Tumeurs stromales digestives : diagnostic et pronostic D

D
O
S
S
I
E
R
T
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
Tumeurs stromales digestives :
diagnostic et pronostic
● B. Landi, T. Lecomte, C. Cellier*
P O I N T S
F O R T S
P O I N T S
F O R T S
■ Les tumeurs stromales sont les tumeurs conjonctives les
plus fréquentes du tube digestif.
■ Elles sont le plus souvent localisées dans l’estomac ou
l’intestin grêle.
■ Les symptômes dépendent de leur taille, de leur vitesse
de croissance et de leur localisation. Elles peuvent être de
découverte fortuite, en particulier lors d’une endoscopie
digestive.
■ L’échoendoscopie est le meilleur examen pour caractériser les tumeurs sous-muqueuses œso-gastroduodénales ou
rectales.
■ Le diagnostic définitif repose sur l’examen histologique.
■ Leur potentiel de malignité est souvent difficile à évaluer.
Il est au mieux estimé par plusieurs paramètres : taille, localisation dans le tube digestif et index mitotique.
■ Après exérèse, des récidives tardives de tumeurs avec un
potentiel de malignité réduit sont possibles.
es tumeurs stromales sont les tumeurs conjonctives les
plus fréquentes du tube digestif. Elles s’intègrent maintenant dans un cadre nosologique précis depuis la mise
en évidence de l’expression de la protéine c-kit, un récepteur d’un
facteur de croissance, par les cellules tumorales (1, 2). Elles ont
la particularité d’avoir un potentiel de malignité souvent difficile
à déterminer.
L
ÉPIDÉMIOLOGIE ET LOCALISATION
L’incidence exacte des tumeurs stromales digestives est inconnue, inférieure à 5 000 cas par an aux États-Unis et à 1 000 cas
par an en France (3). Elles représentent moins de 1 % des tumeurs
* Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
66
malignes du tube digestif et 20 % des tumeurs malignes de l’intestin grêle, si l’on exclut les lymphomes (4, 5). Elles surviennent chez les adultes le plus souvent après 50 ans, avec un sexratio voisin de 1 (5). Les facteurs étiologiques des tumeurs
stromales sont inconnus.
Elles peuvent se développer dans tout le tube digestif. Soixante
pour cent environ siègent dans l’estomac, 25 % dans l’intestin
grêle, 10 % dans le côlon-rectum (5). Les autres localisations sont
rares (œsophage, épiploon, mésentère, pancréas).
SIGNES CLINIQUES
Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont généralement
asymptomatiques, jusqu’à ce qu’elles deviennent volumineuses
ou donnent lieu à une complication.
Les symptômes les plus fréquents sont une hémorragie digestive
(lorsque la tumeur est ulcérée) ou des douleurs abdominales non
spécifiques, plus rarement une masse palpable (4, 5). Les autres
symptômes révélateurs peuvent être une anorexie, une dysphagie, un syndrome obstructif, une perforation, de la fièvre ou un
ictère obstructif. Du fait de leur caractère non spécifique, les
symptômes évoluent souvent depuis plusieurs mois lorsque le
diagnostic est porté (6). La plupart des patients atteints d’une
tumeur stromale maligne sont symptomatiques.
DIAGNOSTIC
Le diagnostic de tumeur stromale œso-gastroduodénale est souvent évoqué en endoscopie devant une tumeur d’allure sousmuqueuse qui peut être de découverte fortuite (4). L’aspect est
celui non spécifique d’une lésion surélevée recouverte d’une
muqueuse d’allure normale, éventuellement ulcérée à son sommet. Le diagnostic des tumeurs du grêle est souvent fait à un stade
tardif chez un patient symptomatique.
L’échoendoscopie est le meilleur examen pour caractériser les
tumeurs sous-muqueuses œso-gastroduodénales ou rectales (7).
L’aspect échoendoscopique des tumeurs stromales est très évocateur quand elles se développent à partir de la quatrième couche
hypoéchogène : lésion très hypoéchogène, homogène, bien limitée, d’aspect parfois fasciculé. Certains critères échoendoscoLa lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 2 - vol. V - mars-avril 2002
D
O
S
S
I
E
R
T
H
piques prédictifs de potentiel malin des tumeurs stromales ont été
établis par plusieurs études : un diamètre de la lésion supérieur à
3 cm, l’existence d’une nécrose centrale, des contours mal limités, un envahissement d’organes de voisinage, la présence de
zones kystiques intratumorales (figures 1 et 2) (8, 9). Leur spécificité est néanmoins relative. La présence d’adénopathies suspectes est rare (8).
L’entéroscopie, l’entéroscanner et la vidéocapsule sont les examens les plus sensibles pour détecter une petite tumeur du grêle.
Le scanner abdominal permet de mettre en évidence les tumeurs
plus volumineuses, un éventuel envahissement d’organe de voisinage, ou la présence de métastases hépatiques (figure 3). Seule
l’analyse histologique (généralement de la pièce opératoire), permettra de confirmer le diagnostic de tumeur stromale. Les biopsies endoscopiques, trop superficielles, sont en effet généralement
négatives. La sensibilité de la ponction sous écho-endoscopie pour
le diagnostic de malignité des lésions sous-muqueuses est
É
M
A
T
I
Q
U
E
décevante (10). Une biopsie percutanée préopératoire est rarement discutée. Elle comporte un risque théorique d’essaimage
péritonéal en cas de forme maligne (4). Elle n’est indiquée
qu’en cas de tumeur inextirpable ou, surtout, en cas de doute
sur un lymphome qui pourrait faire discuter une approche non
chirurgicale.
L’aspect macroscopique des tumeurs stromales est souvent évocateur (blanchâtre, bien limité, d’aspect fasciculé à la coupe).
Ces tumeurs se développent principalement à partir de la musculeuse digestive. Elles peuvent avoir une croissance endophytique vers la lumière ou bien exophytique ou mixte (5, 11). Leur
taille est très variable, de quelques millimètres à plus de 30 cm.
En cas de tumeur digestive d’aspect macroscopique et histologique compatible avec le diagnostic de tumeur stromale, un
immuno-marquage CD117 (c-kit) doit être réalisé pour confirmer le diagnostic (12). L’expression de CD117 dans la tumeur
est typiquement cytoplasmique, présente généralement dans la
majorité des cellules. De rares cellules positives peuvent correspondre à des mastocytes, seules cellules du tube digestif avec
les cellules de Cajal à avoir un immuno-marquage positif pour
le CD117. Les tumeurs à cellules fusiformes CD117 négatif
peuvent être positives pour la desmine ou la protéine S100, arguments respectivement en faveur du diagnostic de léiomyome et
de tumeur nerveuse (schwannome, neurofibrome). Ces deux
marqueurs sont généralement négatifs dans les tumeurs stromales. La protéine c-kit n’est pas spécifique des tumeurs stromales digestives. En cas de tumeur atypique positive pour la
protéine S100 et c-kit, le diagnostic de métastase digestive de
mélanome doit être évoqué. D’autres tumeurs extradigestives
ont une positivité marquée pour CD117 : par exemple les carcinomes pulmonaires à petites cellules ou les séminomes.
Figure 1. Échoendoscopie : tumeur stromale gastrique suspecte de malignité du fait de la taille (5 cm) et de l’existence de zone liquidiennes
intratumorales (8).
Figure 2. Échoendoscopie : tumeur stromale gastrique de petite taille
mais suspecte du fait de limites externes irrégulières avec étalement en
périphérie de la lésion (8).
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 2 - vol. V - mars-avril 2002
Figure 3. Tumeur stromale gastrique : au scanner, lésion ovalaire mesurant 4 cm de plus grand diamètre, développée à la face postérieure de
l’antre, bombant dans la lumière, avec un développement extradigestif
au niveau du hile de la rate, de densité tissulaire avec un faible rehaussement homogène au temps portal.
67
D
O
S
S
I
E
R
T
Comme pour toute tumeur, l’immuno-marquage ne remplace
pas l’analyse histologique ni la corrélation clinique mais est un
outil supplémentaire pour la caractérisation tumorale.
QUELS SONT LES FACTEURS PRÉDICTIFS
DE MALIGNITÉ SUR LA PIÈCE DE RÉSECTION ?
Les tumeurs stromales digestives ont la particularité d’avoir un
potentiel de malignité qui n’est pas toujours aisé à déterminer.
L’invasion d’organes de voisinage ou la présence de métastases
sont caractéristiques des tumeurs malignes (4, 5). Dans les autres
cas, les deux facteurs pronostiques les plus importants sont l’index mitotique et la taille de la tumeur. Pour les tumeurs stromales,
l’index mitotique est généralement mesuré en comptant le nombre
de mitoses pour 50 champs à fort grossissement (13). L’expression “faible risque” de malignité semble préférable à celle de
tumeur bénigne. Les tumeurs de moins de 2 cm de diamètre, sans
mitose visible, ont en effet un très faible risque de développer des
métastases, alors que les tumeurs de plus de 5 cm, avec un index
mitotique élevé (supérieur à cinq mitoses pour 50 champs) métastasent fréquemment. Il n’existe cependant pas de consensus
fondé sur les seuls critères de taille et d’index mitotique pour clairement distinguer une tumeur stromale maligne d’une tumeur de
faible risque de malignité ou de risque évolutif indéterminé. L’index mitotique considéré comme évocateur de malignité varie, de
plus, en fonction de la localisation tumorale. Les tumeurs stromales
du grêle ont une évolution maligne plus fréquente, à taille et index
mitotique équivalents aux tumeurs stromales gastriques (4, 5).
Une cellularité élevée, une nécrose intratumorale, des remaniements kystiques, des atypies nucléaires sont plus fréquents avec
les tumeurs à fort potentiel de malignité. Cependant, ces différents critères ne sont pas des facteurs pronostiques indépendants
en analyse multivariée (5). Plus récemment, il a été suggéré
qu’une mutation du gène c-kit (en particulier sur l’exon 11) serait
plus fréquente pour les tumeurs stromales avec un potentiel élevé
de malignité (14).
ASSOCIATIONS PATHOLOGIQUES
La triade de Carney, entité rare, associe des tumeurs stromales gastriques multiples, un chondrome pulmonaire et un paragangliome
extrasurrénalien (5). Elle intéresse les adolescentes et les femmes
jeunes. Dans une série de 79 patientes identifiées par Carney, la
majorité (78 %) avaient une association de deux de ces tumeurs
(pouvant survenir de manière métachrone) et une évolution lente ;
80% des patientes étaient vivantes avec un recul médian de 20 ans.
Dans la neurofibromatose, 5 % des patients ont développé des
tumeurs stromales digestives souvent multiples occasionnant des
symptômes cliniques. Enfin, des cas de forme familiale de tumeurs
stromales multiples ont été rapportés.
68
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
PRONOSTIC
L’histoire naturelle des tumeurs stromales demeure imparfaitement connue. Les critères diagnostiques, pronostiques et de dénomination ont été utilisés de manière variable dans le temps et selon
les auteurs. Un suivi très prolongé est nécessaire pour affirmer la
bénignité, car des récidives 10 à 20 ans après l’exérèse sont possibles (4, 5).
Les critères de malignité sont tout d’abord cliniques : envahissement d’organes de voisinage, récidive loco-régionale ou apparition de métastases. Mais le diagnostic de malignité ne peut être
porté initialement sur ces critères que dans moins de la moitié des
cas (4, 5). Au moment du diagnostic, les métastases siègent le
plus souvent dans le mésentère (20 %). Une carcinose péritonéale
diffuse ou des métastases hépatiques sont à ce stade plus rares
(10-15 %), et un envahissement d’organes de voisinage est présent dans environ 15 % des cas. Les métastases ganglionnaires
sont rares (inférieures à 10 % des cas) comme dans les autres sarcomes (4). Dans certaines séries, environ un quart des tumeurs
stromales gastriques et la moitié de celles du grêle sont considérées comme malignes.
Les récidives locales, en dehors des extensions mésentériques et
péritonéales, surviennent principalement en cas de tumeurs pour
lesquelles les marges de résection sont macroscopiquement envahies (4, 6). Environ les deux tiers des tumeurs malignes récidivent ou métastasent dans les deux ans après l’exérèse (15, 16).
Des récidives peuvent néanmoins survenir plus de 10 ans après
l’exérèse initiale. Les métastases sont principalement hépatiques
et péritonéales (17). À un stade avancé, la survie médiane est de
10 mois pour les formes métastatiques et de 12 mois pour les
formes localement avancées en cas de non résécabilité.
Les patients atteints de tumeur stromale avec une mutation du
gène c-kit (en particulier sur l’exon 11) auraient un taux de récidive et une mortalité plus élevés que ceux avec une tumeur exprimant un gène c-kit non muté (14).
PARTICULARITÉS SELON LA LOCALISATION
ANATOMIQUE
Il existe, selon la localisation, des différences en termes de fréquence et de pronostic des tumeurs stromales (4, 11).
Œsophage
Les tumeurs stromales sont rares dans l’œsophage, où la plupart
des tumeurs à cellules fusiformes sont des léiomyomes n’exprimant pas c-kit. Les léiomyomes sont souvent asymptomatiques,
et surviennent chez des sujets plus jeunes (âge moyen 35 ans).
Des léiomyosarcomes de haut grade, exprimant les marqueurs
musculaires mais pas CD117, sont possibles.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 2 - vol. V - mars-avril 2002
D
O
S
S
I
E
R
T
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
Estomac
CONCLUSION
Les tumeurs mésenchymateuses de l’estomac étaient auparavant
considérées le plus souvent comme des léiomyomes, alors que
les tumeurs stromales sont en fait les plus fréquentes. Leur développement peut être sous-muqueux, sous-séreux ou intramural.
Environ la moitié des tumeurs se développent dans le fundus,
25 % dans l’antre et 20 % dans la région pylorique. Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont une taille importante
(supérieure à 8 cm), cinq mitoses ou plus pour 50 champs à fort
grossissement, des marges de résection macroscopiquement envahies, a fortiori une résection impossible.
Les tumeurs stromales digestives sont des tumeurs rares localisées le plus souvent dans l’estomac ou l’intestin grêle. Elles peuvent être de découverte fortuite lors d’une endoscopie digestive.
L’échoendoscopie est le meilleur examen pour caractériser ces
tumeurs sous-muqueuses. Leur diagnostic histologique a été amélioré par la mise en évidence de l’expression de c-kit par la tumeur.
Leur potentiel de malignité est au mieux estimé par plusieurs
paramètres, en particulier leur taille, leur localisation dans le tube
digestif et leur index mitotique.
■
Intestin grêle
Mots clés. Tumeur stromale gastro-intestinale – C-kit.
Le diagnostic est souvent plus tardif, avec des métastases plus
fréquentes au moment du diagnostic. Les tumeurs stromales
malignes du grêle prédominent au niveau de l’iléon. Une taille
supérieure à 5 cm est généralement considérée comme associée
à la malignité. L’index mitotique est en revanche discuté au niveau
de l’intestin grêle, certains auteurs proposant le nombre de deux
mitoses pour 50 grands champs comme critère de malignité.
Côlon et rectum
Les tumeurs stromales du rectum sont rares. Dans le côlon, une taille
inférieure à 2 cm et un index mitotique inférieur à une mitose pour
50 grands champs sont considérés comme des facteurs prédictifs de
tumeurs à faible risque de malignité, alors qu’une taille supérieure
à 5 cm et un index mitotique supérieur à 5 pour 50 grands champs
sont généralement considérés comme prédictifs de malignité.
QUEL RÔLE PEUT AVOIR L’ENDOSCOPIE
EN DEHORS DU DIAGNOSTIC ?
L’exérèse endoscopique de lésions sous-muqueuses est de plus
en plus rapportée dans la littérature, mais elle concerne surtout
d’autres types histologiques de tumeurs se développant moins
dans la profondeur de la paroi (en particulier les tumeurs carcinoïdes). Cette technique n’est pas à recommander pour les
tumeurs stromales, même si des équipes asiatiques l’ont réalisée
dans certains cas (18).
L’échoendoscopie a, en revanche, un intérêt dans la surveillance
de patients non opérés, du fait du terrain ou du souhait du patient.
Cette attitude est parfois retenue même en l’absence d’essais
contrôlés l’ayant validée. Il n’est alors licite de la proposer que
dans des cas précis : patient asymptomatique, tumeur non ulcérée de moins de 3 cm de diamètre, sans caractéristique échoendoscopique suspecte de malignité, et dont la taille et l’aspect se
modifient peu au cours du temps (8, 9).
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 2 - vol. V - mars-avril 2002
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Nishida T, Hirota S. Biological and clinical review of stromal tumors in the
gastrointestinal tract. Histol Histopathol 2000 ; 15 : 1293-301.
2. Meittinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical,
histological, immunohistochemical and molecular features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001 ; 438 : 1-12.
3. Ray-Coquard I, Le Cesne A, Blay JY. STI571 et tumeurs stromales digestives.
Bull Cancer 2001 ; 88 : 661-2.
4. Myerson RJ, Michalski JM. Gastrointestinal stromal tumors. In:
Gastrointestinal cancers : biology, diagnosis and therapy, AK Rutsgi (ed.),
Philadelphia, Lippincott-Raven publishers, 1995 ; 575-84.
5. Pidhorecky I, Cheney RT, Kraybill WG, Gibbs JF. Gastrointestinal stromal
tumors : current diagnosis, biologic behavior, and management. Ann Surg Oncol
2000 ;7 : 705-12.
6. Giuli R. Gastrointestinal stromal tumors. Surg Oncol 2001 ; 48 : 286-9.
7. Rosch T, Lorenz R. Dancygier H et al. Endosonographic diagnosis of submucosal upper gastrointestinal tract tumors. Scand J Gastroenterol 1992 ; 27 : 1-8.
8. Palazzo L, Landi B, Cellier C et al. Endosonographic features predictive of
benign and malignant smooth muscle tumors. Gut 2000 ; 46 : 88-92.
9. Chak A, Canto MI, Rosch T et al. Endosonographic differentiation of benign
and malignant stromal cell tumors. Gastrointest Endosc 1997 ; 45 : 468-73.
10. Wiersema MJ, Vilmann P, Giovannini M et al. Endosonography-guided fineneedle aspiration biopsy : diagnostic accuracy and complication assessment.
Gastroenterology 1997,112 : 1087-95.
11. Strickland L, Letson GD, Muro-Cacho CA. Gastrointestinal stromal tumors.
Cancer Control 200 ; 8 : 252-61.
12. Berman J, O’Leary TJ. Gastrointestinal stromal tumor workshop. Human
Pathol 2001 ; 32 : 578-82.
13. Balaton J, Coindre JM, Cvitkovic F. Tumeurs stromales digestives.
Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 473-82.
14. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S et al. Effect of c-kit mutation on prognosis
of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 1999 ; 59 : 4297-300.
15. Nishida T, Nakamura J, Taniguchi M et al. Clinicopathological features of
gastric stromal tumors. J Exp Clin Cancer Res 2000 ; 19 : 417-25.
16. Conlon KC, Casper ES, Brennan MF. Primary gastrointestinal sarcomas :
analysis of prognostic variables. Ann Surg Oncol 1995 ; 2 : 26-31.
17. Plaat BE, Hollema H, Molenaar WM et al. Soft tissue leiomyosarcomas and
malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and
expression of multidrug resistance proteins. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3211-20.
18. Dorais J, Marcon N. Endoscopic resection of gastrointestinal tumors : how
far can the endoscopist go ? Endoscopy 1997 ; 29 : 192-5.
69