L Dose pour un ou dose pour tous M

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La Lettre du Pharmacologue - Volume 14 - n
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9-10 - novembre-décembre 2000
MÉTHODOLOGIE
a relation entre la dose administrée et l’effet comble
d’aise l’esthète pharmacologue, qui apprécie cette
courbe en forme de S. Le rigide pourra lui préférer la
transformation sur les probabilités cumulées, dite transforma-
tion Probit, qui engendre une relation rectiligne, à partir de la
courbe de répartition normale chère à Henri Poincaré. Mais res-
tons esthètes et parlons de la courbe logistique sigmoïde, ceci
pour aborder la vraie question de fond illustrée par la figure 1.
La question posée par l’industriel qu’on côtoie journellement
est pragmatique : j’ai un produit que je commercialise sous la
forme d’une dose, ou de deux doses, éventuellement sous une
forme sécable, ce qui double les combinaisons, sans compter
que le médecin peut prescrire plusieurs comprimés. Quels
seront les effets de ces différentes doses sur la population
de consommateurs que sont les malades traités ? C’est la
bonne question, vue par l’industriel. À l’instar d’Alice, passons
de l’autre côté du miroir et devenons le patient. Ce qui compte
pour moi, qui reçois une dose du médicament, générant un effet
donné que je juge, ou que mon médecin juge, insuffisant, c’est
de savoir quel sera l’effet d’une dose plus élevée. Si j’ai un
effet avec la première dose, quel sera l’effet avec la dose plus
élevée ?
L’industriel m’apporte une réponse : augmentez la dose de tant
et l’effet augmentera de tant. Mais cet avis concerne l’effet
moyen sur la population. Puis-je inférer que cette majoration
de dose et d’effet sur la population s’applique à mon cas parti-
culier ? Car je ne suis après tout qu’une sigmoïde parmi
d’autres ! Nous y voilà : la relation dose-effet s’applique à
chaque sujet, mais pas nécessairement à la population. Les deux
questions sont dissociées et le bât blesse un peu. Mais autant
comprendre la chose en suivant pas à pas cette explication, et
si le bât blesse encore, cela relâchera le licou !
Imaginons quatre sujets qui répondent au produit selon la rela-
tion attendue, qui diffèrent légèrement par leur dose efficace
50, la courbure de leurs sigmoïdes et par l’effet maximal obser-
vable. C’est vous ou moi, et c’est bien pour chaque sujet que
la relation a été faite. Elle existe en tout état de cause pour
chaque individu. Il s’agit de préciser ce qu’est la susceptibilité
individuelle au médicament. Celle-ci est obtenue par un calcul
Dose pour un ou dose pour tous
! J.L. Elghozi*, D. Laude*
* Pharmacologie clinique, néphrologie 2, hôpital Necker, 75743 Paris Cedex 15.
L
Figure 1. Quatre sujets répondent à un médicament selon une rela-
tion sigmoïdale unissant le logarithme décimal de la dose et l’effet
du type.
Effet : P1 + P2/[1 + eP3x(log dose - P4)] avec
P1 : plateau inférieur
P2 : amplitude de la réponse
P3 : indice de courbure
P4 : log dose efficace 50
Sur la représentation de la moitié supérieure, il est ajouté une courbe
sigmoïde en gras qui est la réponse de l’individu moyen lambda, et
sur la représentation de la moitié inférieure, une courbe en gras qui
est l’effet moyen observé sur la population. Les segments représen-
tent les écarts types de la distribution des moyennes.

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de la moyenne de chaque paramètre de l’équation, préalable-
ment choisie pour définir la relation dose-effet. Le résultat est
une courbe qui conserve la forme des relations dose-effet indi-
viduelles, mais qui a des écarts horizontaux ! C’est la moitié
supérieure de la figure 1. C’est important pour moi, le patient,
car je vois bien qu’une augmentation faible de dose accroît chez
moi l’effet observé ! Incidemment, cela est aussi vrai pour l’ef-
fet bénéfique convoité que pour l’effet néfaste à éviter. Pour-
tant, ce calcul n’est pas fait ; il est même rarement établi, et les
censeurs des revues en ont peu l’habitude, malgré une théori-
sation abondante (1). Que voit-on ? Des courbes, abusivement
qualifiées de sigmoïdes, obtenues par le calcul rudimentaire de
la moyenne des effets résultant des différentes doses. Il en res-
sort cette courbe beaucoup plus plate (moins courbe !) que la
précédente, qui perd toute la substance individuelle de la rela-
tion dose-effet sigmoïdale. C’est la moitié inférieure de la
figure 1. L’esthète souffre, et pourtant cette courbe aux écarts
verticaux a un intérêt, et même un grand intérêt… pour la popu-
lation dont nous faisons partie, car c’est elle qui sert à déter-
miner les doses commercialisées. On s’intéresse ici à l’effet sur
un groupe important de sujets. Il est bien utile de savoir ce qui
sera gagné en effet lorsque la dose sera majorée. Foin de la rela-
tion dose-effet individuelle !
CONCLUSION
Pour résumer ces remarques et concilier les deux points de vue
non antinomiques, disons qu’il importe de savoir comment ajus-
ter une dose pour mieux soigner une population, mais que la
variation de l’effet moyen observé à l’échelle de la population,
quand on augmente une dose, n’est pas applicable à l’échelon
de l’individu dont on connaît la réponse à une dose donnée.
C’est très important, car dans l’intimité du cabinet de la consul-
tation, on prescrit le médicament à un patient et non à un groupe
de patients. Avoir conscience que la relation montrée à grande
échelle (sur l’ensemble de ma consultation, par exemple) ne
s’applique pas au patient singulier doit rendre prudent quant à
la majoration des doses, puisque la courbe individuelle a plus
de pente… dans sa portion courbe ! "
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1.Tallarida RJ, Jacob LS. The dose-response relation in pharmacology. Springer-
Verlag, New York, 1979 ; 1-207.
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