient
du cisplatine (1 062 patients) et 5 essais des agents alkylants
(2 145 patients).
Tableau V. Chimiothérapie adjuvante : protocoles anciens sans sels
de platine, d’après Holmes (20).
Auteurs
Agent
Résultats
Cyclophosphamide
négatif
Moutarde
négatif
Shields et al.
Cyclophosphamide + méthotrexate
négatif
Shields et al.
Lomustine + hydroxyurée
négatif
Brunner et al.
Slack
Tableau VI. Chimiothérapie adjuvante avec sels de platine.
Une autre voie d’étude pour améliorer les résultats des traitements adjuvants et néoadjuvants à la chirurgie est la recherche
de la meilleure association de chimiothérapie. L’ECOG (27) a
présenté cette année au congrès de l’ASCO une étude comparant quatre associations à base de sels de platine dans des
CBNPC de stades avancés : gemcitabine-cisplatine (288 patients),
paclitaxel-cisplatine (292 patients), paclitaxel-carboplatine
(290 patients) et docétaxel-cisplatine (293 patients). Les quatre
associations sont équivalentes en termes de réponse (15,3 %
à 21,3 %) et de survie. Seule l’association gemcitabinecisplatine améliore sensiblement la survie sans progression
(4,5 mois contre 3,3-3,5 mois pour les autres associations).
CONCLUSION
Auteurs
N Stades
Randomisation
LSCG
1986 (21)
141 II, IIIa
CAP
BCG intrapleural +
lévamisole
23
16
positif
Lad et al.
1988 (22)
164
III
Radiothérapie
Radiothérapie + CAP
13
20
positif
Feld et al.
1993 (23)
188
I, II
Radiothérapie
à 5 ans : 56 % négatif
Radiothérapie + CAP à 5 ans : 53 %
Niiranen et al.
1992 (24)
110
I
CAP
Abstention
pourrait permettre de mieux cerner, parmi les tumeurs opérables, celles qui sont de bon ou de mauvais pronostic, ce qui
constituerait un argument en faveur d’un traitement adjuvant
ou néoadjuvant à la chirurgie. G. Cox a présenté à l’ASCO
2000 une étude rétrospective de 168 patients présentant un
stade I à IIIa opéré (26). Trois marqueurs biologiques ont été
dosés : l’angiogenèse (compte de Chalkley), l’expression de
HER2 (immunohistochimie) et l’expression des métalloprotéinases MMP2 et MMP9 (immunohistochimie). La présence
d’un compte de Chalkley élevé et l’expression de MMP9
seraient de mauvais pronostic. Cependant, il s’agit d’une étude
rétrospective et ces résultats nécessitent une confirmation par
des études prospectives.
Médiane de Résultats
survie (mois)
à 5 ans : 67 % positif
à 5 ans : 56 %
La méta-analyse a abouti aux observations suivantes. Les
agents alkylants exerçaient un effet délétère sur la survie avec
un déficit relatif en survie estimé à 16 % et une diminution de
la durée de survie de 6 % à 5 ans. En revanche, les chimiothérapies à base de cisplatine avaient un effet marginalement
significatif sur la survie avec un bénéfice en survie estimé à
13 % et un bénéfice absolu en durée de survie de 5 % à 5 ans.
Actuellement, plusieurs essais randomisés évaluent l’intérêt en
termes de survie d’une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine, dont l’essai européen IALT coordonné par T. Le Chevalier.
La classification clinique et radiologique des tumeurs est un
élément fondamental pour le choix thérapeutique. La biologie
La Lettre du Cancérologue - volume IX - n° 4 - septembre 2000
La chimiothérapie a sa place en situation néoadjuvante
puisqu’elle améliore la survie des stades localisés, les stades
IIIa d’après les essais de Roth et Rosell et probablement les
stades I et II d’après l’essai de Depierre. La meilleure association reste à trouver. L’intérêt d’une chimiothérapie postopératoire n’est toujours pas démontré en termes de survie et les
résultats des essais prospectifs randomisés sont en attente. La
radiothérapie adjuvante semble avoir un effet délétère pour les
stades I et II. Elle garde probablement un intérêt en termes de
survie dans les stades IIIa N2.
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