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Actualités dans les cancers gynécologiques
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C. Boaziz*
CANCERS DE L’OVAIRE
Traitement de première ligne : l’enseignement des essais
thérapeutiques
L’ASCO 99 a été l’occasion de faire le point sur la comparaison des associations carboplatine/paclitaxel et cisplatine/paclitaxel. Quatre essais sont à retenir.
Le GOG158 compare, dans les cancers ovariens de stade III,
d’une part, le carboplatine au cisplatine, d’autre part la durée
d’administration du paclitaxel. Un bras comprend : six cures
de paclitaxel 135 mg/m2 sur 24 h, cisplatine 75 mg/m2, l’autre
bras : carboplatine AUC 7,5/paclitaxel 175 mg/m 2 sur 3 h,
toutes les trois semaines (1).
Un deuxième essai multicentrique randomisé (AGO) compare le paclitaxel à la dose de 185 mg/m2 sur 3 heures, associé
soit au carboplatine AUC 6, soit au cisplatine 75 mg/m 2.
L’analyse tient compte de deux populations : les stades IIBIIIC avec résidus tumoraux < 1 cm et les stades IV avec résidus > 1 cm (2).
Les conclusions de ces deux études confirment et précisent les
résultats communiqués à l’ASCO 1998 :
– l’association carboplatine/paclitaxel est équivalente à platine/paclitaxel en termes de survie sans progression (le recul
est encore un peu insuffisant en ce qui concerne la survie globale) ;
– cela reste vrai quelle que soit l’importance de la maladie
résiduelle (AGO) ;
– la réduction de la durée du paclitaxel ne modifie pas son efficacité (GOG158) ;
– la qualité de vie est améliorée avec le carboplatine (moins de
nausées, de vomissements et de neurotoxicité) ;
– le second look ne modifie pas la survie sans progression
(GOG158).
Une troisième étude de phase III, menée par le groupe
coopérateur grec, compare, dans les stades avancés IIC à IV,
6 cycles de carboplatine AUC 7/paclitaxel 175 mg/m 2 en
3 heures, à 3 cycles de cette association suivis de 3 cycles de
paclitaxel (à la même dose) et cisplatine 75 mg/m 2. Les
conclusions rejoignent celles des deux essais précédents : le
taux de réponses et la survie sans récidive sont équivalents
avec cisplatine ou carboplatine (3).
* Centre médical du Rouget, Sarcelles.
244
Le quatrième essai évaluant carboplatine/paclitaxel présenté à
l’ASCO 1999 est l’ICON3, initié en 1995, portant sur
2 075 patientes de 8 pays (4). L’association paclitaxel
175 mg/m2/carboplatine AUC 5 minimum est comparée à deux
anciens “standards” : le carboplatine seul (ICON3a) ou le CAP
(cyclophosphamide/doxorubicine/cisplatine) (ICON 3b). À
deux ans, il n’existe pas de différence en termes de survie sans
progression ou de survie globale avec carboplatine/paclitaxel,
carboplatine seul ou CAP. Ces résultats sont discordants
d’avec les données du GOG111 et de l’étude européenne canadienne OV10, toutes deux en faveur d’un effet positif significatif du paclitaxel. Un effet cross-over (le paclitaxel administré
après carboplatine ou CAP) pourrait expliquer l’équivalence
des résultats comme pour l’essai GOG132, qui comparait cisplatine versus paclitaxel versus l’association cisplatine-paclitaxel. Dans cette étude, en effet, la majorité des patientes traitées initialement par cisplatine en monothérapie ont reçu
ensuite du paclitaxel.
Carboplatine/paclitaxel : quelle dose et quel schéma ?
Le carboplatine AUC 5 à 7,5 et le paclitaxel 175 à 185 mg/m2
sur 3 heures ont été employés dans les études sans que l’on ait
de comparaison directe entre ces divers schémas. L’augmentation de la dose de paclitaxel au-delà de 175 mg/m2 sur 3 heures
n’apporte pas de bénéfice mais majore la toxicité. La dose
optimale de carboplatine pourra être définie par une méta-analyse incluant les derniers essais. En l’absence de bénéfice évident de l’augmentation des doses au-delà d’une AUC 5, celleci pourrait être le dosage de référence pour les essais à venir, et
être recommandée en pratique clinique.
Trithérapie : les futures premières lignes ?
Intérêt des anthracyclines ?
La faisabilité de l’association de la doxorubicine 50 mg/m2 ou
de l’épirubicine 60 à 75 mg/m2 à carboplatine/paclitaxel a été
établie. Le bénéfice des trois drogues versus carboplatine/
paclitaxel reste à démontrer. C’est l’objet de l’essai francoallemand (GINECO) qui compare TEC (paclitaxel/épirubicine/carboplatine) à TC. Actuellement, 650 des 1 000 patientes
prévues ont été incluses. L’analyse de la tolérance autorise la
poursuite de l’étude. Il n’y a pas davantage de réduction de
doses nécessaires dans le bras TEC (5).
Schémas en alternance
L’alternance des associations de carboplatine/paclitaxel puis
carboplatine/topotécan semble prometteuse : 85 % de réponses
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
sur 20 patientes et 9 réponses complètes sur 15 patientes (6). Il
en est de même pour la trithérapie gemcitabine/carboplatine/paclitaxel (7). L’hématotoxicité est la toxicité limitante
de ces deux derniers schémas.
La comparaison de ces trithérapies à paclitaxel/sel de platine
sera un des axes des futures phases III.
Docétaxel
Le docétaxel 75 mg/m2 associé au cisplatine a fait l’objet d’une
étude de phase II du groupe GINECO (8). L’efficacité, sur
45 patientes, est satisfaisante (21 % de RC) avec une tolérance
acceptable, en particulier neurologique. Un essai écossais
publié dans le Journal of Clinical Oncology de mars 1999
retrouve une bonne tolérance neurologique et peu de syndromes œdémateux à la dose de 75 mg/m2 pour le cisplatine et
le docétaxel. Au-delà de 75 mg/m2 de docétaxel, le maintien
des doses est compromis par la toxicité. Les auteurs suggèrent
les doses de carboplatine AUC 5/docétaxel 75 mg/m2 pour le
bras qui pourrait être comparé à paclitaxel/carboplatine dans
une phase III (9).
Quelle place pour les hautes doses ?
Les hautes doses avec greffe de moelle ou transfusion de cellules souches autologues se sont révélées décevantes chez les
patientes résistantes au platine ou en rechute (10).Trois essais
de phase III (le GOG, un essai finlandais et un essai allemand
AGO/AIO) comparent, en situation de maladie résiduelle
minime, un schéma hautes doses en consolidation ou d’emblée
a un traitement conventionnel par carboplatine/paclitaxel.
Le groupe GINECO, avec la Société Française de Greffe de
moelle et la Fédération des Centres de Lutte contre le Cancer,
a lancé une étude de phase III évaluant le bénéfice d’une
consolidation par carboplatine 1 600 mg/m2 et cyclophosphamide 6 g/m2 suivis de réinjection de cellules souches périphériques, comparée à trois cycles standards chez des patientes
répondeuses à une première ligne mais avec un résidu tumoral
< 2 cm constaté au second look. Quatre-vingt-seize patientes
sont incluses actuellement dans 14 centres.
Deuxième ligne
Chez des patientes initialement répondeuses au platine, l’oxaliplatine seul à la dose de 130 mg/m2 permet 42 % de réponses
(11).
Quant au topotécan, une étude de phase III a précédemment
démontré qu’à la dose de 1,5 mg/m2/jour, 5 jours toutes les
trois semaines, son activité était au moins équivalente à celle
du paclitaxel 175 mg/m2.
Le topotécan oral à raison de 2,3 mg/m2/jour 5 jours tous les
21 jours, permet un taux de réponse de 33 % (12).
En revanche, en cas de progression sous platine ou dans les six
mois suivant son administration, les données de l’ASCO 1999
confirment la faible efficacité des “nouveaux agents”. Dans
cette situation, la gemcitabine et le topotécan oral ne donnent
pas plus de 15 % de réponses (12), le tamoxifène 13 %, le
vépéside oral 32 % et l’oxaliplatine 6 % (11).
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
Aucun argument ne justifie une polychimiothérapie plutôt
qu’une monothérapie dans cette situation.
La doxorubicine liposomale permet d’obtenir 16 % de
réponses avec un délai avant nouvelle progression de
19 semaines, chez 89 patientes ayant progressé sous platine,
dont 82 également sous paclitaxel. La tolérance hématologique
est bonne (13).
CA125 comme critère d’évaluation des traitements
Dans la prise en charge individuelle des patientes, les modifications du CA125 peuvent guider la conduite thérapeutique.
En revanche, l’intégration du CA125 comme critère de
réponse pour l’évaluation de l’efficacité de nouveaux schémas
ou agents dans les essais cliniques fait encore l’objet de
réflexions. Une étude publiée dans le Journal of Clinical
Oncology compare l’évaluation de la réponse au paclitaxel et
au platine en fonction du taux de CA125 selon les critères de
Rustin et en fonction des critères de l’OMS. Une réponse de
50 % est définie, après deux dosages élevés, par une diminution du CA125 de 50 % (vérifiée sur deux dosages).
Une réponse de 75 % correspond à une diminution du CA125
dans la même proportion, sur trois dosages. Tous les dosages
sont espacés d’un mois. Les taux de réponse sérologique sont
équivalents pour le platine et le paclitaxel, les taux de faux
positifs pour la réponse sont faibles, respectivement 2,2 % et
2,9 %. Il existe des divergences dans un nombre important de
cas : 36 % des patientes classées stables selon l’OMS sont
répondeuses selon le CA125.
Il est intéressant de constater que, parmi les stables selon
l’OMS, les répondeuses sérologiques ont une meilleure survie
sans récidive (10,6 contre 4,8 mois, p < 0,001). On ignore le
devenir des non-répondeuses sérologiques, jugées stables (14).
CANCERS DE L’UTÉRUS
Cancers du col
Association radio-chimiothérapie concomitante (ARCC) :
la consécration en 1999
Des taux de réponses intéressants, y compris de réponses complètes, ont été retrouvés dans certaines études de phase II, mais
aucun essai randomisé prospectif montrant clairement la supériorité de l’ARCC par rapport à la radiothérapie (RT) seule ne
pouvait prétendre proposer un nouveau standard thérapeutique.
Cette année, trois études prospectives randomisées multicentriques parues dans le même numéro du New England Journal
of Medicine et d’autres essais présentés à l’ASCO démontrent
son intérêt en termes de survie.
Une phase III du GOG a comparé l’association cisplatine,
radiothérapie et hystérectomie à radiothérapie et hystérectomie
pour les cancers du col de stade IB de gros volume (> 4 cm)
sans extension ganglionnaire (évalués par tomodensitométrie,
lymphographie ou chirurgie). Une irradiation pelvienne de
45 Gy à raison de 1,8 à 2 Gy, 5 jours par semaine, 4,5 à
5 semaines, était complétée d’une ou deux applications de plésiocuriethérapie à bas débit, avec une dose cumulée de 75 Gy
au point A et de 55 Gy à la paroi pelvienne. La chimiothérapie
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consistait en 6 injections de cisplatine 40 mg/m2 par semaine
pendant la radiothérapie, sans dépasser 70 mg en dose totale.
Un hystérectomie extrafasciale était réalisée 3 à 6 semaines
après la fin des traitements.
Sur 369 patientes évaluables, avec un suivi médian de 36 mois,
on note une réduction du risque de rechute (13 % contre 37 %,
p < 0,001), en particulier locale (9 % contre 21 %), en faveur
du bras ARCC. Le nombre de pièces d’hystérectomie stérilisées est supérieur dans le bras ARCC (52 % contre 41 %). La
survie globale à 3 ans est meilleure (83 % contre 74 %,
p = 0,008).
L’ARCC majore la toxicité hématologique et gastro-intestinale.
La dose de 75 Gy au point A peut être jugée inférieure aux
recommandations admises aux États-Unis qui, sont de 85 Gy
au point A, et, par ailleurs, les auteurs reconnaissent que l’intérêt de l’hystérectomie est discutable. Toutefois, ces deux éléments n’influencent pas les résultats en ce qui concerne l’intérêt du cisplatine associé à la radiothérapie (15).
Stades avancés
Après radiothérapie exclusive, le taux de rechute est de 20 % à
50 % pour les stades IIB et de 75 % pour les stades III.
Une étude de phase III du GOG a comparé 3 bras d’ARCC
dont un sans cisplatine pour les cancers localement avancés de
stades IIB à IVA sans envahissement lombo-aortique. La
radiothérapie consistait en une irradiation du pelvis in toto à la
dose de 40,8 Gy en 20 fractions ou 51 Gy en 30 fractions, suivie de curiethérapie à la dose de 40 Gy dans les stades IIB et
de 30 Gy dans les stades III-IVA ou d’un complément d’irradiation externe jusqu’à 61 Gy, en cas d’impossibilité de réaliser la curiethérapie.
Cinq cent vingt-six patientes ont été incluses entre 1992 et
1997.
Après randomisation :
– le groupe 1 recevait : cisplatine 40 mg/m2 hebdomadaire,
semaines 1 à 6 ;
– le groupe 2 : cisplatine 50 mg/m2-5-FU 4 g/m2 sur 96 heures,
J1 et J29 et hydroxyurée 2 g/m2 per os, 2 fois par semaine,
semaines 1 à 6 ;
– le groupe 3 : hydroxyurée 3 g/m2 per os, 2 fois par semaine,
semaines 1 à 6.
Le recul médian est de 35 mois. Après ajustement des facteurs
pronostiques, la survie sans récidive et la survie globale sont
significativement meilleures dans les deux groupes recevant du
cisplatine (p < 0,001). Le taux de rechutes locales mais également de métastases pulmonaires est plus faible dans les
groupes 1 et 2. En revanche, la toxicité est deux fois plus
importante dans le bras 2. L’avantage du 5-FU/hydroxyurée
n’est pas évident par rapport au cisplatine seul, que les auteurs
recommandent comme schéma standard (16).
On peut rapprocher cette dernière étude de celle du GOG et du
SWOG, menée entre 1986 et 1990, donc débutée avant l’étude
précédente et publiée dans le Journal of Clinical Oncology de
mai 1999. L’analyse est faite avec un suivi médian de 8,7 ans.
Elle porte sur 388 patientes ayant, là aussi, un cancer de stade
IB à IVA sans envahissement lomboaortique.
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Un bras CF : cisplatine 50 mg/m2 J1 et J29-5-FU : 1 g/m2 J2 à
J5 et J31 à J33 est comparé à un bras hydroxyurée (HU) seule
80 mg/kg deux fois par semaine. Dans les deux bras, la chimiothérapie est concomitante à une radiothérapie pelvienne
suivie de curiethérapie. Là aussi, la survie sans récidive est
significativement meilleure dans le bras ARCC avec cisplatine
(p = 0,033) de même que la survie globale (p = 0,018). Le
taux relatif de mortalité est de 0,74 (IC 95 % : 0,58 à 0,95). À
noter qu’une toxicité gastro-intestinale sévère (grades 3-4)
dans 8 % des cas et 4 % de leucopénies de grades 3-4 ont été
observées dans le bras CF (17).
La troisième étude, parue dans le New England Journal of
Medicine, concerne 403 patientes ayant un stade IIB à IVA, ou
IB-IIA de 5 cm et plus, ou avec atteinte ganglionnaire pelvienne (30 % des cas), mais sans atteinte lomboaortique vérifiée par lymphographie ou chirurgie.
Ont été comparées : une irradiation pelvienne (externe et curiethérapie) associée à une irradiation prophylactique lomboaortique systématique (bras A) et la même radiothérapie pelvienne associée à une chimiothérapie concomitante par
cisplatine 75 mg/m2 J1, 5-FU 1 g/m2/j en perfusion veineuse
continue, de J1 à J4, répétée à J21, 3 cycles, le dernier étant
concomitant à la curiethérapie (bras B). Le critère principal est
la survie globale.
Avec un suivi médian de 43 mois, la survie globale est de
73 % pour le bras ARCC contre 58 % pour le bras RT exclusive (p = 0,004). Soixante-dix pour cent des patientes avaient
un stade IB à II. Le bénéfice en survie n’est pas retrouvé pour
le (petit) sous-groupe de stades III à IVA. On notera un décès
toxique avec l’ARCC et une toxicité hématologique plus
sévère (16 % de grades 4). L’intérêt relatif du troisième cycle
est discutable en regard de la toxicité. Les effets à long terme
ne sont cependant pas majorés par l’ARCC (18).
Les questions que posent ces résultats sont la durée et les doses
optimales de la chimiothérapie. Le carboplatine, mieux toléré
que le cisplatine, peut-il le remplacer aussi efficacement, et
quelle est la place d’autres agents radio-sensibilisants comme
le paclitaxel ?
Dans une étude randomisée publiée dans le Journal of Clinical
Oncology, 200 cas de cancers du col de stades IB à III recevaient ARCC ou radiothérapie pelvienne standard, suivie
éventuellement d’une exérèse chirurgicale. C’est l’épirubicine
qui a été utilisée dans le bras ARCC, à raison de 60 mg/m 2
pendant l’irradiation, puis poursuivie à la dose de 90 mg/m2,
sur 5 cycles.
La supériorité du bras ARCC plus CT adjuvante est significative, en termes de taux de réponses, survie sans récidive et survie globale. Le bénéfice de la CT après l’ARCC reste hypothétique (19).
Place de la cœlioscopie dans l’évaluation ganglionnaire
L’existence de ganglions lomboaortiques est un facteur pronostique important. De nouvelles techniques comme le PET
scan, dont la valeur positive prédictive semble avoisiner 75 %
(20), pourront-elles remplacer l’évaluation chirurgicale ?
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
Certaines équipes chirurgicales préconisent une lymphadénectomie par cœlioscopie. Cette procédure, à condition d’être
confiée à des mains entraînées, est moins lourde, carcinologiquement satisfaisante et réduit la durée d’hospitalisation.
L’hystérectomie peut être ensuite réalisée par voie basse en
l’absence d’extension ganglionnaire.
On peut citer ici une série publiée dans Gynecologic Oncology
de juin 1999, concernant 94 patientes dont 64 ayant un cancer
du col, et 14 un cancer de l’endomètre. La durée d’hospitalisation moyenne pour un curage ganglionnaire par cette voie a été
de 3,6 jours. Le geste a dû être converti en laparotomie dans
3 cas sur 94. Pour les patientes explorées après 1996, le
nombre de ganglions obtenus au curage a été en moyenne de
19 pour les ganglions pelviens et de 4 pour les ganglions paraaortiques (21).
Chimiothérapie
L’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante avant radiothérapie ou chirurgie ne fait pas l’unanimité. On peut cependant
retenir les taux de réponse obtenus avec certaines associations.
Zanetta rapporte un taux réponse de 84 % (6 réponses complètes et 7 réponses partielles) chez 34 patientes de stades IB2
à IVA, traitées par paclitaxel 175 mg/m2 J1, cisplatine 50 à
75 mg/m2, ifosfamide 5 g/m2 J2 (22).
L’association cisplatine/vinorelbine est également efficace
avec, dans une étude parue dans le Journal of Clinical Oncology, 11 RC et 21 RP sur 50 cas (27 stades IB-II, 23 stades IV
ou en rechutes) (23) et, dans un essai publié à l’ASCO, 3 RC et
16 RP sur 28 patientes non précédemment traitées ayant un
stade II ou IV (24).
L’association cisplatine 75 mg/m2, paclitaxel 175 mg/m2 donne
5 RO et 11 RP chez 34 patientes ayant un cancer cervical récidivant ou métastatique (25).
Enfin, cisplatine 50 mg/m2 J1, topotécan 0,75 mg/m2 J1 à J3,
toutes les trois semaines, donne 33 % de réponses, en première
ligne, en situation de récidive (26).
Ces résultats peuvent être utiles pour dessiner les prochains
schémas d’ARCC.
CANCERS DE L’ENDOMÈTRE
À signaler un essai du GOG confirmant l’activité de l’acétate
de médroxyprogestérone (MPA) à faibles doses pour les cancers de l’endomètre avancés ou récidivants. Deux cent quatrevingt-dix-neuf patientes ont reçu, après randomisation, soit
200 mg soit 1 000 mg par jour de MPA. Les taux de réponses
sont respectivement de 25 % (avec 17 % de réponses complètes) et 15 % et le taux relatif est de 0,61 (IC 0,36-1,04). Les
survies sans récidive sont de 3,2 mois et 2,5 mois et les survies
globales de 11 et 7 mois, respectivement. Des incidents thromboemboliques sont survenus dans 5 % et 4 % des cas. Les facteurs associés à la réponse sont le caractère bien différencié et
la présence de récepteurs pour la progestérone > 50 fmol/mg
(27).
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27. Thigpen T.J. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma : a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 1736-44.
. . .
P r E . P ujade-L aur aine
La nouvelle de l’année 1999, spectaculaire dans sa présentation, a été la publication dans
le même numéro d’avril du New England Journal of Medicine de trois essais randomisés
démontrant que l’addition d’une chimiothérapie à base de cisplatine au cours de la radiothérapie apporte un avantage de survie globale sur la radiothérapie seule, chez les patientes
atteintes d’un cancer épidermoïde du col utérin, dès le stade IB. Le nouveau standard de
traitement des cancers du col utérin est donc l’association cisplatine-radiothérapie. Le
consensus est néanmoins loin d’être établi sur les doses optimales de radiothérapie, sur la
meilleure chimiothérapie à associer à la radiothérapie, sur la place de la chirurgie et sur
l’intérêt d’une chimiothérapie plus conventionnelle dans son étalement, néoadjuvante ou
adjuvante, notamment dans les formes les plus graves (stades III et IV). Un essai coopératif
français devrait explorer l’association carboplatine-paclitaxel-radiothérapie dans les stades
avancés. Dans les cancers de l’ovaire, les Anglais ont démontré une nouvelle fois leur capacité insulaire et légendaire à aller à contre-courant des idées en cours. Au moment où la plupart des équipes, dans le monde, se posent la question de savoir comment associer un troisième médicament (épirubicine, topotécan, gemcitabine, etc.) à la combinaison
carboplatine-paclitaxel, le MRC présente des résultats prématurés suggérant que rien ne fait
mieux que le carboplatine seul (ICON3). Les autorités administratives anglaises ont beaucoup apprécié la conclusion de Harper et coll. à l’ASCO et ne remboursent plus le paclitaxel
en première ligne. Les Anglais devraient ainsi maintenir cette unique originalité d’avoir les
plus mauvais résultats de survie en Occident, pour les patientes atteintes de cancer de
l’ovaire (tout comme pour les cancers du sein).
Le groupe franco-allemand AGO-GINECO-GERCOR prévoit d’explorer de façon randomisée
(800 patientes prévues) l’association séquentielle de quatre cycles de topotécan après
6 cycles de carboplatine-paclitaxel versus carboplatine-paclitaxel seuls.
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999