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M É T H O D O L O G I E Dose pour un ou dose pour tous ! J.L. Elghozi*, D. Laude* L a relation entre la dose administrée et l’effet comble d’aise l’esthète pharmacologue, qui apprécie cette courbe en forme de S. Le rigide pourra lui préférer la transformation sur les probabilités cumulées, dite transformation Probit, qui engendre une relation rectiligne, à partir de la courbe de répartition normale chère à Henri Poincaré. Mais restons esthètes et parlons de la courbe logistique sigmoïde, ceci pour aborder la vraie question de fond illustrée par la figure 1. La question posée par l’industriel qu’on côtoie journellement est pragmatique : j’ai un produit que je commercialise sous la forme d’une dose, ou de deux doses, éventuellement sous une forme sécable, ce qui double les combinaisons, sans compter que le médecin peut prescrire plusieurs comprimés. Quels seront les effets de ces différentes doses sur la population de consommateurs que sont les malades traités ? C’est la bonne question, vue par l’industriel. À l’instar d’Alice, passons de l’autre côté du miroir et devenons le patient. Ce qui compte pour moi, qui reçois une dose du médicament, générant un effet donné que je juge, ou que mon médecin juge, insuffisant, c’est de savoir quel sera l’effet d’une dose plus élevée. Si j’ai un effet avec la première dose, quel sera l’effet avec la dose plus élevée ? L’industriel m’apporte une réponse : augmentez la dose de tant et l’effet augmentera de tant. Mais cet avis concerne l’effet moyen sur la population. Puis-je inférer que cette majoration de dose et d’effet sur la population s’applique à mon cas particulier ? Car je ne suis après tout qu’une sigmoïde parmi d’autres ! Nous y voilà : la relation dose-effet s’applique à chaque sujet, mais pas nécessairement à la population. Les deux questions sont dissociées et le bât blesse un peu. Mais autant comprendre la chose en suivant pas à pas cette explication, et si le bât blesse encore, cela relâchera le licou ! Imaginons quatre sujets qui répondent au produit selon la relation attendue, qui diffèrent légèrement par leur dose efficace 50, la courbure de leurs sigmoïdes et par l’effet maximal observable. C’est vous ou moi, et c’est bien pour chaque sujet que la relation a été faite. Elle existe en tout état de cause pour chaque individu. Il s’agit de préciser ce qu’est la susceptibilité individuelle au médicament. Celle-ci est obtenue par un calcul * Pharmacologie clinique, néphrologie 2, hôpital Necker, 75743 Paris Cedex 15. 188 Figure 1. Quatre sujets répondent à un médicament selon une relation sigmoïdale unissant le logarithme décimal de la dose et l’effet du type. Effet : P1 + P2/[1 + eP3x(log dose - P4)] avec P1 : plateau inférieur P2 : amplitude de la réponse P3 : indice de courbure P4 : log dose efficace 50 Sur la représentation de la moitié supérieure, il est ajouté une courbe sigmoïde en gras qui est la réponse de l’individu moyen lambda, et sur la représentation de la moitié inférieure, une courbe en gras qui est l’effet moyen observé sur la population. Les segments représentent les écarts types de la distribution des moyennes. La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - nos 9-10 - novembre-décembre 2000 M É T H O D O L O G I E CONCLUSION de la moyenne de chaque paramètre de l’équation, préalablement choisie pour définir la relation dose-effet. Le résultat est une courbe qui conserve la forme des relations dose-effet individuelles, mais qui a des écarts horizontaux ! C’est la moitié supérieure de la figure 1. C’est important pour moi, le patient, car je vois bien qu’une augmentation faible de dose accroît chez moi l’effet observé ! Incidemment, cela est aussi vrai pour l’effet bénéfique convoité que pour l’effet néfaste à éviter. Pourtant, ce calcul n’est pas fait ; il est même rarement établi, et les censeurs des revues en ont peu l’habitude, malgré une théorisation abondante (1). Que voit-on ? Des courbes, abusivement qualifiées de sigmoïdes, obtenues par le calcul rudimentaire de la moyenne des effets résultant des différentes doses. Il en ressort cette courbe beaucoup plus plate (moins courbe !) que la précédente, qui perd toute la substance individuelle de la relation dose-effet sigmoïdale. C’est la moitié inférieure de la figure 1. L’esthète souffre, et pourtant cette courbe aux écarts verticaux a un intérêt, et même un grand intérêt… pour la population dont nous faisons partie, car c’est elle qui sert à déterminer les doses commercialisées. On s’intéresse ici à l’effet sur un groupe important de sujets. Il est bien utile de savoir ce qui sera gagné en effet lorsque la dose sera majorée. Foin de la relation dose-effet individuelle ! Pour résumer ces remarques et concilier les deux points de vue non antinomiques, disons qu’il importe de savoir comment ajuster une dose pour mieux soigner une population, mais que la variation de l’effet moyen observé à l’échelle de la population, quand on augmente une dose, n’est pas applicable à l’échelon de l’individu dont on connaît la réponse à une dose donnée. C’est très important, car dans l’intimité du cabinet de la consultation, on prescrit le médicament à un patient et non à un groupe de patients. Avoir conscience que la relation montrée à grande échelle (sur l’ensemble de ma consultation, par exemple) ne s’applique pas au patient singulier doit rendre prudent quant à la majoration des doses, puisque la courbe individuelle a plus de pente… dans sa portion courbe ! " R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Tallarida RJ, Jacob LS. The dose-response relation in pharmacology. SpringerVerlag, New York, 1979 ; 1-207. % À découper ou à photocopier Tarif 2000 Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules $ Collectivité ................................................................................. à l’attention de .............................................................................. # 580 F collectivités (88,42 €) $ Particulier ou étudiant Dr, M., Mme, Mlle ........................................................................... Prénom .......................................................................................... Pratique : $ hospitalière FRANCE / DOM-TOM / Europe $ libérale ÉTRANGER (autre qu’Europe) # 700 F collectivités (127 $) (105 $) # 460 F particuliers (70,12 €) # 580 F particuliers # 290 F étudiants (44,21 €) # 410 F étudiants (75 $) joindre la photocopie de la carte $ autre.......................... 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