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La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Tumeurs gynécologiques
Gynecological tumors
 P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
TUMEURS DE L’OVAIRE
Résultats fi naux de l’étude randomisée multicentrique
italienne AFTER-6 Protocol 1 comparant, chez les patientes
avec un cancer de l’ovaire avancé en réponse complète après
une chimiothérapie par platine + paclitaxel, une stratégie
d’observation à une chimiothérapie de maintenance par
6 cycles de paclitaxel (175 mg/m2)
L’hypothèse était d’obtenir une augmentation de la survie sans
progression à 2 ans (de 50 % à 65 %, HR = 0,62) ; 250 patientes
étaient nécessaires.
Au total, 200 patientes ont été randomisées ; seules 77 % des
patientes du bras chimiothérapie ont reçu la totalité de leurs
cycles. Il n’a été retrouvé aucune diff érence signifi cative en
termes de survie sans progression ou de survie globale (abstract
5505).
Chimiothérapie intrapéritonéale de consolidation par
topotécan
L’équipe de Seattle a montré qu’un traitement de consolidation
par topotécan 20 mg/m2 tous les 21 jours pour 4 à 6 cycles était
réalisable et bien toléré dans une série limitée de 20 patientes
(abstract 5570).
Chimiothérapie de deuxième ligne. Étude de phase III
comparant gemcitabine (gem) et doxorubicine liposomale
pégylée (PLD) dans les cancers récidivants ou progressifs
dans les 12 mois après platine + paclitaxel
Cent quarante-sept patientes ont été randomisées entre PLD
(40 mg/m2) et gemcitabine 1 000 mg/m2 J1, J8, J15 repris tous
les 28 jours. Le temps jusqu’à progression, qui était le critère
de jugement principal, ne s’est pas montré signifi cativement
diff érent, étant de 20 semaines pour la gemcitabine
et de 16 semaines pour la PLD (p = 0,4). De même,
les survies globales étaient comparables, respec-
tivement de 50 semaines et 55 semaines (p = 0,17)
(abstract 5506).
Étude de phase II randomisée en double aveugle de l’ad-
dition à la gemcitabine du pertuzumab versus placebo dans
les cancers de l’ovaire, des trompes et du péritoine résistants
au platine
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal inhibant la voie
HER2 en se fi xant sur le domaine de dimérisation du récep-
teur HER2. Cette étude randomisée 1:1 a inclus 130 patientes.
La médiane de survie sans progression, qui était le critère de
jugement principal, a été de 2,6 mois pour le bras gemcitabine/
placebo versus 2,9 mois pour le bras gemcitabine/pertuzumab, la
diff érence étant à la limite de signifi cativité statistique (HR = 0,66,
IC
95
: 0,43-1,03 ; p = 0,07). Les eff ets secondaires non hématolo-
giques de grade 3-4, plus fréquents dans le bras pertuzumab que
dans le placebo, se sont résumés à des diarrhées (11 % versus 2 %).
Les explorations biologiques complémentaires laissent penser
que les tumeurs présentant un ratio d’ARNm HER2-HER3 élevé
pourraient bénéfi cier d’un traitement par pertuzumab.
Les données sont assez comparables, en termes de stabilisation,
à celles rapportées avec d’autres traitements ciblant EGFR ou
HER2 (tableau I).
Le géfi tinib en combinaison avec paclitaxel/carboplatine
présente une activité prometteuse en seconde ligne
Une étude de phase II ouverte multicentrique française ayant
inclus 68 patientes traitées par 6 à 8 cycles de carboplatine/pacli-
taxel et géfi tinib à la dose journalière de 500 mg a retrouvé des
taux de réponse objective et de contrôle de la maladie de 19,2 %
et de 69,2 % pour les 36 patientes résistantes ou réfractaires au
platine et respectivement de 61,9 % et 81 % pour les 42 patientes
sensibles au platine. En revanche, il faut relever deux syndromes
myélodysplasiques et une leucémie. Ces hémopathies sont en
cours d’exploration.
Tableau I. Traitements ciblant EGFR ou HER2.
Agent Patientes (n) RC/RP SD % Auteur, année
Erlotinib EGFR+ 34 0/2 15 44 Gordon, 2005
Gé tinib – 30 0/1 4 (6 mois) 13 Schilder, 2005
Gé tinib – 24 0/0 9 38 Posadas, 2007
Matuzumab EGFR+ 37 0/0 8 (6 mois) 21 Seiden, 2005
Trastuzumab HER2, 2+ ou 3+ 41 1/2 16 39 Bookman, 2003
Pertuzumab – 117 0/5 48 48 Gordon, 2006

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L’association en première ligne d’oxaliplatine, de docé-
taxel et de bévacizumab fait l’objet d’une étude de phase II
(abstract 5518)
Parmi les nouveaux traitements ciblés en cours de
phase I/ II avec la chimiothérapie, notons le PTK787/
ZK222584 (PTK/ZK), antiangiogénique ciblant VEGFR et
PDGFR (abstract 5564).
Étude de phase II randomisée avec VEGF Trap (abstract 5508)
Cette étude a randomisé, dans 62 centres en Europe, au Canada
et aux États-Unis, 162 patientes présentant un cancer de l’ovaire
avancé après trois ou quatre lignes de traitement entre soit
2 mg/kg, soit 4 mg/kg i.v. toutes les deux semaines. L’objectif
principal était le taux de réponse objective, les objectifs secon-
daires étant le temps médian jusqu’à progression, la survie sans
progression et la réponse biologique sur le CA 125.
Concernant les résultats, il a été rapporté 8 % de réponse partielle
radiologique, 13 % de baisse du CA 125, 29 % de disparition
d’ascite, 41 % de stabilisation et de réponse partielle à 3,5 mois.
Parmi les eff ets secondaires de grade 3 ou 4, il faut surtout relever
18 % d’hypertension artérielle, 7 % de protéinurie, 1 % de perfo-
ration digestive. Les résultats rapportés sont limités par le fait
que l’essai est toujours en cours et qu’il n’y a pas de données sur
la comparaison de doses.
Le tableau II résume les résultats obtenus avec divers antian-
giogéniques testés à des stades tardifs de la maladie.
Étude de maintenance avec l’erlotinib après une première
ligne associant docétaxel, carboplatine et erlotinib
Une étude multicentrique internationale est en cours. Les
premières données montrent qu’un traitement à la dose jour-
nalière de 150 mg s’accompagne d’une toxicité cutanée qui limite
le dosage et la durée du traitement (abstract 5560).
D’autres études dont les données sont très préliminaires sont en
cours avec le cétuximab (abstract 5577), le pazopanib (abstract
5561) et l’ispinesib (SB-715992), un inhibiteur spécifi que de la
kinesin spindle protein (KSP) [abstract 5562].
Les progrès devraient venir d’une meilleure connaissance
de la biologie de ces tumeurs, permettant de mieux prédire
la réponse au traitement
L. Ozbun et al. (abstract 5500) ont développé une signature
d’expression de gènes afi n de trouver des cibles biologiques molé-
culaires relevantes pour prédire la réponse à la chimiothérapie.
Trente et un gènes prédictifs de tumeurs résistantes et 105 gènes
prédictifs de tumeurs réfractaires ont été identifi és.
Selon des données d’équipes anglaises, le degré de méthylation
de DUSP7 et DUSP8 pourrait être un facteur prédictif indépen-
dant de la survie sans progression (abstract 5501). Les DUSP
représentent une sous-classe d’une famille de protéines tyrosine
phosphatases (PTP) impliquées dans la déphosphorylation des
résidus phosphothréonine et phosphotyrosine critiques des
MAPK kinases.
D’autres équipes, comme celles du M.D. Anderson Cancer
Center et du Lawrence Berkeley National Laboratory (abstract
5502) , se sont orientées vers des approches protéomiques pour
défi nir l’hétérogénéité moléculaire des cancers ovariens.
En ce qui concerne le statut d’HER2, l’étude du groupe GINECO
(abstract 5559) a montré que le taux de surexpression/amplifi -
cation était faible (22/321, 6,7 %).
TUMEURS DE L’ENDOMÈTRE
La radiothérapie adjuvante n’augmente pas la survie
globale des patientes présentant un cancer localisé à risque
intermédiaire ou à haut risque. Résultats de l’étude rando-
misée MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5
Neuf cent six patientes ont été randomisées dans cette étude
entre une radiothérapie immédiate après radiothérapie versus
un traitement en cas de récidive. Le but était de détecter une
amélioration de la survie globale à 5 ans. Ces résultats sont en
concordance avec les données de méta-analyse de radiothérapie
adjuvante (abstract 5503). Combinés aux données des études
PORTC 1 et GOG99, ils permettent d’exclure un bénéfi ce absolu
en survie globale à 5 ans supérieur à 3 %.
Une chimiothérapie adjuvante associée
à une radiothérapie apporte un bénéfi ce
en survie dans les formes à haut risque
Le traitement des formes à haut risque reste
controversé. Cette étude NSGO-EC9501/
EORTC 55991 a randomisé, entre 1996 et
2007, 382 patientes à haut risque entre une
radiothérapie postopératoire (plus ou moins
une curiethérapie) et une radiothérapie
associée à une chimiothérapie réalisée avant
ou après l’irradiation. Les critères d’inclusion
étaient les stades I, II et IIIA avec une cyto-
logie péritonéale positive, et les stades IIIC
(avec atteinte des ganglions pelviens). Les
patientes présentant une atteinte ganglion-
naire lombo-aortique étaient exclues.
Tableau II. Études avec un traitement antiangiogénique seul.
Agent
Étude (auteur)
Année
Patientes (n) Lignes
antérieures CR/PR % Survie sans progression
Bévacizumab
Burger, 2005 62 Plus de 2
42 % platine-sensibles 3/8 17 38,7 mois à 6 mois
Bévacizumab
Cannistra, 2006 44 Plus de 3
Platine-résistantes 0/7 16 27 % à 6 mois
Bévacizumab
Ponk, 2006 32 Multiples
Médiane = 5 agents
Mes. 1/0 (n = 8)
CA 125. 4/3 13 Médiane à 5,5 mois
VEGF Trap
Tew, 2007 162 3-4
Platine-résistantes
0/13
CA 125 = 21
8
13 15 % à 22 semaines

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Avant 2004, la chimiothérapie consistait en quatre cycles de
cisplatine (50 mg/ m2) + doxorubicine (50 mg/m2) ou épirubi-
cine (75 mg/ m2). Après cette date, d’autres protocoles ont été
autorisés : paclitaxel (175 mg/m
2
) + carboplatine (AUC 5-6) ou
paclitaxel (175 mg/m2) + épirubicine (60 mg/m2) + carboplatine
(AUC 5).
Avec un suivi médian de 4,3 ans, la survie sans progression
à 5 ans, qui était le critère principal de jugement, s’est révélée
signifi cativement supérieure (83 % versus 74 % ; p = 0,01), ainsi
que la survie globale à 5 ans (88 % versus 78 %).
Les limites de cette étude sont : l’absence d’information systé-
matique sur le statut ganglionnaire (le curage était optionnel),
la mauvaise compliance à la chimiothérapie dans 27 % des cas,
l’absence de standardisation de la chimiothérapie, la décision
de clore l’étude avant d’avoir atteint le nombre de 400 patientes
initialement prévu.
Sans devenir un standard, la chimiothérapie adjuvante des formes
à haut risque s’affi che aujourd’hui comme une thérapeutique
rationnelle (abstract 5504).
Hormonothérapie
Le RU-486 (mifépristone) à la dose orale de 200 mg/jour peut
entraîner des stabilisations dans les cancers de l’endomètre
présentant des récepteurs de progestérone et dans les sarcomes
endométriaux stromaux de bas grade avancés ou en récidive
(abstract 5595).
Tumeurs rares
Dans les tumeurs malignes mixtes mullériennes, l’association
ifosfamide + cisplatine, la combinaison la plus utilisée aux États-
Unis, obtient après chirurgie des résultats décevants. L’équipe du
M.D. Anderson Cancer Center a rapporté les données prélimi-
naires d’une étude de phase II de paclitaxel et carboplatine chez les
17 premières patientes incluses depuis 2001 (37 patientes prévues
au total) présentant une forme avancée (IIIB-IVB) ou une récidive.
Le taux de réponse de 63,6 % sur les patientes évaluables et la bonne
tolérance encouragent à poursuivre l’étude (abstract 5589).
CANCERS DU COL UTÉRIN
Facteurs de risque
Les formes familiales de cancers du sein ou de l’ovaire induiraient
un risque plus élevé de cancer du col utérin (abstract 5588).
Associations radio-chimiothérapies
Plusieurs nouvelles associations de radio-chimiothérapies font
l’objet d’études de phase I/II (abstract 5598). Le groupe gynéco-
logique de la FNCLCC, en particulier, conduit actuellement une
étude sur l’association de carboplatine et de paclitaxel (abstract
5542), et un groupe brésilien une étude avec une combinaison
de cisplatine et d’erlotinib (abstract 5592). Signalons enfi n une
étude de phase I avec du cisplatine hebdomadaire et de la tirapa-
zamine (cytotoxine hypoxique), actuellement en cours au Princess
Margaret Hospital de Toronto et à Melbourne (abstract 5543).
Chimiothérapie de première ligne
La combinaison tous les 21 jours d’oxaliplatine (130 mg/m
2
) et
de paclitaxel (175 mg/m
2
), dans le cadre du New York Cancer
Consortium Trial P5840, a donné, dans la première partie de
cette étude de phase II, un taux de réponse objective (RO) de
29 % (IC95 : 10,3 %-56 %) sur 17 patientes chimio-naïves (ou seule-
ment préalablement traitées par cisplatine avec radiothérapie),
en récidive ou présentant des métastases, avec une médiane de
3 cycles reçus (abstract 5549).
Chimiothérapies de deuxième ligne après une association
de radio-chimiothérapie à base de cisplatine
Dans l’étude multicentrique de phase II britannique SCOT-
CERV, l’association de docétaxel (75 mg/m2 puis 60 mg/m2) et
de gemcitabine (1 000 mg/m2 J1 et J8) toutes les trois semaines
a permis d’obtenir chez les 19 premières patientes un taux
de RO de 26 % (IC95 : 9 %-51 %) (abstract 5548).
Tumeurs neuro-endocrines à petites cellules
L’analyse des données relatives à 188 patientes, données
issues pour 136 d’entre elles d’une revue de la littérature et,
pour les 52 autres, des bases de données de quatre hôpitaux, a
retrouvé un âge moyen au diagnostic de 41,5 ans (20-87 ans),
avec 135 stades I-IIA, 45 stades IIB-IVA et 8 stades IVB. La
chimiothérapie (essentiellement à base de platine et d’étoposide)
semble apporter un bénéfi ce, en particulier chez les patientes
de stade IIB-IVA (17,8 % versus 6 %) [abstract 5539]. ■
POUR EN SAVOIR PLUS...
Tumeurs de l’ovaire
Chimiothérapie d’entretien
Conte PF, Favalli G, Gaducci A et al. Final results of AFTER-6 Protocol 1: A
phase III trial of observation versus 6 courses of paclitaxel in advanced ovarian
cancer patients in complete response after platinum-paclitaxel chemotherapy;
Abstr. 5505.
Chimiothérapie intrapéritonéale de consolidation
Malpass TW, McGonigle K, Robertson M et al. Mature results of a phase II
study of intraperitoneal topotecan as consolidation therapy in ovarian cancer;
Abstr. 5570.
Chimiothérapie de deuxième ligne
Ferrandina G, Lorusso D, Pignata S et al. A randomized phase III study of
gemcitabine versus pegylated liposomal doxorubicin in progressive/recurrent
ovarian cancer; Abstr. 5506.
Chimiothérapie et thérapeutiques ciblées
Makhija S, Glenn D, Ueland F et al. Results from a phase II randomized,
placebo-controlled, double-blind trial suggest improved PFS with the addition of
pertuzumab to gemcitabine in patients with platinum-resistant ovarian, fallo-
pian tube, or primary peritoneal cancer; Abstr. 5507.
Pautier P, Joly F, Kerbrat P et al. Gefi tinib in combination with paclitaxel and
carboplatin as second-line therapy for ovarian, tubal or peritoneal adenocarci-
noma: Final results of a phase II study; Abstr. 5566.
Herzog TJ, Spirtos NM, Hines JF et al. Preliminary safety and effi cacy results of
a phase II study of oxaliplatin, docetaxel, and bevacizumab as fi rst-line therapy
of advanced cancer of the ovary, peritoneum, and fallopian tube; Abstr. 5518.
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Juretzka MM, Aghajanian C, Hensley ML et al. Phase I trial of PTK787/
ZK222584 (PTK/ZK) in combination with carboplatin and paclitaxel in pla-
tinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary perito-
neal cancer; Abstr. 5564.
 érapeutiques ciblées en monothérapie
Tew WP, Colombo N, Ray-Cocquard I et al. VEGF-Trap for patients with re-
current platinum-resistant epithelial ovarian cancer: Preliminary results of a
randomized, multicenter phase II study; Abstr. 5508.
Vasey PA, Paul J, Rustin G et al. Maintenance erlotinib following fi rst-line
treatment with docetaxel, carboplatin and erlotinib in patients with ovarian
carcinoma; Abstr. 5560.
Friedlander M, Hancock KC, Beigno B et al. Pazopanib (GW786034) is ac-
tive in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube and peritoneal
cancers: Initial results of a phase II study; Abstr. 5561.
Schilder RJ, Lokshin AE, Holloway RW et al. Phase II of single-agent cetuxi-
mab in patients with persistent or recurrent epithelial ovarian or primary peri-
toneal carcinoma with the potential for dose escalation to rash; Abstr. 5577.
Shahin MS, Braly P, Rose P et al. A phase II, open-label study of ispinesib
(SB-715992) in patients with platinum/taxane refractory or resistant relapsed
ovarian cancer; Abstr. 5562.
Biologie
Ozbun L, Bonome T, Radonovich M et al. Use of predictive gene expression
signature from advanced-stage serous papillary ovarian cancer to identify biolo-
gically relevant molecular targets for chemoresponse; Abstr. 5500.
Carey MS, Hennessy BT, Gonzalez-Angulo AM et al. Novel functional proteo-
mics approach to defi ning ovarian cancer molecular heterogeneity; Abstr. 5502.
Lim S, Green JA, Wong H et al. DUSP7 and DUSP8 promoter hypermethyla-
tions : Predictor of clinical outcomes in advanced epithelial ovarian carcinoma;
Abstr. 5501.
Guastalla JP, Allouache D, Combe M et al. HER2 overexpression and ampli-
fi cation in advanced ovarian cancer: Treatment with trastuzumab. A GINECO
study; Abstr. 5559.
Tumeurs de l’endomètre
Radiothérapie adjuvante
Orton J, Blake P, on behalf of ASTEC/EN.5 collaborators. Adjuvant external
beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer: Results of the rando-
mized MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 trial; Abstr. 5504.
Radio-chimiothérapie adjuvante
Hogberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase-III study
on adjuvant treatment with radiation ± chemotherapy in early-stage high-risk
endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991); Abstr. 5503.
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Hormonothérapie
Burke TW, Navo MA, Smith JA et al. Phase II of mifepristone (RU-486) in
advanced or recurrent endometrioid adenocarcinoma or low-grade endometrial
stromal sarcoma; Abstr. 5595.
Tumeurs rares
Ramondetta LM, Lacour A, Euscher ED et al. A phase II multicenter trial
of paclitaxel and carboplatin in women with advanced or recurrent malignant
mixed müllerian tumors of the uterus; Abstr. 5589.
Cancers du col utérin
Facteurs de risque
Rhiem K, Fischer C, Bosse K et al. Increased risk of cervical cancer in high-risk
families with and without mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes; Abstr.
5588.
Associations radio-chimiothérapies
Lee T, Kang S, Kim Y et al. A phase II trial of concurrent chemoradiation with
paclitaxel/carboplatin in high-risk cervical cancer patients after radical hyste-
rectomy: A multicenter prospective Korean study; Abstr. 5598.
Lhomme C, Petit T, Largillier R et al. Concomitant weekly carboplatin and
paclitaxel with pelvic radiotherapy for the treatment of advanced cervical
cancer: A FNCLCC gynecologic group phase I trial; Abstr. 5542.
Rodrigues AN, Do Carmo CC, Viegas C et al. Erlotinib, cisplatin and
radiotherapy for patients with locally advanced squamous cell cervical cancer.
A phase I trial; Abstr. 5592.
Rischin D, Narayan K, Oza A et al. A phase I study of tirapazamine in combi-
nation with radiation and weekly cisplatin in patients with locally advanced
cervical cancer; Abstr. 5543.
Chimiothérapie
Kuo DY, Blank SV, Kobrinsky B et al. Oxaliplatin plus paclitaxel for recur-
rent and metastatic cervical cancer: New York Cancer Consortium Trial P5840;
Abstr. 5549.
Chimiothérapie de deuxième ligne
Symonds R, Davidson S, Chan S et al. SCOTCERV: A phase II trial of doce-
taxel and gemcitabine as second-line chemotherapy in cervical cancer; Abstr.
5548.
Tumeurs neuro-endocrines
Kapp DS, Cohen J, Shin JY et al.  e prognostic factors responsible for sur-
vival of women with neuroendocrine small-cell cervical carcinoma; A study of
188 women; Abstr. 5539.
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