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Facteurs pronostiques et prédictifs dans le cancer
bronchique non à petites cellules : données actuelles
Prognostic and predictive factors in non-small-cell lung cancer:
recent data
J.M. Bréchot*
e cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
se situe au quatrième rang des cancers, avec
28 000 nouveaux cas par an en France (après le
cancer du sein, de la prostate et du côlon). Il représente actuellement la première cause de mortalité par cancer. La survie globale à 5 ans est de 14 %. Les indications thérapeutiques dans les
CBNPC sont, à l’heure actuelle, fondées sur le stade TNM ( 1 ).
Néanmoins, de grandes différences de survie sont observées
pour des patients de même stade, incitant à rechercher d’autres
facteurs pronostiques afin de mieux guider la stratégie thérapeutique. Parallèlement, de nouvelles possibilités thérapeutiques
apparaissent et la connaissance de facteurs prédictifs de réponse
au traitement permettrait d’individualiser et d’optimiser les
traitements. Nous limiterons volontairement cette revue aux
données actuelles, une excellente et récente revue permettant de
retrouver plus de 108 références ( 2 ).
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LES FACTEURS PRONOSTIQUES À CE JOUR
Données cliniques
La poursuite du tabagisme est retrouvée comme facteur pronostique indépendant pour la survie, et ce indépendamment du niveau
socio-économique et des comorbidités ( 3 ). L’existence de comorbidités associées a également une valeur pronostique péjorative
pour la survie et mériterait d’être systématiquement prise en
compte pour chaque patient (4).
Les facteurs biologiques
L’anémie, outre son impact sur la qualité de vie, a une valeur pronostique propre sur la survie, comme le démontre une métaanalyse récente ; elle augmente le risque de décès de 19 % chez
les patients atteints de cancer bronchique (5).
Les marqueurs tumoraux n’ont pas d’indication dans le dépistage
du cancer bronchique, mais plusieurs études leur confèrent
une valeur pronostique sur la survie. Concernant le Cyfra 21-1,
une méta-analyse récente conclut à sa valeur pronostique, un
* Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, 93009 Bobigny Cedex.
162
taux préthérapeutique sérique supérieur à 3,6 ng/ml étant prédictif
d’une survie moindre quel que soit le traitement ultérieur (6).
Les facteurs histopathologiques
Divers facteurs histopathologiques ont été étudiés dans les
CBNPC, tels que le degré de différenciation cellulaire, la présence
d’emboles tumoraux sanguins ou lymphatiques, la présence de
micrométastases dans les ganglions, la moelle osseuse ou le sang,
ou la réponse histopathologique à un traitement néoadjuvant.
La différenciation de la prolifération carcinomateuse est classée
selon quatre grades : carcinome bien différencié (G1), moyennement différencié (G2), peu différencié (G3), indifférencié (G4).
À ce dernier groupe appartiennent par définition tous les carcinomes à grandes cellules. La valeur pronostique de la différenciation dans les CBNPC est controversée et, à la différence
d’autres cancers, n’a pas d’impact clinique.
La présence d’emboles tumoraux sanguins ou lymphatiques dans
la tumeur réséquée a été évaluée dans de nombreuses séries chirurgicales prospectives ou rétrospectives, regroupant des nombres
de patients très différents et de stade souvent hétérogène ; la
valeur pronostique sur la survie globale et la survie sans récidive
de ces emboles reste controversée. Deux études récentes soulignent le risque de rechute sur un mode métastatique en cas
d’emboles tumoraux sanguins (7, 8). À l’heure actuelle, la constatation d’emboles tumoraux sanguins ou lymphatiques sur la pièce
opératoire n’est pas retenue en pratique clinique comme une indication formelle de chimiothérapie adjuvante.
Une revue récente fait le point des données sur les micrométastases dans les cancers bronchiques (9). La valeur pronostique
péjorative sur la survie sans récidive ou la survie globale des
micrométastases dans la moelle osseuse est controversée. Par
contre, la présence de micrométastases dans des ganglions hilaires
ou médiastinaux semble constituer un facteur pronostique défavorable pour la survie sans récidive et la survie globale (10, 11).
La détection de ces micrométastases pourrait être une indication
de chimiothérapie adjuvante, mais la lourdeur de cette recherche
est un facteur limitant dans la pratique au quotidien.
Des critères précis pour évaluer la réponse histopathologique à
un traitement néoadjuvant ont été proposés par Junker, avec
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 4 - juillet-août 2004
gradation de 0 (aucune régression tumorale) à 3 (régression tumorale complète) ; les signes morphologiques de régression tumorale
sont la présence d’une nécrose centrale entourée d’un anneau de
macrophages spumeux d’un tissu granulomateux et fibreux cicatriciel ( 1 2 ). La valeur pronostique propre du “downstaging
médiastinal” sur la survie après traitement d’induction est bien
démontrée. Ainsi, dans l’étude de Betticher, la survie à 2 ans est
de 32 % pour les patients restant N2 après 3 cycles de cisplatinedocétaxel en néoadjuvant, contrastant avec une survie de 73 % à
2 ans pour les patients devenus N0-N1 ; en analyse multivariée,
le “downstaging médiastinal” ressort comme facteur pronostique
majeur (13).
FACTEURS PRONOSTIQUES DE DEMAIN
Marqueurs biologiques et moléculaires
Les progrès réalisés dans la compréhension de l’oncogenèse ont
conduit à évaluer l’intérêt pronostique de l’expression anormale
dans la tumeur de facteurs de croissance et de leurs récepteurs,
d’oncogènes, de gènes suppresseurs de tumeur, de marqueurs de
prolifération cellulaire, de néoangiogenèse, d’invasion ou de
potentiel métastatique. La valeur pronostique de l’expression tissulaire de ces divers marqueurs moléculaires ou biomarqueurs
est le plus souvent controversée. L’analyse critique de la littérature concernant la valeur pronostique d’une expression anormale
de p53, bcl-2, K-ras, erbB-2, Rb ou p16 par les cellules tumorales ne permet pas de définir un ou plusieurs biomarqueurs à
valeur pronostique incontestable (tableau I) ( 1 4 ). La disparité des
résultats est liée en partie à une grande variabilité des techniques
d’immunohistochimie utilisées, des critères de positivité retenus, dans l’analyse même des résultats selon les observateurs, et
à une grande hétérogénéité de l’expression de ces produits de
gènes au sein d’une même tumeur.
Tableau I. Marqueurs moléculaires : résultats poolés. D’après (14).
Marqueurs Évaluation Nombre Nombre
%
Impact
d’études de méthodes anomalies pronostique
P53
Protéine
(IHC)
18
7 AC
30-77 %
controversé
P53
Mutation
gène
7
3
21-53 %
controversé
Bcl-2
Protéine
(IHC)
9
2 AC
16-67 %
controversé
K-ras
Mutation
gène
9
4
7-32 %
controversé
ErbB-2
Protéine
(IHC)
7
6 AC
4-84 %
controversé
Rb
Protéine
(IHC)
5
3 AC
15-33 %
controversé
P16
Protéine
(IHC)
2
2 AC
27-51 %
négatif
L’évaluation prospective de trois de ces marqueurs moléculaires,
p53, Ki67 et K-ras, dans une vaste étude prospective de chimiothérapie adjuvante ne montre aucune valeur pronostique propre sur la
survie globale ou la survie sans récidive de ces marqueurs (15).
La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 4 - juillet-août 2004
Apport de la génomique et de la protéomique
Le choix d’analyser tel ou tel marqueur moléculaire est très
arbitraire. L’utilisation des puces ADN permettant l’étude simultanée de l’expression de plusieurs milliers de gènes se développe.
L’analyse du profil d’expression des gènes permet de définir des
sous-groupes de patients au sein d’un même type histologique
présentant une similitude d’expression de certains gènes. Une
étude portant sur 56 patients atteints de carcinome bronchique,
dont 41 adénocarcinomes, montre des profils d’expression de
gènes différents selon les types histologiques et identifie, au sein
des adénocarcinomes, trois sous-groupes (clusters) de pronostic
significativement différent (16). Plus récemment, l’expression
combinée de 8 gènes permet de stratifier les adénocarcinomes en
groupes de bon ou de mauvais pronostic (17). Parallèlement au
développement de la génomique, la protéomique est en plein
essor. Un pattern protéomique de 15 pics différents permet de
subdiviser 66 patients réséqués en deux groupes, l’un avec une
médiane de survie de 33 mois, l’autre avec une médiane de
survie de 6 mois (18). De grandes séries prospectives portant sur
des populations bien définies de patients sont nécessaires pour
valider ces données.
FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE AU TRAITEMENT
La recherche de facteurs prédictifs de réponse aux traitements est
en plein essor.
Marqueurs moléculaires
P53 et cisplatine
Dès 1994, Lowe et al. démontrent que le statut p53 module la
chimiosensibilité et la radiosensibilité d’une tumeur : l’inactivation de p53 dans des tumeurs fibroblastiques chez la souris nude
entraîne l’apparition d’une résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie par anthracycline (19). Deux études évaluant le statut p53 par immunohistochimie sur matériel biopsique concluent
à une corrélation entre p53 mutée et non-réponse à une chimiothérapie contenant un sel de platine (20, 21). Ce concept ouvre
la voie à la thérapie génique visant à restaurer une p53 normale
dans ces cancers.
ß-tubuline et paclitaxel
La présence de mutations du gène de la ß-tubuline est un facteur
prédictif de non-réponse au paclitaxel. Dans l’étude de Monzo et
al. portant sur 49 patients atteints de CBNPC, une mutation était
décelée par RT-PCR chez 16 d’entre eux (33 %) ; la réponse à la
chimiothérapie par paclitaxel était de 39,4 % en l’absence de
mutations et de 0% en présence de mutations (p = 0,01) ; la
médiane de survie était respectivement de 10 mois et de 3 mois
(p = 0,001) (22).
Enzymes de synthèse et réparation de l’ADN
Diverses enzymes de synthèse et de réparation de l’ADN semblent
être impliquées dans la réponse à la chimiothérapie (23). La surexpression de ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementing1) ou un génotype particulier de l’enzyme XPD (Xeroderma
Pigmentosum) sont prédictifs d’une non-réponse au cisplatine ( 2 3 ).
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Sensibilité au géfitinib
Le géfitinib (Iressa®) est un inhibiteur tyrosine-kinase de l’EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor) dont l’efficacité clinique
est reconnue dans les CBNPC en échec d’une ou plusieurs lignes
de chimiothérapie. Aucune corrélation n’est retrouvée entre
l’expression d’EGFR (évaluée par immunohistochimie) et la
réponse clinique (24). L’absence de tabagisme et une histologie
d’adénocarcinome avec composante bronchiolo-alvéolaire sont
des facteurs prédictifs de réponse au géfitinib (25), mais deux
publications récentes permettent de sortir de l’empirisme (26, 27).
Ces équipes rapportent l’existence de mutations d’EGFR chez un
petit pourcentage de patients corrélées à des réponses spectaculaires au géfitinib ; ces mutations somatiques sont retrouvées
plus fréquemment chez les femmes, les sujets japonais, les adénocarcinomes (26). Ces découvertes demandent à être confirmées
sur de larges séries, mais ouvrent la voie à un ciblage thérapeutique des patients pour lesquels le géfitinib serait efficace.
Génomique et protéomique
Plutôt qu’une approche au coup par coup, génomique et protéomique sont également très prometteurs pour la prédiction de la
réponse aux traitements, avec analyse simultanée comparative de
milliers de gènes ou des protéines du groupe de patients “répondeurs” et du groupe des “non-répondeurs”.
Imagerie fonctionnelle
La TEP permet d’évaluer très précocement la réponse à une chimiothérapie. Dans une étude prospective de 57 patients de stade
IIIB ou IV, une TEP était pratiquée avant et après un cycle de
chimiothérapie avec platine ; une diminution de l’activité métabolique de plus de 20 % de la SUV était considérée comme une
réponse ; cette réponse métabolique était corrélée à la réponse
clinique (p < 0,0001) (28).
Ainsi, une meilleure évaluation pronostique et la connaissance
de facteurs prédictifs de réponse à tel ou tel traitement devraient
permettre, dans un proche avenir, d’optimiser la prise en charge
thérapeutique des patients atteints de cancer bronchique.
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