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Prise en charge du cancer de l’ovaire :
avancées diagnostiques et thérapeutiques en 2002
● J. Fayette*, J.Ph. Spano**
CHIRURGIE
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Une lymphadénectomie pelvienne et para-aortique doit être
faite, même pour les cancers qui sont apparemment de stade I
(1). Dans un travail présenté à l’ASCO cette année,
141 patientes opérées entre 1989 et 2000 pour un cancer de
l’ovaire de stade I ont subi un curage ganglionnaire pelvien et
para-aortique systématique. L’on observe que dans 17 % des
cas, il existe un envahissement ganglionnaire, et ce, dans 80 %
des cas, dans les ganglions para-aortiques. L’atteinte ganglionnaire est surtout le fait des cancers de haut grade histologique
ou à cellules claires.
Faut-il réopérer, après 3 cycles de chimiothérapie, des
patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé et présentant
un résidu tumoral après chirurgie initiale de réduction tumorale ? Une étude du GOG a montré que cette chirurgie
n’apporte aucun bénéfice si la chirurgie initiale a été optimale
(résidu tumoral en fin d’intervention < 1 cm) (2). Cet essai a
inclus 550 patientes qui recevaient 3 cycles de chimiothérapie
par carboplatine plus paclitaxel puis étaient randomisées en
2 bras (soit chirurgie d’intervalle, soit abstention) et recevaient
ensuite à nouveau 3 cycles de la même chimiothérapie. Avec
un recul de 32 mois, aucune différence n’apparaît en termes de
survie globale ou sans progression.
Un curage ganglionnaire doit être fait même pour les
stades I
La chirurgie doit être optimale d’emblée
Retour en force de la chimiothérapie intrapéritonéale
CHIMIOTHÉRAPIE INTRAPÉRITONÉALE
La chimiothérapie intrapéritonéale, longtemps délaissée, fait
un retour en force cette année. Les données préliminaires d’un
essai de phase III (GOG-172), concernant 417 patientes, ont
été présentées à l’ASCO (3). Les patientes avaient un cancer
ovarien de stade III avec un résidu tumoral optimal après
chirurgie initiale. Elles ont été randomisées dans 2 bras pour
* Hôpital Saint-Louis, service d’oncologie médicale, 1, avenue Claude-Vellefaux,
75010 Paris.
** Hôpital Avicenne, département d’oncologie médicale, 125, rue de Stalingrad,
93000 Bobigny.
232
recevoir 6 cycles de chimiothérapie (doses exprimées en
mg/m2, toutes les 3 semaines) :
– bras 1 : paclitaxel 135 i.v. J1, cisplatine 75 i.v. J1 ;
– bras 2 : paclitaxel 135 i.v. J1, cisplatine 100 i.p. J2, paclitaxel 60 i.p. J8.
Les schémas ont globalement pu être administrés de façon
satisfaisante puisque 87 et 81 %, respectivement, ont reçu la
séquence prévue. Il y a eu beaucoup plus de toxicités de grades
3 et 4, qu’elles soient hématologiques, digestives ou neurologiques, dans le bras chimiothérapie intrapéritonéale. Ce fait
était attendu en raison des doses de cisplatine supérieures
(100 mg/m2 vs 75 mg/m2) et de l’ajout d’un J8 de paclitaxel.
Avec un suivi médian de 20 mois, le bras chimiothérapie intrapéritonéale est associé à une réduction de 28 % du risque de
rechute comparativement au bras chimiothérapie intraveineuse
(p = 0,01). Les données concernant la survie ne sont pas
encore disponibles et sont attendues avec impatience. Le
schéma de chimiothérapie intrapéritonéale a été testé dans un
essai de phase II. Chez 68 patientes évaluables, il a été observé
un taux de survie à 2 ans de 92 %, avec une survie médiane de
51 mois, alors que les données actuelles font état pour ces
patientes d’un taux de survie à 2 ans oscillant entre 65 et 70 %
(4). Ces données viennent confirmer deux essais de phase III
antérieurs. Le premier comparait l’association de cyclophosphamide à du cisplatine, soit par voie intraveineuse, soit par
voie intrapéritonéale (5). Le schéma avec le cisplatine intrapéritonéal était associé à un allongement de la survie de 8 mois
(p = 0,02) et à une réduction de 24 % du risque de mortalité
(p = 0,02). La toxicité du cisplatine (hématologique ou neurologique) était moins forte par voie intrapéritonéale. Le second
comparait un traitement classique par paclitaxel et cisplatine
i.v. avec un schéma expérimental composé de 2 cycles de carboplatine i.v. suivis de 6 cycles associant du paclitaxel i.v. à du
cisplatine i.p. (6). Le bras avec la chimiothérapie intrapéritonéale était associé à une survie sans progression de 28 mois
(vs 22, p = 0,02) et une survie globale de 63 mois (vs 52,
p = 0,05). Ces données sont également bien supérieures à
celles de la littérature, mais une grande toxicité du bras
chimiothérapie intrapéritonéale avait conduit à l’abandon de ce
schéma.
À la lumière des résultats de l’année 2002, la chimiothérapie
intrapéritonéale mérite un regain d’intérêt, au moins pour des
patientes sélectionnées.
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
CHIMIOTHÉRAPIE INTRAVEINEUSE EN PREMIÈRE LIGNE
Bras
ICON 3 (n = 2 074)
Taux de
réponse
P 175 mg/m2
C AUC5 ou 6 selon clairance
C AUC5 ou 6 selon clairance
ou
D 50 mg/m2, Cy 500 mg/m2, Cp 50 mg/m2
Survie
Survie
médiane
globale
(mois) à 2 ans (%)
?
36,1
62,6
?
35,4
62
P : paclitaxel, C : carboplatine, D : doxorubicine, Cy : cyclophosphamide,
Cp : cisplatine
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
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Tableau I.
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Le paclitaxel en première ligne ou non ?
Divers essais avaient montré l’intérêt du paclitaxel en association avec le cisplatine en première ligne de traitement des cancers de l’ovaire avancés. Le GOG-111 a montré un gain de
survie globale de 15 mois et de survie sans maladie de 5 mois
avec l’association de paclitaxel-cisplatine par rapport à celle
de cisplatine-cyclophosphamide (7). L’intergroupe européen et
canadien (OV10) confirme ces données, avec des gains de 10 et
4 mois, respectivement (8). Le GOG-132, en revanche, n’a pas
démontré de bénéfice en ajoutant le paclitaxel au cisplatine
(9). Cependant, en l’absence de réponse satisfaisante au cisplatine seul, un rattrapage par paclitaxel était fait. Les résultats de
l’ICON 3 ont été publiés cette année (10). Il s’agit d’une étude
randomisée multicentrique (130 centres européens) comparant
un bras expérimental par carboplatine-paclitaxel à un bras
standard comprenant soit du carboplatine seul aux mêmes
doses, soit du carboplatine associé au cyclophosphamide et à
la doxorubicine (tableau I). Entre février 1995 et octobre
1998, 2 074 patientes ont été incluses. La survie globale à deux
ans est de 62,6 % dans le groupe paclitaxel-carboplatine et de
62 % dans le groupe contrôle ; le gain de survie médiane est de
0,7 mois (36,1 mois vs 35,4 mois) en faveur du bras paclitaxelcarboplatine. Les différences ne sont pas significatives.
Curieusement, le taux de réponse n’est pas un objectif de cette
étude. Cela est dommage car il survient plus de rechutes dans
le bras standard, et un tiers de ces rechutes sont rattrapées par
le paclitaxel à la première progression (et probablement beaucoup plus après, mais cela n’est pas indiqué dans l’article). Or,
on sait que le paclitaxel reste actif, quelle que soit la ligne de
traitement. Ainsi, dans les essais récents portant sur les
taxanes, les taux de survie du bras standard augmentent du fait
de l’utilisation, rendue nécessaire par l’éthique, des taxanes en
cas de rechute. Cela démontre qu’en fait, une chimiothérapie
séquentielle par carboplatine puis par paclitaxel est aussi efficace que l’association paclitaxel-carboplatine. Cependant,
compte tenu du nombre important de rechutes, la chimiothérapie séquentielle allonge considérablement le temps de traitement des patientes et, finalement, altère leur qualité de vie. De
plus, l’association paclitaxel-carboplatine est plus rapidement
efficace qu’une monothérapie par carboplatine, ce qui est
important chez des patientes symptomatiques au moment du
diagnostic.
Au bout du compte, les données actuelles sont insuffisantes
pour modifier le standard actuel associant en première ligne le
paclitaxel et le carboplatine.
Le standard de chimiothérapie intraveineuse en première ligne reste l’association paclitaxel-carboplatine
Paclitaxel ou docétaxel ?
En 2001, des études avaient porté sur la comparaison du paclitaxel et du docétaxel en association avec le carboplatine. Les
résultats, bien que préliminaires, avaient permis de conclure à
une efficacité similaire mais à des profils de toxicité différents,
avec une neurotoxicité plus importante pour le paclitaxel et
une myélotoxicité plus forte pour le docétaxel. Les résultats,
présentés dans le tableau II, ont été actualisés cette année avec
un suivi médian de 21 mois (11). Ils ne montrent toujours
aucune différence significative entre les deux taxanes. Les taux
de réponse sont de 62 % dans le bras paclitaxel contre 65 %
dans le bras docétaxel. Les survies sans progression sont de
15,4 et 15,1 mois, alors que les survies globales à 2 ans sont de
69,8 % contre 65,7 %, respectivement. En utilisant le score de
qualité de vie de l’EORTC (QLQ C30), il n’est pas observé de
différence significative entre les deux types de taxanes. Le
docétaxel est donc une alternative validée au paclitaxel en traitement de première ligne des cancers de l’ovaire. Cependant,
le docétaxel n’a pas l’AMM dans cette indication.
Tableau II.
Comparaison paclitaxel/docétaxel (n = 1 077)
Taux de
Survie sans
Survie globale
réponse progression (mois)
à 2 ans (%)
P 175 mg/m2, C AUC5
62 %
15,4
69,8
Do 75 mg/m2, C AUC5
65 %
15,1
65,7
Bras
P : paclitaxel, C : carboplatine, Do : docétaxel.
Les trithérapies n’apportent rien
Pas d’intérêt à l’ajout d’un anti-MDR (le PSC 833)
Le gène MDR (multidrug resistance) confère aux cellules cancéreuses une résistance à de nombreux agents cytotoxiques.
Des inhibiteurs de ce gène ont été développés. Un essai de
phase III a étudié l’ajout d’un de ces composés à une chimiothérapie standard (paclitaxel-carboplatine) en traitement de
première ligne de patientes souffrant d’un cancer de l’ovaire à
un stade avancé (12). La dose de paclitaxel dans le bras expérimental avait été réduite à 80 mg/m2. Il n’existe pas de différence significative en termes de survie sans progression ou de
survie globale. La seule différence statistiquement significative
concerne les taux de réponse et elle est en faveur du bras de
référence. De plus, le bras expérimental se révèle plus hématotoxique.
L’ajout d’épirubicine est-il bénéfique ?
Les résultats préliminaires de l’étude NSGO-EORTC-NCIC
CTG concernant l’intérêt de l’ajout d’épirubicine (75 mg/m2)
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au standard paclitaxe-carboplatine ont été présentés cette année
à l’ASCO (13). Actuellement, le suivi est trop court et les données concernant la survie ne sont pas disponibles. Ce que l’on
sait, c’est que la toxicité est plus importante dans le bras comportant trois molécules. En particulier, il survient 18 % de neutropénies fébriles versus 4 %. Le schéma prévu initialement a
pu être tenu bien moins souvent en cas de trithérapie. À noter
qu’il ne semble pas y avoir de toxicité cardiaque mais le recul
est, bien sûr, trop court. En termes de taux de réponse, on note
une réponse complète clinique dans 50 % des cas, 27 % de
réponses partielles et 16 % de stabilisations. Les résultats définitifs sont attendus et il est encore trop tôt pour proposer en
pratique courante l’ajout d’épirubicine au traitement standard.
L’épirubicine en traitement de consolidation n’apporte rien en
termes de survie globale (14).
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Autres molécules testées
Cette année ont été connus les résultats de divers ajouts au
standard paclitaxel-carboplatine. Il s’agissait soit de trithérapies concomitantes soit d’associations séquentielles. Globalement, le cyclophosphamide, le topotécan ou la gemcitabine
n’apportent pas de bénéfice net (15-17).
Le docétaxel est une alternative validée au paclitaxel
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Les trithérapies n’apportent rien pour le moment
Développement de nouvelles molécules cytotoxiques
(nouveaux sels de platine et nouveaux taxanes)
Approches thérapeutiques originales, comme l’immunothérapie
CHIMIOTHÉRAPIE INTRAVEINEUSE EN RECHUTE
Au stade de rechute, la stratégie thérapeutique n’est pas codifiée. En cas de rechute à distance du premier traitement, le plus
souvent, le même type de chimiothérapie est repris. Les données publiées cette année n’ont pas montré de schéma supérieur permettant de modifier la pratique quotidienne de chacun.
Cependant, dans cette situation, de nombreuses molécules sont
testées. Ainsi, l’oxaliplatine a été testé en association avec le
paclitaxel chez des patientes en rechute sensibles au platine
(rechute à plus de 6 mois). Il en ressort un taux de réponses de
87 %, dont 20 % de réponses complètes (18). Un nouveau sel
de platine, le ZD0473 a été utilisé chez des patientes en
rechute sensibles ou non au platine. Les toxicités sont hématologiques et digestives. Il n’y a pas de toxicité neurologique ou
rénale. Il a été observé 20 % de réponses partielles et 35 % de
maladies stabilisées. La durée de survie sans progression est de
55 ou de 180 jours selon que la patiente est résistante ou sensible au platine (19).
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Une intéressante étude pilote d’immunothérapie du cancer
ovarien vient d’être publiée (20). Quatre patientes après de
multiples lignes de chimiothérapie ont reçu par voie intraveineuse un anticorps (le Mov 18) dirigé contre un récepteur de
folates fortement exprimé par les cellules ovariennes tumorales. La tolérance est excellente et trois patientes ont stabilisé
leur maladie pendant, respectivement, 4, 9 et 14 mois. La
réponse n’est pas spectaculaire mais les patientes étaient probablement immunodéprimées. L’approche immunologique
peut certainement être intéressante chez des patientes immunocompétentes (en particulier chimio-naïves) ou avec de petits
volumes tumoraux.
SURVEILLANCE, DÉPISTAGE, PRONOSTIC
L’année 2002 a vu la confirmation du rôle du CA 125 dans le
pronostic et la surveillance des cancers de l’ovaire. Notons
cependant que la décroissance du CA 125 semble plus lente en
cas de chimiothérapie contenant du paclitaxel (21). Faut-il traiter les patientes dès l’élévation du CA 125 ou attendre les premiers signes cliniques ? Une étude non randomisée portant sur
60 patientes a été menée pour répondre à cette question. Il
existe une différence significative en termes de survie en
faveur des patientes qui ont été traitées dès l’élévation du
CA 125 sans masse tumorale décelable (22). Cela souligne
donc l’intérêt d’une surveillance du CA 125 et du traitement
précoce de la rechute.
Le cancer ovarien n’est pas accessible actuellement à un dépistage efficace. Une étude récente s’est attachée à étudier le rôle
prédictif de dosages sanguins de l’IGF I (insulin-like growth
factor), un peptide mitogénique et anti-apoptotique connu dans
de nombreux cancers. Si son dosage n’apparaît pas comme un
bon outil de dépistage, il ressort que, pour un sous-groupe,
celui des patientes âgées de moins de 55 ans, les taux d’IGF I
circulant sont corrélés avec le risque de développer un cancer
ovarien (23).
Le risque de développer un cancer ovarien est augmenté chez
les femmes développant un cancer du sein avant l’âge de
50 ans et pour lesquelles il existe une histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire (24). Dans les facteurs de risque de
développer un cancer ovarien, le traitement hormonal substitutif de la ménopause vient d’être incriminé. Il semble que les
femmes qui prennent un traitement substitutif avec des estrogènes seuls pendant plus de 10 ans ont un risque accru de
développer un cancer ovarien (25).
L’expression du CD24 par les cellules tumorales a récemment
été décrite comme un facteur de mauvais pronostic indépendant (26).
Confirmation de l’intérêt du CA 125 en surveillance et
pour un diagnostic et un traitement précoces des
rechutes
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NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
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Les inhibiteurs des tyrosines kinases et de l’angiogenèse sont
actuellement en cours de développement et les essais concernent un certain nombre de cancers ovariens.
Recherche d’outils biologiques de dépistage du cancer de l’ovaire, premières données préliminaires
concernant la protéomique du cancer de l’ovaire
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 6 - novembre-décembre 2002
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I B L I O G R A P H I Q U E S
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