L’ Utilisation des antidépresseurs en oncologie : actualités en matière de traitement

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 461
DOSSIER THÉMATIQUE
Dépression et cancer
Utilisation des antidépresseurs
en oncologie : actualités
en matière de traitement
pharmacologique
Use of antidepressants in oncology: an update
P. Rouby*
* Unité de psycho- oncologie, institut
de cancérologie Gustave-Roussy,
Villejuif.
L’
emploi des antidépresseurs en cancérologie
concerne bien évidemment le traitement de
la dépression, mais aussi la prise en charge
d’un certain nombre de symptômes liés à la maladie
et/ou à ses traitements. La question de l’indication
et de la mise en œuvre correcte de tels traitements
se pose donc fréquemment au cancérologue.
Dans leur usage premier, à savoir le traitement de la
dépression, ces molécules restent insuffisamment
prescrites en cancérologie, à l’inverse des anxio-
lytiques et des hypnotiques (1). D’autres indications,
en dehors du champ psychiatrique, sont décrites et
peuvent grandement améliorer la qualité de vie dans
le cas de douleurs neuropathiques, de bouffées de
chaleur, de troubles du sommeil, etc.
C’est dans cette perspective que nous aborderons la
mise en œuvre d’un traitement antidépresseur, en
considérant successivement les aspects pharmaco-
logiques, les particularités propres à leur usage
en cancérologie, ainsi que les conditions d’une
prescription adéquate du traitement.
Effets thérapeutiques
et indications
des antidépresseurs
Les actions pharmacologiques et thérapeutiques
des antidépresseurs sont multiples ; il en résulte un
large profil d’utilisation. Même s’il ne s’agit, dans
cette mise au point, que d’un rappel sur les traite-
ments de la dépression, les troubles psychiatriques
sont fréquemment intriqués, et il n’est pas inutile
de proposer un rappel de l’ensemble des indications
potentielles de ces molécules. Ces effets théra-
peutiques possibles contribueront au choix de la
molécule prescrite.
États dépressifs
Soixante-dix pour cent des patients présentant une
dépression (épisode dépressif majeur) répondent
en première intention à la prescription d’un
anti dépresseur dans un délai moyen d’un mois (2).
Les antidépresseurs de nouvelle génération (inhibi-
teurs spécifiques de la recapture de la sérotonine
[ISRS ou IRS] et inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline [IRSNa]) sont,
de manière générale, mieux tolérés (3). En termes
d’efficacité et d’acceptabilité, une méta-analyse
récente concernant les antidépresseurs de nouvelle
génération montre des résultats en faveur de l’esci-
talopram et de la sertraline (4). Leur prescription en
cancérologie repose cependant essentiellement sur
l’expérience du clinicien, en raison du peu d’études
rigoureuses menées en oncologie, contrastant
avec l’abondance de la littérature en psychiatrie
générale. Ce nombre restreint d’études renvoie
à la difficulté de procéder à des essais cliniques
rigoureux en cancérologie du fait de nombreux biais

462 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
Résumé
Les antidépresseurs sont le traitement classique des troubles dépressifs et anxieux. En oncologie, outre
ces indications princeps, ils peuvent avoir un intérêt plus large. Ils ont ainsi une action antalgique validée
sur les douleurs neuropathiques, mais aussi un intérêt dans la réduction des bouffées de chaleur induites
par l’hormonothérapie.
Leurs indications, leurs modalités de prescriptions, ainsi que certaines précautions d’emploi propres à
l’oncologie sont donc à connaître afin d’optimiser leurs utilisations dans une pratique de soins de support.
Mots-clés
Dépression
Antidépresseurs
Cancer
Bouffées de chaleur
Douleurs
neuropathiques
Highlights
Antidepressants are the
conventional treatment of
depressive and anxiety disor-
ders. In oncology, in addition to
these indications princeps, they
may have wider interest. They
have thus validated analgesic
effect on neuropathic pain, but
also an interest in reducing hot
flashes caused by hormone
therapy.Their indications,
mode of prescriptions and
certain precautions specific to
oncology are to know in order
to optimize their use in practice
of supportive care.
Keywords
Depression
Antidepressants
Cancer
Hot flashes
Neuropatic pain
méthodologiques : hétérogénéité des populations,
critères diagnostiques de la dépression, difficultés
du suivi au long cours, etc.
Troubles anxieux
Les antidépresseurs possèdent des propriétés anxio-
lytiques indépendantes de leur action antidépressive.
Leur efficacité est d’ailleurs plus rapide sur la compo-
sante anxieuse que sur la composante dépressive. Ils
sont un traitement au long cours des troubles anxieux
(à l’inverse des anxiolytiques), voire des troubles de
l’adaptation avec anxiété. Dans cette indication,
l’emploi en première intention des anti dépresseurs
de nouvelle génération s’est généralisé.
Douleurs neuropathiques
Une action antalgique sur les douleurs neuro-
pathiques, indépendante des propriétés antidépres-
sives, est reconnue pour certains antidépresseurs.
Cette caractéristique est importante à connaître en
raison de la fréquence des phénomènes douloureux au
cours de la maladie cancéreuse. Les antidépresseurs
tricycliques (clomipramine, amitriptyline, etc.) et,
plus récemment, les IRSNa (venlafaxine, duloxétine)
ont démontré une efficacité dans les douleurs neuro-
pathiques ou mixtes souvent retrouvées au cours de la
maladie cancéreuse. Ils sont, avec les antiépileptiques,
les traitements de première intention dans le cadre
de douleurs neuropathiques (5).
Troubles du sommeil
Il peut s’agir d’une action rapide, corrélée à l’action
anti-histaminique de certains antidépresseurs ou
secondaire à l’amélioration des anomalies du
sommeil liées à la maladie dépressive. Ces propriétés
sont susceptibles, pour certains patients, d’éviter la
coprescription d’un hypnotique en prise vespérale.
Parmi les antidépresseurs les plus sédatifs, on
retrouve classiquement les tricycliques (amitrip-
tyline, clomipramine), mais aussi des médicaments
comme la miansérine ou la mirtazapine.
Une action psychostimulante
Une action psychotonique potentielle est décrite
pour certains antidépresseurs tels que la fluoxétine,
la viloxazine, l’imipramine ou la venlafaxine.
Addictions
Le tabagisme et l’alcoolisme sont des comporte-
ments fortement corrélés à certains cancers. Les
antidépresseurs peuvent alors se révéler utiles dans
les circonstances suivantes :
➤ présence d’un trouble anxieux et/ou dépressif
préexistant et favorisant l’addiction tabagique ou
alcoolique ;
➤apparition d’un état dépressif et/ou anxieux au
décours du sevrage, favorisant la rechute.
Les ISRS, par leur action sur la sérotonine, dite
5-hydroxytryptamine (5-HT), pourraient réduire
l’appétence alcoolique chez les patients pour
lesquels l’alcoolisme est sous-tendu par l’impulsivité.
Bouffées de chaleur
Certains antidépresseurs parmi les ISRS et les IRSNa
ont montré un effet dans la réduction des bouffées
de chaleur (6). Le mécanisme général d’action des
ISRS dans cette indication résiderait dans leur action
sérotoni nergique sur les centres de la thermorégu-
lation ; ce mécanisme demande cependant à être
encore précisé. Un autre, plus problématique, a été
évoqué pour la réduction des bouffées de chaleur
observées chez certaines patientes sous tamoxifène.
L’action inhibitrice de certains ISRS et IRSNa sur
le cytochrome P450 et son isoenzyme CYP2D6
entraînerait la diminution de la transformation du
tamoxifène en son métabolite actif, et, de ce fait, une
baisse d’efficacité de celui-ci – et donc une baisse des
bouffées de chaleur. Ce mécanisme, qui serait à la base
de la contre-indication de l’emploi de certains ISRS et
IRSNa chez les patientes sous tamoxifène, sera abordé
dans le paragraphe “ISRS et cytochrome P450” (p. 464).
L’efficacité de certains ISRS et IRSNa est établie
quelle que soit l’étiologie des bouffées de chaleur
(présence ou absence d’hormonothérapie) [7, 8],

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 463
Dépression et cancer
DOSSIER THÉMATIQUE
justifiant ainsi l’utilisation d’antidépresseurs, à
l’exclusion d’une hormonothérapie par tamoxifène,
dans la prise en charge de bouffées de chaleur invali-
dantes. Les molécules concernées sont la paroxétine
et la venlafaxine, qui ont montré une efficacité dans
des essais contrôlés (9, 10). La récente publication
d’un essai de phase III concernant l’utilisation et
l’efficacité du citalopram dans les bouffées de chaleur
montre également des résultats positifs (11).
Classification, précautions
d’emploi et effets secondaires
La classification des antidépresseurs peut s’effectuer
selon leurs structures chimiques, leurs caractéris-
tiques biochimiques ou en termes d’activité clinique.
Voici les principales caractéristiques en fonction de
leurs utilisations en cancérologie.
Les antidépresseurs
tricycliques (ATC)
Ces molécules, qui sont les plus anciennes, sont
classiquement citées en premier, car elles restent, en
termes d’efficacité, des références. Leur mécanisme
d’action passe par l’inhibition de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (tableau I). Elles
ne représentent actuellement, en cancérologie,
qu’un choix de deuxième intention, en raison de
leurs effets secondaires (tableau II). Outre leurs effets
anti cholinergiques, elles abaissent le seuil épileptogène
et induisent un risque de toxicité cardiaque avec
certaines chimiothérapies telles que la doxorubicine.
Les ATC peuvent cependant être utiles chez des
patients déjà traités par ATC pour des douleurs neuro-
pathiques et pour lesquels il est nécessaire de majorer
la posologie afin de prendre en charge un syndrome
dépressif. Les formes intraveineuses (clomipramine,
amytriptyline) peuvent s’avérer nécessaires dans
certaines situations cliniques. Les ATC ont pour contre-
indications les troubles du rythme, le glaucome à angle
fermé, l’adénome prostatique et certains effets secon-
daires essentiellement anticholinergiques (tableau II).
Les inhibiteurs spécifiques
de la recapture de la sérotonine
Les ISRS (tableau III) ont montré une efficacité
comparable à celles des ATC, avec moins d’effets
secondaires et une plus grande sécurité d’utilisation.
Ils apparaissent donc comme un traitement de choix
de la dépression en cancérologie (12, 13). Ils n’ont pas
d’indication en prescription préventive, en dehors
de la prescription de certains traitements connus
pour leurs effets dépressogènes, tels que l’inter-
féron 2b (14).
Ils ne partagent pas avec les tricycliques et les IRSNa
les mêmes propriétés antalgiques dans les douleurs
neuropathiques.
Tableau I. Présentation des principaux antidépresseurs tricycliques.
Molécule Spécialité Présentation orale Présentation injectable
Amitriptyline Laroxyl®
Elavyl®
Comprimé : 25 et 50 mg
Solution buvable : 1mg/gte
Comprimé : 10 et 25 mg
Ampoule de 50 mg (i.v.)
Clomipramine Anafranil®Comprimé :
10, 25 et 75 mg
Ampoule de 25 mg (i.m. ou i.v.)
Imipramine Tofranil®Comprimé : 10 et 25 mg
i.m. : intramusculaire ; i.v. : intraveineux.
Tableau II. Effets secondaires et précautions d’emploi.
Effets
anticholinergiques
Effets sur le système
nerveux central
Effets cardio-vasculaires
• Sécheresse buccale
• Constipation
• Troubles de la vision
• Rétention urinaire
• Difficultés d’érection
• Sédation
• Confusion mentale
• Inversion de l’humeur avec
virage maniaque
• Abaissement du seuil
épileptogène
• Tremblement des extrémités
• Dysarthrie, etc.
• Hypotension orthostatique
• Tachycardie
• Troubles de la repolarisation
• Prise de poids
(fréquente, elle est une cause d’arrêt
ou de non-observance)
• Rares troubles allergiques
et hématologiques
Tableau III. Présentation des principaux ISRS.
Molécule Spécialité Présentation orale Préparation injectable
Fluoxétine Prozac®Gélule : 20 mg
Solution buvable : 20 mg/5 ml
Fluvoxamine Floxyfral®Comprimé : 50 et 100 mg
Citalopram Seropram®Comprimé : 20 mg
Solution buvable : 40 mg/ml
Ampoule de 20
et de 40 mg
Paroxétine Deroxat®Comprimé : 20 mg
Suspension buvable : 20 mg/10 ml
Escitalopram Seroplex®Comprimé : 5, 10, 15 et 20 mg
Sertraline Zoloft®Gélule : 25 et 50 mg

464 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
Utilisation des antidépresseurs en oncologie :
actualités en matière de traitement pharmacologique
Dépression et cancer
DOSSIER THÉMATIQUE
◆Effets secondaires et précautions d’emploi
Pour de faibles doses initiales, les trois quarts des
patients ne ressentent aucun effet secondaire. Les
effets secondaires les plus fréquents sont :
➤ céphalées, nervosité, troubles du sommeil,
tremblements, vertiges ;
➤ nausées, diarrhées, sécheresse buccale, prise de
poids ;
➤troubles de l’érection ;
➤hypersudation.
Dans certaines situations de surdosage ou d’interac-
tions médicamenteuses, un syndrome sérotoni n ergique
peut apparaître et mettre en jeu le pronostic vital.
Celui-ci se caractérise par la présence d’au moins
trois des symptômes suivants : modifications de
l’état mental avec confusion et/ou hypomanie,
agitation, myoclonies, hyperréflexie, hypersudation,
frissons, tremblements, diarrhées, troubles de la
coordination, fièvre.
◆ISRS et cytochrome P450
Les ISRS sont des substrats du cytochrome P450
et peuvent s’accumuler chez les métaboliseurs
lents, ou en cas d’inhibition de celui-ci. Les ISRS
sont aussi des inhibiteurs du cytochrome P450,
de façon variable suivant les molécules (sur des
iso enzymes différents). Le risque d’interaction
est donc présent et doit être connu, même si sa
traduction clinique est souvent faible : risque de
surdosage par inhibition de la dégradation de
certaines molécules comme le fentanyl ou la
méthadone pour les inhibiteurs du cytochrome
P3A4, avec le tramadol pour les inhibiteurs du
P2D6 ; à l’inverse, risque de sous-dosage pour des
prodrogues dont la tranformation en principe actif
sera inhibée par l’antidépresseur.
Chez les patientes bénéficiant d’une hormono-
thérapie adjuvante par tamoxifène, l’action inhibi-
trice de certains ISRS et IRSNa sur le cytochrome
P450 et son isoenzyme CYP2D6 produit une
diminution du taux plasmatique du métabolite
actif du tamoxifène – l’endoxifène – et donc de
son efficacité comme traitement préventif de la
rechute (15). L’association du tamoxifène avec la
paroxétine, la fluoxétine ou la venlafaxine est donc
déconseillée (16). Cette interaction ne concernerait
pas le citalopram (17).
◆ISRS et fatigue
Si une action psychotonique propre est décrite pour
certains antidépresseurs tels que les inhibiteurs de
monoamine oxydase (IMAO) – la viloxazine, etc. – ,
l’amélioration du ralentissement psychomoteur
tient essentiellement à la réduction du syndrome
dépressif. À ce titre, des travaux récents ont étudié
les effets de la paroxétine sur une population de
patients traités par chimiothérapie et présentant à
la fois une dépression et une asthénie (18, 19). Les
résultats ont montré une réduction des scores de
dépression, mais aucun effet sur la fatigue. Fatigue
et dépression ne semblent donc pas relever du même
mécanisme.
Les inhibiteurs spécifiques
de la sérotonine et de la noradrénaline
Comme les ATC, les IRSNa ont pour effet d’aug-
menter la concentration de sérotonine et de
noradrénaline au niveau de la fente synaptique.
Leur action plus sélective permet de réduire les
effets secondaires observés avec les ATC, en lien
avec leurs effets sur les récepteurs muscariniques,
histaminiques et alpha-1 adrénergiques.
Trois produits sont actuellement disponibles en
France : la venlafaxine, le milnacipran et la duloxétine
(tableau IV).
Des travaux ont mis en évidence les propriétés
antalgiques, sur les douleurs neuropathiques, de la
venlafaxine (20) et de la duloxétine, qui a l’autori-
sation de mise sur le marché dans cette indication
en France.
◆Effets secondaires et précautions d’emploi
Les effets secondaires sont relativement super-
posables à ceux des ISRS. On retrouve de manière
plus spécifique, pour la venlafaxine, la possibilité
d’une augmentation de la pression artérielle si la
posologie est supérieure à 300 mg (l’utilisation
doit être prudente chez l’hypertendu), ainsi que des
troubles mictionnels, plus particulièrement pour le
milnacipran, qui est à utiliser avec prudence en cas
d’hypertrophie prostatique.
Tableau IV. Présentation des principaux IRSNa.
Molécule Spécialité Présentation orale
Venlafaxine Effexor®Comprimé à libération prolongée 37,5 et 75 mg
Milnacipran Ixel®Gélule : 50 mg
Duloxétine Cymbalta®Gélule gastrorésistante : 30 et 60 mg

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 465
Dépression et cancer
DOSSIER THÉMATIQUE
Les inhibiteurs de la monoamine
oxydase (IMAO)
Les IMAO sont contre-indiqués avec de nombreux
médicaments, dont un certain nombre sont suscep-
tibles d’être utilisés en cancérologie. Ces interactions
graves peuvent se produire avec des anesthésiques,
des médicaments contre l’asthme, des morphiniques,
des antihypertenseurs, des sympathomimétiques,
des ISRS... Les IMAO ne représentent donc pas un
traitement adapté aux patients de cancérologie.
Autres antidépresseurs
Deux médicaments, la miansérine et la mirtazapine,
ont un mécanisme d’action essentiellement alpha-2
présynaptique et possèdent un intérêt particulier en
cancérologie (tableau V).
La miansérine est l’un des rares antidépresseurs
ayant prouvé son efficacité dans le traitement de
la dépression en cancérologie dans une étude rando-
misée en double aveugle contre placebo (21), avec
un bon profil de tolérance (22).
Plus récemment, la mirtazapine a montré un profil
d’action similaire, avec un effet sédatif et orexigène
marqué.
L’agomélatine est un nouvel antidépresseur, dispo-
nible depuis peu en France. Il possède un mode
d’action original combinant une action mélatoni-
nergique (récepteurs MT1 et MT2) et antagoniste des
récepteurs 5-HT
2C
. Il n’a pas d’effet inducteur sur les
isoenzymes du cytochrome P450, et ne modifie donc
pas l’exposition des médicaments métabolisés par
ce dernier (23), caractéristique qui pourrait s’avérer
intéressante en cancérologie.
Prescription d’un antidépresseur
La prescription d’un antidépresseur en cancérologie
tient compte de l’action pharmacologique propre
à chaque médicament – en termes d’effets théra-
peutiques ou indésirables – mais aussi des règles
de prescription relatives à sa mise en œuvre et à
sa surveillance.
Initiation et surveillance du traitement
Le traitement est initié en monothérapie. Généra-
lement, en raison de leur meilleure tolérance, les
IRS, voire les IRSNa, sont prescrits en première
intention. En fonction de l’état somatique ou de
l’âge du patient, il est recommandé de démarrer à
demi-dose puis de majorer la posologie en fonction
de la tolérance et de l’effet thérapeutique. Notons
que, sur le plan de la galénique, le citalopram est
le seul ISRS disponible en voie intraveineuse, ce qui
peut se révéler utile dans les situations de réani-
mation, de mucite intense, etc.
Lors de l’initiation du traitement, il est essentiel de
tenir compte d’une éventuelle expérience antérieure
du patient. Un précédent négatif avec un produit
compromet l’adhésion du patient, et il faut, dans ce
cas, comprendre les raisons de cet échec et proposer
un produit différent.
Dans cette logique, l’information du patient est
primordiale afin d’éviter un risque d’arrêt prématuré
du traitement ou une mauvaise observance. Il sera
notamment abordé plus spécifiquement :
➤ les effets secondaires possibles en début de
traitement mais le plus souvent transitoires et
spontanément régressifs (nausées, vertiges, etc.) ;
➤le délai d’action de 2 à 4 semaines ;
➤ la durée minimale du traitement de 6 mois en
deçà de laquelle le risque de rechute est de l’ordre
de 80 % (24, 25).
L’effet anxiolytique et hypnotique des ISRS survient
dès la fin de la première semaine. La prescription
d’un anxiolytique ou d’un hypnotique n’est donc
pas systématique. Elle peut cependant s’avérer
pertinente en cas d’anxiété associée, afin d’avoir
une action immédiate et de limiter le risque d’arrêt
prématuré du traitement antidépresseur (risque de
majoration de l’anxiété en début de traitement).
Pour s’assurer de la tolérance et de l’observance du
traitement il s’agira de revoir le patient sous 8 à
15 jours.
En cas d’absence ou d’insuffisance d’effet sur le plan
thérapeutique, il convient de majorer la dose de
l’antidépresseur en vérifiant la tolérance et l’absence
d’effets indésirables. Si le traitement demeure
inefficace, il est préférable de changer de classe et
de prescrire plutôt un IRSNa.
L’arrêt du traitement se fera progressivement, en
informant le patient de la possibilité d’une rechute.
Tableau V. Présentation d’autres antidépresseurs.
Molécule Spécialité Présentation orale
Miansérine Athymil®Comprimé : 10, 30 et 60 mg
Mirtazapine Norset®Comprimé : 15 mg
Solution buvable : 15 mg/ml