Cancer du sein HER2 et cancer du sein

OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
Cancer du sein - Coordonnateurs : J.Y. Pierga, V. Diéras
HER2 et cancer du sein
V. Diéras
État des lieux
Le récepteur de facteurs de croissance HER2 est un facteur pronostique et prédictif important dans les cancers du sein, en situation
adjuvante comme métastatique. Le gène HER2 est amplifié et la
protéine HER2 surexprimée dans 15 à 20 % des cas. Le gène HER2,
connu également sous les noms HER2/neu ou c-erb2, est localisé
sur le chromosome 17q et appartient à la famille des gènes de
récepteurs de facteurs de croissance HER. Il code pour une protéine
transmembranaire de 185 kDa, récepteur de facteurs de croissance
avec activité tyrosine kinase, ce qui entraîne la signalisation pour la
prolifération et la survie cellulaires. Le trastuzumab est un anticorps
monoclonal humanisé se fixant sur le récepteur (1).
Méthodologie de détermination
du statut HER2
À l’heure actuelle, il est indispensable d’évaluer le statut HER2
dans toute tumeur du sein nouvellement diagnostiquée.
L’immunohistochimie (IHC) évalue la présence membranaire de
la protéine HER2. Les spécimens sont cotés 0, 1+, 2+ ou 3+, selon
l’importance et la proportion du marquage membranaire : IHC 3+
indique le résultat le plus positif. L’hybridation in situ en fluorescence (fluorescence in situ hybridization [FISH]) teste directement
les copies du gène dans la cellule. Les faux négatifs et les faux
positifs dans l’évaluation du statut HER2 ont des conséquences
cliniques importantes : certaines patientes peuvent être privées de
trastuzumab sur la base de faux négatifs alors que d’autres recevront
un traitement potentiellement toxique et onéreux en cas de faux
positifs. Les études ont démontré que la surexpression de HER2 est
fortement corrélée avec l’amplification en cas d’IHC 3+, mais non
en cas d’IHC 2+. Dans ce dernier cas, la réalisation d’une FISH est
indispensable avant d’instaurer un traitement par trastuzumab (2).
Trastuzumab en situation métastatique
Le trastuzumab est administré soit selon un schéma hebdomadaire (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg), soit toutes les
3 semaines (dose de charge de 8 mg/kg puis 6 mg/kg).
Deux études pivots d’enregistrement ont évalué l’apport du
trastuzumab à une chimiothérapie par taxane, paclitaxel ou
docétaxel. L’association de trastuzumab à un taxane entraîne une
augmentation significative du taux de réponse objective, du temps
jusqu’à progression et de la survie (3, 4).
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D’autres agents cytotoxiques ont montré une synergie ou une
additivité avec le trastuzumab : vinorelbine, capécitabine, sels de
platine, gemcitabine, etc.
Poursuivre l’administration d’un agent après progression représente
un nouveau paradigme en oncologie, mais le mécanisme d’action du
trastuzumab et sa synergie avec un grand nombre de cytotoxiques
supportent cette approche. Beaucoup de données rétrospectives,
non randomisées, sont disponibles. Deux essais randomisés sont
en faveur de la prolongation du blocage d’HER2 après progression.
Maintenir le blocage de la voie HER2 est important, même après
la progression sous trastuzumab. De nombreuses données rétrospectives étaient en faveur de cette attitude thérapeutique. Deux
essais prospectifs confirment cette approche. Le premier essai
comparait, après progression sous trastuzumab, la capécitabine
avec et sans trastuzumab (5). La poursuite du trastuzumab se
traduit par une augmentation de la survie sans progression de
5,6 à 8,2 mois et par une augmentation du taux de réponse
de 27 à 48 %. L’autre essai compare, dans la même situation, le
lapatinib avec et sans trastuzumab : la poursuite de l’administration
du trastuzumab s’accompagne non seulement d’une augmentation
de la survie sans progression mais également d’une augmentation
significative de la survie globale, ce qui traduit l’intérêt potentiel
d’un blocage complet du récepteur HER2 (6).
Trastuzumab en situation adjuvante
Plusieurs grands essais randomisés (études HERA, NSABP B-31,
NCCTG N9831, BCIRG 06 et FinHer) ont démontré l’activité du
trastuzumab en situation adjuvante (7). Dans l’étude pivot d’enregistrement, une réduction du risque de récidive de plus de 35 %
est observée.
Lapatinib
Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant
HER1 et HER2. Il est administré par voie orale, et ses principaux
effets indésirables sont la diarrhée et les rashs cutanés. L’étude
pivot d’enregistrement, portant sur des patientes présentant une
progression après un traitement par anthracyclines, taxane et
trastuzumab, rapporte que l’association capécitabine-lapatinib est
supérieure à la capécitabine seule en termes de réponse objective
et de temps jusqu’à progression (8).
Association hormonothérapietraitement ciblé anti-HER2
Les études précliniques suggèrent une connexion entre les voies de
signalisation HER2 et certains récepteurs hormonaux (RH). Bien
qu’environ 50 % des tumeurs HER2 présentent une expression des
RH, elles peuvent être hormonorésistantes.
OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
Les tumeurs du sein HER2+ RH+ sont peu sensibles à l’hormonothérapie, du fait de l’existence d’interactions entre les circuits
de signalisation de ces deux voies. L’association de traitements
anti-HER2 à une hormonothérapie par inhibiteur de l’aromatase
(IA) a été évaluée dans deux essais de phase III. Le premier essai
(étude TAnDEM) comparait l’anastrozole avec et sans trastuzumab
chez 207 patientes. L’ajout du trastuzumab à l’anastrozole entraîne
une augmentation de la survie sans progression de 2,4 à 4,8 mois
(p = 0,0016) [9]. Dans le second essai (10), le létrozole était associé
au lapatinib. L’ajout du lapatinib au létrozole entraîne une augmentation de la survie sans progression de 3 à 8,2 mois (p = 0,019).
Faits nouveaux
En situation adjuvante, les questions en suspens sont : la durée de
traitement optimale, l’administration séquentielle versus concomitante, l’apport du lapatinib.
Quelle est la durée optimale d’un traitement adjuvant par
trastuzumab ? À l’heure actuelle, le standard est l’association d’une
chimiothérapie et de 1 an de trastuzumab. Les données relatives
au bras 2 ans de l’essai HERA ne sont pas disponibles. Dans l’essai
FinHer, la durée de traitement était très courte (9 semaines). L’essai
PHARE, réalisé en France, compare 1 an versus 6 mois et est en
cours d’analyse.
Le traitement doit-il être concomitant ou séquentiel ? Les essais
en situation métastatique ont clairement démontré que l’administration de trastuzumab devait être précoce. Dans l’essai HERA, elle
suivait la chimiothérapie adjuvante, soit un délai médian de 8 mois.
L’actualisation des essais NSABP B-31, NCCTG N9831, BCIRG 06
et l’essai ALTTO en cours devraient répondre à ces questions.
Résistance au trastuzumab
En situation métastatique, la résistance est fréquente : 60 à 70 %
des cas en monothérapie, 30 % en association avec la chimiothérapie. Tous les cancers du sein métastatiques finissent par
progresser sous trastuzumab. En situation adjuvante, après un
traitement par trastuzumab, des récidives surviennent également.
La surexpression de HER2 ne suffit pas à assurer une sensibilité
au trastuzumab ; d’autres voies de signalisation sont impliquées.
Différents mécanismes sont évoqués (figure 1) [13, 14].
Perspectives :
nouveaux agents ciblant HER2 (figure 2) [15]
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé se fixant
sur un épitope différent de celui du trastuzumab, empêchant la
dimérisation des récepteurs (figure 3, p. 254).
Interaction IGF1-R/HER2
Tyrosine
kinase
Dans l’étude pivot en situation métastatique de D.J. Slamon,
l’association anthracycline et trastuzumab entraînait un taux de
cardiotoxicité de grade 3-4 de 16 %, contre-indiquant l’association
anthracycline-trastuzumab (3, 11).
Métastases cérébrales
Les patientes présentant une tumeur surexprimant HER2 ont un
risque élevé de métastases cérébrales (35 %) : c’est l’événement le
plus fréquent après un traitement adjuvant par trastuzumab. Cela est
lié à une biologie particulière de HER2, à la modification de l’histoire
naturelle de la maladie sous trastuzumab, à un diagnostic plus fréquent
et au fait que le trastuzumab ne passe pas la barrière hémato-méningée.
Le lapatinib, petite molécule inhibitrice de tyrosine kinase, se diffuse
au niveau cérébral. Dans un essai de phase II, il a montré une activité
potentielle. D’autres essais sont en cours pour confirmer son utilité
soit en adjuvant, soit en situation métastatique (12).
p110
p85
GRP
PI3 kinase
PTEN
(délétion ou mutation)
Activation d’AKT
PTEN
p27
p
Cycline
p27
Prolifération
Apoptose
Surexpression du ligand
SOS
RAS
RAF
MEK 1/2
MAP kinase
AKT
cdk2
Noyau
Cardiotoxicité du trastuzumab
src
src
IRS1
Cytoplasme
Mutations de PI3K
Fam HER2 tronquée
E R Bi l l e H E
B2 R
HER1-HER1
HER1-HER3+++
Signalisation IGF-1
Dégradation
p27
de p27
Dégradation
de p27
Angiogenèse
Figure 1. Mécanismes de résistance au trastuzumab.
Anti-IGF1-R
Tyrosine
kinase
TDM1
Fam
E R Bi l l e H E
B2 R
src
IRS1
Pertuzumab
Lapatinib
src
Nératinib
Cytoplasme
p110 GRP
SOS
p85
RAS
PI3 kinase
RAF
Inhibiteurs de PI3K
MEK 1/2
Inhibiteurs
de HSP90
PTEN
MAP kinase
inhibiteurs de mTOR
TDM1
mTOR
AKT
et AKT
cdk2
Noyau
Apoptose
Signalisation IGF-1
p27
Cycline
p
p27
Inhibiteurs d’HDAC
Prolifération
p27
Dégradation
de p27
Angiogenèse
Figure 2. Nouveaux ciblages thérapeutiques anti-HER2.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 4 - avril 2011 |
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OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
Cancer du sein
Pertuzumab/trastuzumab
Pertuzumab
Trastuzumab
Extracellulaire
Intracellulaire
Domaine
tyrosine
kinase
ErbB2
HER2
neu
Figure 3. Sites de liaison des anticorps sur le récepteur HER2.
D’autres circuits de signalisation sont également étudiés,
notamment l’inhibition de la voie de l’IGF-1R, qui motive le
développement de nombreux anticorps, et, plus récemment,
d’ITK.
L’association d’agents antiangiogéniques aux agents ciblant HER2
(anticorps, comme le bévacizumab, ou ITK, comme le pazopanib)
a montré une efficacité potentielle, en cours de confirmation dans
les essais randomisés.
Les inhibiteurs de HSP90 entraînent une dégradation des protéines
y compris de HER2. À l’heure actuelle, leur développement est
limité par leurs effets indésirables.
Il est très vraisemblable que, dans l’avenir, il faudra envisager
l’association de plusieurs thérapies ciblées. Le défi sera de définir
les associations et leurs séquences optimales, en s’appuyant sur
des données biologiques. Dans cette optique, l’intégration de
recherche biologique dans les essais cliniques est primordiale.
Références bibliographiques
1. Pegram MD, Konecny G, Slamon DJ. The molecular and cellular biology of HER2/
neu gene amplification/overexpression and the clinical development of herceptin
(trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Treat Res 2000;103:57-75.
Le trastuzumab-MCC-DM1 (TDM1) associe le trastuzumab à un
agent cytotoxique, la maytansine, qui est libéré dans le cytoplasme,
ce qui permet une approche cytotoxique plus ciblée avec moins
d’effets indésirables (figure 4).
2. Sauter G, Lee J, Bartlett JM, Slamon DJ, Press MF. Guidelines for human epidermal
growth factor receptor 2 testing: biologic and methodologic considerations. J Clin
Oncol 2009;27(8):1323-33.
3. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal
antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl
J Med 2001;344(11):783-92.
4. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. Randomized phase II trial of the efficacy
and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal
growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line
treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23(19):4265-74.
Trastuzumab-MCC-DM1
DM1
Trastuzumab
5. Von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M et al. Trastuzumab beyond progression in
human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German
breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol 2009;27(12):
1999-2006.
6. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. Randomized study of lapatinib alone or
in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(7):1124-30.
7. Mackey J, McLeod D, Ragaz J et al. Adjuvant targeted therapy in early breast cancer.
Cancer 2009;115(6):1154-68.
HER2
8. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2- positive
advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355(26):2733-43.
9. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR et al. Trastuzumab plus anastrozole versus
anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal
growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer:
results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27(33):
5529-37.
10. Johnston S, Pippen J Jr., Pivot X et al. Lapatinib combined with letrozole versus
letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptorpositive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(33):5538-46.
Figure 4. Mécanisme d’action TDM1.
Plusieurs ITK sont en développement ; ceux dont le développement
est le plus avancé sont le lapatinib et le nératinib.
Les inhibiteurs de la transduction de signal sont représentés
par les inhibiteurs de la voie mTOR (évérolimus, temsirolimus) et
les inhibiteurs de PI3K.
254 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 4 - avril 2011
11. De Azambuja E, Bedard PL, Suter T, Piccart-Gebhart M. Cardiac toxicity with antiHER-2 therapies: what have we learned so far? Target Oncol 2009;4(2):77-88.
12. Lin NU, Dieras V, Paul D et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with
brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009;15(4):1452-9.
13. Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind trastuzumab
therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin
Oncol 2009;27(34):5838-47.
14. Dieras V, Vincent-Salomon A, Degeorges A, Beuzeboc P, Mignot L, de Cremoux P.
Trastuzumab (Herceptin®) and breast cancer: mechanisms of resistance. Bull Cancer
2007;94:259-66.
15. Jones KL, Buzdar AU. Evolving novel anti-HER2 strategies. Lancet Oncol 2009;
10(12):1179-87.