Tumeurs gynécologiques A S C O 2 0 0 7

Tumeurs gynécologiques
Gynecological tumors
●
●
P. Beuzeboc*
TUMEURS DE L’OVAIRE
● Résultats finaux de l’étude randomisée multicentrique
italienne AFTER-6 Protocol 1 comparant, chez les patientes
avec un cancer de l’ovaire avancé en réponse complète après
une chimiothérapie par platine + paclitaxel, une stratégie
d’observation à une chimiothérapie de maintenance par
6 cycles de paclitaxel (175 mg/m2)
L’hypothèse était d’obtenir une augmentation de la survie sans
progression à 2 ans (de 50 % à 65 %, HR = 0,62) ; 250 patientes
étaient nécessaires.
Au total, 200 patientes ont été randomisées ; seules 77 % des
patientes du bras chimiothérapie ont reçu la totalité de leurs
cycles. Il n’a été retrouvé aucune différence significative en
termes de survie sans progression ou de survie globale (abstract
5505).
● Chimiothérapie intrapéritonéale de consolidation par
topotécan
L’équipe de Seattle a montré qu’un traitement de consolidation
par topotécan 20 mg/m2 tous les 21 jours pour 4 à 6 cycles était
réalisable et bien toléré dans une série limitée de 20 patientes
(abstract 5570).
● Étude de phase II randomisée en double aveugle de l’addition à la gemcitabine du pertuzumab versus placebo dans
les cancers de l’ovaire, des trompes et du péritoine résistants
au platine
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal inhibant la voie
HER2 en se fixant sur le domaine de dimérisation du récepteur HER2. Cette étude randomisée 1:1 a inclus 130 patientes.
La médiane de survie sans progression, qui était le critère de
jugement principal, a été de 2,6 mois pour le bras gemcitabine/
placebo versus 2,9 mois pour le bras gemcitabine/pertuzumab, la
différence étant à la limite de significativité statistique (HR = 0,66,
IC95 : 0,43-1,03 ; p = 0,07). Les effets secondaires non hématologiques de grade 3-4, plus fréquents dans le bras pertuzumab que
dans le placebo, se sont résumés à des diarrhées (11 % versus 2 %).
Les explorations biologiques complémentaires laissent penser
que les tumeurs présentant un ratio d’ARNm HER2-HER3 élevé
pourraient bénéficier d’un traitement par pertuzumab.
Les données sont assez comparables, en termes de stabilisation,
à celles rapportées avec d’autres traitements ciblant EGFR ou
HER2 (tableau I).
● Le géfitinib en combinaison avec paclitaxel/carboplatine
présente une activité prometteuse en seconde ligne
Une étude de phase II ouverte multicentrique française ayant
inclus 68 patientes traitées par 6 à 8 cycles de carboplatine/paclitaxel et géfitinib à la dose journalière de 500 mg a retrouvé des
taux de réponse objective et de contrôle de la maladie de 19,2 %
et de 69,2 % pour les 36 patientes résistantes ou réfractaires au
platine et respectivement de 61,9 % et 81 % pour les 42 patientes
sensibles au platine. En revanche, il faut relever deux syndromes
myélodysplasiques et une leucémie. Ces hémopathies sont en
cours d’exploration.
● Chimiothérapie de deuxième ligne. Étude de phase III
comparant gemcitabine (gem) et doxorubicine liposomale
pégylée (PLD) dans les cancers récidivants ou progressifs
dans les 12 mois après platine + paclitaxel
Cent quarante-sept patientes ont été randomisées entre PLD
(40 mg/m2) et gemcitabine 1 000 mg/m2 J1, J8, J15 repris tous
les 28 jours. Le temps jusqu’à progression, qui était le critère
de jugement principal, ne s’est pas montré significativement
différent, étant de 20 semaines pour la gemcitabine
Tableau I. Traitements ciblant EGFR ou HER2.
et de 16 semaines pour la PLD (p = 0,4). De même,
les survies globales étaient comparables, respecAgent
Patientes (n) RC/RP
tivement de 50 semaines et 55 semaines (p = 0,17)
(abstract 5506).
Erlotinib
EGFR+
34
0/2
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Tu m e u r s g y n é co l o g i q u e s
A SCO 2007
SD
%
Auteur, année
15
44
Gordon, 2005
Géfitinib
–
30
0/1
4 (6 mois)
13
Schilder, 2005
Géfitinib
–
24
0/0
9
38
Posadas, 2007
Matuzumab
EGFR+
37
0/0
8 (6 mois)
21
Seiden, 2005
Trastuzumab
HER2, 2+ ou 3+
41
1/2
16
39
Bookman, 2003
Pertuzumab
–
117
0/5
48
48
Gordon, 2006
247
Tu m e u r s g y n é co l o g i q u e s
A SCO 2007
● L’association en première ligne d’oxaliplatine, de docétaxel et de bévacizumab fait l’objet d’une étude de phase II
(abstract 5518)
● Les progrès devraient venir d’une meilleure connaissance
de la biologie de ces tumeurs, permettant de mieux prédire
la réponse au traitement
L. Ozbun et al. (abstract 5500) ont développé une signature
d’expression de gènes afin de trouver des cibles biologiques moléculaires relevantes pour prédire la réponse à la chimiothérapie.
Trente et un gènes prédictifs de tumeurs résistantes et 105 gènes
prédictifs de tumeurs réfractaires ont été identifiés.
Selon des données d’équipes anglaises, le degré de méthylation
de DUSP7 et DUSP8 pourrait être un facteur prédictif indépendant de la survie sans progression (abstract 5501). Les DUSP
représentent une sous-classe d’une famille de protéines tyrosine
phosphatases (PTP) impliquées dans la déphosphorylation des
résidus phosphothréonine et phosphotyrosine critiques des
MAPK kinases.
D’autres équipes, comme celles du M.D. Anderson Cancer
Center et du Lawrence Berkeley National Laboratory (abstract
5502), se sont orientées vers des approches protéomiques pour
définir l’hétérogénéité moléculaire des cancers ovariens.
En ce qui concerne le statut d’HER2, l’étude du groupe GINECO
(abstract 5559) a montré que le taux de surexpression/amplification était faible (22/321, 6,7 %).
● Parmi les nouveaux traitements ciblés en cours de
phase I/II avec la chimiothérapie, notons le PTK787/
ZK222584 (PTK/ZK), antiangiogénique ciblant VEGFR et
PDGFR (abstract 5564).
● Étude de phase II randomisée avec VEGF Trap (abstract 5508)
Cette étude a randomisé, dans 62 centres en Europe, au Canada
et aux États-Unis, 162 patientes présentant un cancer de l’ovaire
avancé après trois ou quatre lignes de traitement entre soit
2 mg/kg, soit 4 mg/kg i.v. toutes les deux semaines. L’objectif
principal était le taux de réponse objective, les objectifs secondaires étant le temps médian jusqu’à progression, la survie sans
progression et la réponse biologique sur le CA 125.
Concernant les résultats, il a été rapporté 8 % de réponse partielle
radiologique, 13 % de baisse du CA 125, 29 % de disparition
d’ascite, 41 % de stabilisation et de réponse partielle à 3,5 mois.
Parmi les effets secondaires de grade 3 ou 4, il faut surtout relever
18 % d’hypertension artérielle, 7 % de protéinurie, 1 % de perforation digestive. Les résultats rapportés sont limités par le fait
que l’essai est toujours en cours et qu’il n’y a pas de données sur
la comparaison de doses.
Le tableau II résume les résultats obtenus avec divers antiangiogéniques testés à des stades tardifs de la maladie.
TUMEURS DE L’ENDOMÈTRE
● La radiothérapie adjuvante n’augmente pas la survie
globale des patientes présentant un cancer localisé à risque
intermédiaire ou à haut risque. Résultats de l’étude randomisée MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5
Neuf cent six patientes ont été randomisées dans cette étude
entre une radiothérapie immédiate après radiothérapie versus
un traitement en cas de récidive. Le but était de détecter une
amélioration de la survie globale à 5 ans. Ces résultats sont en
concordance avec les données de méta-analyse de radiothérapie
adjuvante (abstract 5503). Combinés aux données des études
PORTC 1 et GOG99, ils permettent d’exclure un bénéfice absolu
en survie globale à 5 ans supérieur à 3 %.
● Étude de maintenance avec l’erlotinib après une première
ligne associant docétaxel, carboplatine et erlotinib
Une étude multicentrique internationale est en cours. Les
premières données montrent qu’un traitement à la dose journalière de 150 mg s’accompagne d’une toxicité cutanée qui limite
le dosage et la durée du traitement (abstract 5560).
D’autres études dont les données sont très préliminaires sont en
cours avec le cétuximab (abstract 5577), le pazopanib (abstract
5561) et l’ispinesib (SB-715992), un inhibiteur spécifique de la
kinesin spindle protein (KSP) [abstract 5562].
Tableau II. Études avec un traitement antiangiogénique seul.
248
Agent
Étude (auteur)
Année
Patientes (n)
Lignes
antérieures
CR/PR
%
Survie
sans progression
Bévacizumab
Burger, 2005
62
Plus de 2
42 % platine-sensibles
3/8
17
38,7 mois à 6 mois
Bévacizumab
Cannistra, 2006
44
Plus de 3
Platine-résistantes
0/7
16
27 % à 6 mois
Bévacizumab
Ponk, 2006
32
Multiples
Médiane = 5 agents
Mes. 1/0 (n = 8)
CA 125. 4/3
13
Médiane à 5,5 mois
VEGF Trap
Tew, 2007
162
3-4
Platine-résistantes
0/13
CA 125 = 21
8
13
15 % à 22 semaines
● Une chimiothérapie adjuvante associée
à une radiothérapie apporte un bénéfice
en survie dans les formes à haut risque
Le traitement des formes à haut risque reste
controversé. Cette étude NSGO-EC9501/
EORTC 55991 a randomisé, entre 1996 et
2007, 382 patientes à haut risque entre une
radiothérapie postopératoire (plus ou moins
une curiethérapie) et une radiothérapie
associée à une chimiothérapie réalisée avant
ou après l’irradiation. Les critères d’inclusion
étaient les stades I, II et IIIA avec une cytologie péritonéale positive, et les stades IIIC
(avec atteinte des ganglions pelviens). Les
patientes présentant une atteinte ganglionnaire lombo-aortique étaient exclues.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Avant 2004, la chimiothérapie consistait en quatre cycles de
cisplatine (50 mg/m2) + doxorubicine (50 mg/m2) ou épirubicine (75 mg/m2). Après cette date, d’autres protocoles ont été
autorisés : paclitaxel (175 mg/m2) + carboplatine (AUC 5-6) ou
paclitaxel (175 mg/m2) + épirubicine (60 mg/m2) + carboplatine
(AUC 5).
Avec un suivi médian de 4,3 ans, la survie sans progression
à 5 ans, qui était le critère principal de jugement, s’est révélée
significativement supérieure (83 % versus 74 % ; p = 0,01), ainsi
que la survie globale à 5 ans (88 % versus 78 %).
Les limites de cette étude sont : l’absence d’information systématique sur le statut ganglionnaire (le curage était optionnel),
la mauvaise compliance à la chimiothérapie dans 27 % des cas,
l’absence de standardisation de la chimiothérapie, la décision
de clore l’étude avant d’avoir atteint le nombre de 400 patientes
initialement prévu.
Sans devenir un standard, la chimiothérapie adjuvante des formes
à haut risque s’affiche aujourd’hui comme une thérapeutique
rationnelle (abstract 5504).
● Hormonothérapie
Le RU-486 (mifépristone) à la dose orale de 200 mg/jour peut
entraîner des stabilisations dans les cancers de l’endomètre
présentant des récepteurs de progestérone et dans les sarcomes
endométriaux stromaux de bas grade avancés ou en récidive
(abstract 5595).
● Tumeurs rares
Dans les tumeurs malignes mixtes mullériennes, l’association
ifosfamide + cisplatine, la combinaison la plus utilisée aux ÉtatsUnis, obtient après chirurgie des résultats décevants. L’équipe du
M.D. Anderson Cancer Center a rapporté les données préliminaires d’une étude de phase II de paclitaxel et carboplatine chez les
17 premières patientes incluses depuis 2001 (37 patientes prévues
au total) présentant une forme avancée (IIIB-IVB) ou une récidive.
Le taux de réponse de 63,6 % sur les patientes évaluables et la bonne
tolérance encouragent à poursuivre l’étude (abstract 5589).
CANCERS DU COL UTÉRIN
● Facteurs de risque
Les formes familiales de cancers du sein ou de l’ovaire induiraient
un risque plus élevé de cancer du col utérin (abstract 5588).
● Associations radio-chimiothérapies
Plusieurs nouvelles associations de radio-chimiothérapies font
l’objet d’études de phase I/II (abstract 5598). Le groupe gynécologique de la FNCLCC, en particulier, conduit actuellement une
étude sur l’association de carboplatine et de paclitaxel (abstract
5542), et un groupe brésilien une étude avec une combinaison
de cisplatine et d’erlotinib (abstract 5592). Signalons enfin une
étude de phase I avec du cisplatine hebdomadaire et de la tirapazamine (cytotoxine hypoxique), actuellement en cours au Princess
Margaret Hospital de Toronto et à Melbourne (abstract 5543).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
● Chimiothérapie de première ligne
La combinaison tous les 21 jours d’oxaliplatine (130 mg/m2) et
de paclitaxel (175 mg/m2), dans le cadre du New York Cancer
Consortium Trial P5840, a donné, dans la première partie de
cette étude de phase II, un taux de réponse objective (RO) de
29 % (IC95 : 10,3 %-56 %) sur 17 patientes chimio-naïves (ou seulement préalablement traitées par cisplatine avec radiothérapie),
en récidive ou présentant des métastases, avec une médiane de
3 cycles reçus (abstract 5549).
● Chimiothérapies de deuxième ligne après une association
de radio-chimiothérapie à base de cisplatine
Dans l’étude multicentrique de phase II britannique SCOTCERV, l’association de docétaxel (75 mg/m2 puis 60 mg/m2) et
de gemcitabine (1 000 mg/m2 J1 et J8) toutes les trois semaines
a permis d’obtenir chez les 19 premières patientes un taux
de RO de 26 % (IC95 : 9 %-51 %) (abstract 5548).
Tu m e u r s g y n é co l o g i q u e s
A SCO 2007
● Tumeurs neuro-endocrines à petites cellules
L’analyse des données relatives à 188 patientes, données
issues pour 136 d’entre elles d’une revue de la littérature et,
pour les 52 autres, des bases de données de quatre hôpitaux, a
retrouvé un âge moyen au diagnostic de 41,5 ans (20-87 ans),
avec 135 stades I-IIA, 45 stades IIB-IVA et 8 stades IVB. La
chimiothérapie (essentiellement à base de platine et d’étoposide)
semble apporter un bénéfice, en particulier chez les patientes
de stade IIB-IVA (17,8 % versus 6 %) [abstract 5539].
■
POUR EN SAVOIR PLUS...
Tumeurs de l’ovaire
Chimiothérapie d’entretien
쐍 Conte PF, Favalli G, Gaducci A et al. Final results of AFTER-6 Protocol 1: A
phase III trial of observation versus 6 courses of paclitaxel in advanced ovarian
cancer patients in complete response after platinum-paclitaxel chemotherapy;
Abstr. 5505.
Chimiothérapie intrapéritonéale de consolidation
쐍 Malpass TW, McGonigle K, Robertson M et al. Mature results of a phase II
study of intraperitoneal topotecan as consolidation therapy in ovarian cancer;
Abstr. 5570.
Chimiothérapie de deuxième ligne
쐍 Ferrandina G, Lorusso D, Pignata S et al. A randomized phase III study of
gemcitabine versus pegylated liposomal doxorubicin in progressive/recurrent
ovarian cancer; Abstr. 5506.
Chimiothérapie et thérapeutiques ciblées
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placebo-controlled, double-blind trial suggest improved PFS with the addition of
pertuzumab to gemcitabine in patients with platinum-resistant ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer; Abstr. 5507.
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carboplatin as second-line therapy for ovarian, tubal or peritoneal adenocarcinoma: Final results of a phase II study; Abstr. 5566.
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249
Tu m e u r s g y n é co l o g i q u e s
A SCO 2007
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Hormonothérapie
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advanced or recurrent endometrioid adenocarcinoma or low-grade endometrial
stromal sarcoma; Abstr. 5595.
Thérapeutiques ciblées en monothérapie
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treatment with docetaxel, carboplatin and erlotinib in patients with ovarian
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쐍 Schilder RJ, Lokshin AE, Holloway RW et al. Phase II of single-agent cetuximab in patients with persistent or recurrent epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma with the potential for dose escalation to rash; Abstr. 5577.
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Tumeurs rares
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Biologie
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Tumeurs de l’endomètre
250
Cancers du col utérin
Facteurs de risque
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Chimiothérapie de deuxième ligne
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5548.
Radio-chimiothérapie adjuvante
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on adjuvant treatment with radiation ± chemotherapy in early-stage high-risk
endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991); Abstr. 5503.
Tumeurs neuro-endocrines
쐍 Kapp DS, Cohen J, Shin JY et al. The prognostic factors responsible for survival of women with neuroendocrine small-cell cervical carcinoma; A study of
188 women; Abstr. 5539.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007