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a lueur d’optimisme entrevue dans les congrès de 2002
et 2003 s’est confirmée cette année, avec des résultats
apportant de réels changements dans la pratique cou-
rante, et des avancées en matière de connaissances fondamentales
qui non seulement apportent des explications à ce que l'on observe
en pratique, mais amènent en outre un grand nombre de questions.
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE DES CANCERS
BRONCHIQUES NON À PETITES CELLULES OPÉRÉS
Jusqu’au congrès de l’ASCO 2003, il n’a pas été possible de
démontrer l’intérêt d’administrer une chimiothérapie en situa-
tion adjuvante dans les cancers bronchiques. Nous ne revien-
drons pas sur les études randomisées, majoritairement négatives,
réalisées dans les années 1980 et au début des années 1990 et fai-
sant intervenir de nombreuses équipes internationales, notamment
le Lung Cancer Study Group. Une méta-analyse de ces études
randomisées effectuées entre janvier 1965 et décembre 1991 (1)
a montré que la chimiothérapie adjuvante réduisait le risque de
décès de 3 % à 2 ans et de 5 % à 5 ans. Dans l’étude ALPI, pré-
sentée à l’ASCO 2002 et maintenant publiée (2), les investiga-
teurs italiens, associés à ceux de l’EORTC, avaient randomisé
1 209 patients après résection complète d’un carcinome non à
petites cellules. Les patients randomisés dans le groupe adjuvant
recevaient 3 cycles de mitomycine, vindésine, cisplatine. Plus des
deux tiers des patients étaient opérés à un stade précoce. La chi-
miothérapie adjuvante n’avait modifié, dans cette étude, ni le
risque de rechute, qu’il soit local ou métastatique, ni le risque de
décès. Soixante-dix pour cent des patients avaient pu recevoir les
trois cycles de chimiothérapie prévus dans le protocole.
L’étude internationale multicentrique IALT (International Adju-
vant Lung Trial), présentée l’an dernier par T. Le Chevalier (3),
démontrait pour la première fois l’intérêt d’une chimiothérapie
adjuvante, et cela sur le plus grand nombre de patients jamais
inclus dans une telle étude. Le choix du traitement était laissé à
l’initiative de chaque centre investigateur, tant en ce qui concerne
la stratégie en matière de radiothérapie adjuvante que pour le
choix des médicaments de chimiothérapie. Cependant, la dose de
cisplatine prévue devait être de 300 à 400 mg/m
2
et le cisplatine
devait être associé soit à l’étoposide, soit à un vinca alcaloïde.
Mille huit cent soixante-sept patients de stade I à III ont été ran-
domisés. L’observance au traitement a été bonne, avec 67 % des
patients ayant reçu au moins 300 mg/m
2
de cisplatine. Le second
médicament associé au cisplatine était l’étoposide (56 %), la
vinorelbine (27 %), la vinblastine (11 %) et enfin la vindésine
(6 %). Dans cette grande étude randomisée, la chimiothérapie
adjuvante a amélioré la survie à 5 ans de 5 %.
Deux études randomisées présentées cette année en session orale
ont définitivement apporté le niveau de preuve nécessaire pour
faire de la chimiothérapie adjuvante un standard thérapeutique.
Ces deux études ont analysé l’intérêt et la tolérance de la chimio-
th é r a p i e adjuvante administrée pendant 12 à 16 semaines chez des
patients de stades I et II. Dans l’étude intergroupe JBR10, qui a
inclus des patients de stades IB et II (abstract 7018) (tableau I),
243 patients ont été traités par 4 cycles de vinorelbine et cispla-
tine ; ils ont été comparés à 239 patients simplement surveillés
après l’opération. Dans l’étude 9633 du CALGB (tableau II), qui
n’a étudié que des patients de stade IB (abstract 7019),
173 patients ont été randomisés dans un groupe devant recevoir
4cycles de l’association carboplatine-paclitaxel, et 171 patients
ont été simplement surveillés. Les résultats de ces deux études
sont comparables, avec une survie globale de 61 % à 5 ans pour
l’étude JBR10 et de 71 % à 4 ans pour l’étude CALGB 9633
(figures 1 et 2), et une amélioration de la survie sans progression
en faveur du traitement adjuvant (30 % pour le JBR10 et 31 %
pour le CALGB 9633). L’amélioration de la survie globale dans
ces deux études a été d’environ 12 à 15 %. La réduction du risque
de décès a été de 38 % pour l’étude JBR10 et de 49 % pour l’étude
C A L G B 9633. L’étude JBR10 a, par ailleurs, démontré l’absence
de préjudice à long terme dans les paramètres de qualité de vie
chez les patients traités par chimiothérapie.
Il faut souligner que ces deux études ont concerné des stades très
précoces de cancer bronchique ; elles ont, par ailleurs, inclus
plus de femmes que les essais antérieurs. La chimiothérapie uti-
lisée a été dans tous les cas un doublet moderne associant un sel
de platine à un médicament de chimiothérapie de troisième géné-
ration. La compliance au traitement a été, probablement de ce fait,
Cancers bronchiques
D. Moro-Sibilot
*
*UF oncologie thoracique, CHU Grenoble, INSERM U578.
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3 - mai-juin 2004
Tableau I. Évaluation randomisée de la chimiothérapie adjuvante
chez les patients opérés en résection complète de stade IB et II : étude
du NCIC CTG JBR10.
Adjuvant Contrôle
Hommes/femmes 66/34 64/35
PS 0/1 % 49/51 49/51
Stades I/IIA/IIB 46/13/39 45/13/41
Pneumonectomie (%) 26 22
Adénocarcinome/autres (%) 53/47 54/46
Survie à 5 ans (%) 61 48
Médiane de survie (mois) Non atteinte 46,7

meilleure (85 % avec paclitaxel-carboplatine). Enfin, aucun
patient n’a été irradié en postopératoire, ce qui élimine la possi-
bilité d’un biais d’interprétation lié à l’utilisation de ce type de
traitement.
La méta-analyse présentée par C. Hamada (abstract 7002) a
porté sur les essais randomisés étudiant la chimiothérapie adju-
vante par de l’UFT administré par voie orale (4 - 9 ) . L’UFT
est une prodrogue du fluoro-uracile associée à de l’uracile, qui
d i m i n u e l’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase et
augmente la concentration de fluoro-uracile.
Principalement utilisé au Japon, ce médicament a été beaucoup
évalué en situation adjuvante. Il est bien toléré, administrable à long
terme par voie orale. De plus, il aurait des propriétés antiangio-
géniques. Une méta-analyse de l’ensemble des études adjuvantes
disponibles est présentée dans le tableau III et la figure 3. Ces
études ont surtout porté sur des stades I, des adénocarcinomes
dans 84 % des cas, et ont porté sur plus de femmes que ce que
l’on observe habituellement (45 %). Il existe un avantage en
termes de survie globale (figure 4), confirmé par cette méta-
analyse, qui montre que le traitement par UFT est efficace en
situation adjuvante pour les adénocarcinomes de stade I. La trans-
position de cette étude dans nos habitudes est, en revanche, plus
difficile à réaliser. Les études concernant l’UFT n’ont jamais été
reproduites en dehors du Japon. On peut légitimement poser le
problème de différences pharmacogénomiques entre les popula-
tions japonaise et occidentale. En revanche, l’UFT présente tout
son intérêt pour des tumeurs de plus de 2 cm ; cette limite est-
elle arbitraire, ou correspond-elle à des différences de pronostic
et d’évolution ? Les questions à poser dans l’avenir concernent
les stades IA de moins de 2 cm, pour lesquels l’effet de la chi-
miothérapie n’est pas démontré et chez lesquels il pourrait être
intéressant d’évaluer un traitement adjuvant par thérapie ciblée.
Pour les stades IB et II, il faudra comparer l’intérêt de la chi-
miothérapie avant ou après la chirurgie ; cette étude est actuel-
lement en cours en France sous l'égide de l'IFCT. Il faudra aussi
déterminer l’impact des thérapies ciblées administrées de façon
adjuvante dans ces petits stades. Les mêmes questions se posent
pour les stades III, sans oublier la place de la radiothérapie, qui est
contestée dans cette indication adjuvante ( 1 0 ) .
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Tableau II. Évaluation randomisée de la chimiothérapie adjuvante
chez les patients de stade T2N0 opérés en résection complète : étude
du CALGB 9633.
Adjuvant Contrôle
Hommes/femmes (%) 65/35 63/37
PS (0 %) 55 58
Diamètre tumoral (cm) 4,65 4,6
Lobectomie (%) 89 89
Épidermoïdes/autres (%) 39 39
Survie à 4 ans (%) 71 59
Survie sans progression à 4 ans (%) 61 50
Figure 1.
Étude JBR10 : amélioration de la survie globale dans le
groupe traité par chimiothérapie adjuvante.
Figure 2.
Étude CALGB 9633 : amélioration de la survie globale dans
le groupe traité par chimiothérapie adjuvante.
Tableau III. Méta-analyse évaluant l’intérêt de l’UFT en situation
adjuvante (4-9).
Stade n Survie p Référence
I à III 201 + 15 % 0,022 J Clin Oncol 1996
I 332 + 15 % NS ECCO 2001
I et II 219 + 4 % NS Lung Cancer 2003
I 172 + 17 % 0,045 ASCO 2002
I 100 - 1 % NS Lung Cancer 2003
I 979 + 4 % 0,04 ASCO 2003
Figure 3.
Méta-analyse des études concernant l'UFT utilisé en
adjuvant (4-9).
Études Décès/patients Hazard-ratio
UFT Contrôle
Wada, JCO 96 42/103 55/98
West Japan 4th 33/163 47/169
Endo, Lung Cancer 30/109 30/110
OLCSG 20/85 32/87
ACTLC 17/50 18/50
Kato, N Engl J Med 65/491 88/488
Total 207/1 001 270/1 002
0 1,0 2,0
HR = 0,74 (0,61-0,88) ; p = 0,01 Meilleur Meilleur
UFT contrôle

THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE DES CANCERS BRONCHIQUES
NON À PETITES CELLULES OPÉRÉS
Il y a deux ans, les études IDEAL 1 et 2 (11, 12) utilisant le gefi-
tinib avaient montré pour la première fois dans les cancers bron-
chiques l’efficacité d’un traitement visant une cible biologique
avec, notamment, un taux de réponse en seconde ligne compa-
rable ou même supérieur à ce qu’on observe avec la chimiothé-
rapie. L’efficacité radiologique était associée à une efficacité
clinique, puisque plus de deux tiers des patients étaient amélio-
rés par le traitement.
Cependant, la comparaison d’un inhibiteur de kinases et d’un pla-
cebo n’avait jusqu'à présent pas été faite dans cette indication.
L’étude BR21 a été présentée par F.A. Shepherd (abstract 7022).
Cette étude multicentrique et internationale a comparé l’erloti-
nib au placebo chez des patients en progression après une ou deux
lignes de chimiothérapie et dont l’état des performances OMS
était compris entre 0 et 3. Les principales caractéristiques sont
résumées dans le tableau IV. Cette étude est la première démons-
tration de l’augmentation de la survie par un inhibiteur de tyro-
sine kinase.
Le traitement par erlotinib améliore la survie globale (figure 5),
la survie sans progression, la qualité de vie, les symptômes, et
cela au prix d’effets indésirables modérés, essentiellement cutanés
et de diarrhées.
Au-delà du résultat brut de ce travail, il en résulte une avancée
conceptuelle dans la prise en charge de ces patients, car il devient
maintenant illogique de ne pas proposer de traitement en seconde
ou troisième ligne chez des patients souffrant de cancer bron-
chique non à petites cellules. Cela est vrai non seulement en pra-
tique courante, mais aussi dans les études cliniques. On sort donc
de fait de l’époque du nihilisme thérapeutique et des études néces-
sairement constituées d’un bras placebo ou Best supportive care.
L’erlotinib a été étudié comme le gefitinib en association avec le
traitement de première ligne par chimiothérapie des cancers non
à petites cellules avancés. Les études TALENT et TRIBUTE
(tableaux V et VI), réalisées respectivement en Europe et aux
États-Unis, ont évalué l’erlotinib associé à un doublet standard
de chimiothérapie, comparé au même doublet seul. Dans l’étude
TALENT (abstract 7010), un groupe de patients était traité par
cisplatine gemcitabine 6 cycles et erlotinib 150 mg/j, le groupe
contrôle étant traité par cisplatine gemcitabine et placebo pen-
dant 6 cycles. L’erlotinib ou le placebo étaient continués jusqu’à
progression après la fin de la chimiothérapie. Mille cent soixante-
douze patients ont été randomisés. Contrairement à ce qui a été
noté en seconde ligne, il n’y a pas d’amélioration de la survie
lorsqu’on associe la chimiothérapie à l’erlotinib (figure 6).
Il n’y a pas non plus d’amélioration de la survie dans l’étude amé-
ricaine TRIBUTE comparant carboplatine paclitaxel et erlotinib
150 mg/j à carboplatine paclitaxel et placebo. On retrouve donc
avec ces deux travaux l’équivalent de ce qui a été observé avec
le gefitinib dans les études INTACT 1 et 2 (13, 14).
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Figure 4.
Survie globale évaluée dans la méta-analyse UFT.
Figure 5.
Étude BR21 : avantage de survie chez les patients traités
par erlotinib en seconde ou troisième ligne.
Tableau IV. Comparaison randomisée erlotinib contre placebo chez
les malades prétraités en progression.
Erlotinib Placebo
PS 0/1/2/3/4 (%) 13/52/26/9 14/54/23/9
Lignes antérieures 1/2/3 (%) 50/49/1 50/49/1
Cisplatine antérieur (%) 93 92
Meilleure réponse RC-RP/S/P (%) 40/39/21 40/39/21
Adénocarcinome/autres (%) 50/50 49/51
RC/RP/S/P/NE 1/8/35/38/18 < 1/ < 1 / 27/57/15
Survie à 1 an (%) 31 22
Médiane de survie (mois) 6,7 4,7
Durée de réponse (mois) 7,9 3,7
Tableau V. Comparaison randomisée erlotinib et chimiothérapie contre
chimiothérapie seule en première ligne thérapeutique : essai TALENT.
Erlotinib Placebo
PS 0/1/2/3 (%) 27/73/< 1 31/69/< 1
Stades IIIB/IV (%) 35/65 33/67
Adénocarcinome/autres (%) 38/62 38/62
RC-RP/S (%) 31,5/24,6 29,9/27,8
Survie à 1 an (%) 41 42
Médiane de survie (mois) 9,9 10,1
Survie sans progression 7,9 3,7
médiane (mois)
.../...

En revanche, dans l’étude TRIBUTE, lorsqu’on étudie le sous-
groupe des patients n'ayant jamais fumé, la survie globale et la
survie sans progression sont significativement meilleures chez
ceux qui sont traités par chimiothérapie et erlotinib que chez à
ceux traités par chimiothérapie et placebo (figure 7).
Une autre approche de ciblage du récepteur de l’EGFR est d’utili-
ser un anticorps monoclonal dirigé contre la portion exomembranaire
de la cellule. Le cetuximab est un anticorps avec une forte affinité
pour l’EGFR. L’EGFR est fréquemment exprimé dans les cancers
bronchiques non à petites cellules. La comparaison de la chimio-
thérapie seule à l’association avec le cetuximab est proposée dans
une étude présentée par R. Rosell (abstract 7012). Cette phase II
randomisée (tableau VII) a comparé l'association de cetuximab
4 0 0 m g / m
2
puis 250 mg/m
2
hebdomadaire et cisplatine vinorelbine
à une chimiothérapie par cisplatine vinorelbine seule. Les 86p a t i e n t s
inclus dans ce travail avaient une expression de l’EGFR en immu-
nohistochimie. L’ajout du cetuximab à la chimiothérapie par cis-
platine et vinorelbine a amélioré l’efficacité du traitement, quoique
cette étude soit encore trop sous-dimensionnée pour obtenir une
signification statistique. La toxicité cutanée semble être un facteur
prédictif de la réponse. Il n’y a pas eu de majoration significative de
la toxicité de la chimiothérapie par l'association avec le cetuximab.
DÉCOUVERTES RÉCENTES DES MUTATIONS DE L’EGFR
Deux articles récemment publiés dans le New England Journal
of Medicine (15) et dans Science (16) ont déterminé les relations
entre certaines mutations de la zone kinase de l’EGFR et la
réponse au gefitinib. Cette spectaculaire avancée a été suivie de
plusieurs présentations pendant le congrès et d’une longue mise
au point dans une educational session.
Il existe actuellement 29 mutations différentes, toutes regrou-
pées dans la zone kinase de l’EGFR (exons étudiés : 18 à 21)
(figure 8). Les mutations du site tyrosine kinase de l’EGFR
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Tableau VI . Comparaison randomisée erlotinib et chimiothérapie contre
chimiothérapie seule en première ligne thérapeutique : essai TRIBUTE.
Erlotinib Placebo
PS 0/1/2 (%) 34,5/65,5/0 36,2/63,6/0,2
Stades IV (%) 84 82
Adénocarcinome/autres (%) 60/40 61/39
RC-RP (%) 21,5 19,3
Survie à 1 an (%) 46,9 43,8
Médiane de survie (mois) 10,6 10,5
Survie sans progression 5,5 5
médiane (mois)
Figure 7. Étude TRIBUTE. Dans le sous-groupe des patients n’ayant
jamais fumé, l’addition de l’erlotinib à la chimiothérapie améliore la
survie en première ligne thérapeutique.
Figure 6. L’addition de l’erlotinib à la chimiothérapie n’améliore pas
la survie en première ligne dans l’étude TALENT.
Tableau VII. Étude de phase II cetuximab et chimiothérapie contre
chimiothérapie seule en première ligne thérapeutique : essai LUCAS.
Cetuximab Contrôle
Index de Karnofsky 90/80-89/<80 (%) 74/19/7 69/24/7
Stades IV (%) 93 91
Adénocarcinome/autres (%) 47/53 40/60
RC-RP/S (%) 35/49 28/40
Survie à 1 an (%) 32 26
Médiane de survie (mois) 8,3 7
Survie sans progression médiane (mois) 4,8 4,2
Figure 8. Structure tridimensionnelle de la poche kinase de l’EGFR.
Les différentes mutations sont représentées, ainsi que le site d’action de
l’inhibiteur.
.../...

l’administration de l’inhibiteur de kinases chez les patients non
mutés et dont la maladie est stable sur le plan radiologique.
Cela signifie qu’il existe d’autres mécanismes d’action à découvrir.
TRAITEMENT DES CARCINOMES BRONCHIOLO-
ALVÉOLAIRES
La classification des carcinomes bronchiolo-alvéolaires (CBA)
a été récemment redéfinie (17, 18). Cette nouvelle classification
est fondée sur des critères permettant une meilleure reproducti-
bilité entre les anatomopathologistes. Dans cette nouvelle révi-
sion, on distingue les CBA purs, qui ont un mode de croissance
bronchiolo-alvéolaire et ne doivent pas montrer d'invasion stro-
male, vasculaire ou pleurale, et une forme variante, les CBA avec
invasion focale et les adénocarcinomes avec un composant de
CBA. On estime que les CBA purs représentent environ 3 % des
c a n c e r s bronchiques non à petites cellules, alors que les adéno-
carcinomes avec un composant de CBA sont plus fréquents,
représentant aux États-Unis 20 % des cancers bronchiques non
à petites cellules. Cette nouvelle classification, sûrement plus
performante pour les pathologistes, induit malheureusement un
peu de confusion dans les travaux de recherche clinique, où sont
souvent désignées sous la dénomination CBA des tumeurs avec
diffusion alvéolaire bilatérale et qui, sur le plan anatomopatho-
logique, ne sont pas des CBA purs, mais des adénocarcinomes
avec une composante CBA. Pour simplifier la lecture, nous dési-
gnerons ces tumeurs sous le terme CBA. Une grande étude a traité
des patients porteurs de CBA, naïfs ou non de chimiothérapie
antérieure, de stade IIIB ou IV (abstract 7014). Le CBA devait
être prouvé par biopsie. L'étude comportait une révision histolo-
gique centralisée ainsi qu’une révision des réponses radiolo-
giques au traitement. Commencée en décembre 2001, cette étude
a inclus 145 patients, dont 137 étaient éligibles (tableau X). Les
patients ont été traités par 500 mg de gefitinib ; cependant, il a
permettent de prédire une réponse majeure aux inhibiteurs de
kinases. Le récepteur EGF muté est très sensible au gefitinib et
à l'erlotinib. En revanche, il semble, dans des études encores très
précoces, que la mutation n’influence pas la réponse aux anticorps
anti-EGF (cetuximab).
La mutation est observée chez environ 12,7% des patients dans
l’étude TRIBUTE, mais certaines populations ont une incidence
plus élevée de la mutation (tableau VIII).
Cependant, le pourcentage de mutations est sûrement sous-estimé ;
en effet, le gène entier n’a jamais été séquencé, et, d’autre part, les
prélèvements qui ont servi aux études publiées venaient de stades
évolutifs différents de la maladie; ils étaient parfois de petite taille,
résultant de ponctions à l’aiguille, ou bien provenaient de blocs de
tissus en paraffine où la préservation du tissus est plus aléatoire.
Dans l’étude TRIBUTE, le fait d’être porteur de la mutation
n’influence pas le taux de réponse à la chimiothérapie seule, mais,
en revanche, influence le taux de réponse et la survie des patients
traités par chimiothérapie et erlotinib (figure 9 et tableau IX).
Les patients avec une maladie stable sous traitement par inhibi-
teur de kinases ne portent jamais la mutation de l’EGFR. Les
patients avec une mutation sont généralement répondeurs, mais
tous les répondeurs au traitement n’ont pas la mutation. Il faut
noter enfin que dans l’étude BR21 (abstract 7022), si on enlève
les patients répondeurs, il persiste encore un bénéfice significa-
tif en survie observé dans le groupe traité par erlotinib par rap-
port au groupe placebo, ce qui signifie qu’il y a un bénéfice à
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Tableau IX. Mutation du site kinase de l’EGFR dans l’étude TRIBUTE
et influence sur la réponse thérapeutique.
Groupe n RC-RP (%) S (%) P (%)
CT EGFR muté 14 21 58 21
n = 113 EGFR non muté 99 27 35 37
Erlotinib et CT EGFR muté 15 53 33 15
n =114 EGFR non muté 99 18 30 51
Tableau X. Gefitinib dans les CBA.
Évaluables pour la réponse Non prétraités Prétraités
(n = 102) (n = 35)
PS 0-1/2 (%) 91/9 84/16
Stade IIIB/IV 8/92 9/91
Évaluables pour la réponse n = 69 n = 22
RC/RP (%) 6/13 0/9
Médiane de survie (mois) 12 13
Médiane de survie 4 3
sans progression (mois)
Tableau VIII. Différences dans la fréquence des mutations du site
kinase de l’EGFR.
Groupe Fréquence (%) p
Femmes/hommes 18/7 0,009
Japonais/Américains 26/8 0,001
Adénocarcinome/autres 15/2 0,013
Non-fumeurs/autres* 54/11 0,002
* Chez les femmes avec adénocarcinomes.
Figure 9. Étude TRIBUTE. L’existence ou non de la mutation influence
le résultat thérapeutique et souligne l’impact de l’erlotinib.