L Pertuzumab : une nouvelle option thérapeutique

MISE AU POINT
Pertuzumab :
une nouvelle option
thérapeutique
dans le traitement des cancers
du sein HER2+
Pertuzumab: a novel targeted therapy for HER2-positive
breast cancers
F.C. Bidard*, J.Y. Pierga*
L
* Département d’oncologie médicale,
institut Curie, Paris.
e récepteur du facteur de croissance HER2
(Human Epidermal growth factor Receptor 2)
est surexprimé dans environ 20 % des cancers
du sein (1). HER2 appartient à la famille des récepteurs de l’EGF (Epidermal Growth Factor), constituée de 4 membres (ErbB1/HER1 ou EGFR, ErbB2/
HER2, ErbB3/HER3 et ErbB4/HER4) qui sont impliqués dans la prolifération et la survie cellulaire. La
surexpression et l’activation de HER2 promeut la
prolifération et la survie des cellules tumorales
et confère un phénotype agressif et un pronostic
défavorable (2). L’inhibition de l’activation de HER2
constitue la pierre d’angle de la prise en charge
thérapeutique actuelle du cancer du sein HER2+
depuis que l’utilisation du trastuzumab, anticorps
monoclonal humanisé anti-HER2, a démontré un
net bénéfice pour les patientes atteintes d’un cancer
du sein métastatique HER2+, en combinaison avec
la chimiothérapie (3, 4). En situation adjuvante,
l’utilisation du trastuzumab a également permis
d’améliorer significativement la survie globale (SG)
et de diminuer le risque de récidive des cancers du
sein HER2+ (5-7).
Ces données cliniques validant l’efficacité anti­
tumorale du ciblage de HER2 dans le traitement
du cancer du sein en situation métastatique et
492 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 10 - décembre 2012
adjuvante ont motivé l’optimisation de l’inhibition
de HER2. Dans cette perspective, le pertuzumab,
nouvel anticorps monoclonal humanisé anti-HER2,
a été développé dans plusieurs essais cliniques. Nous
faisons ici le point sur les études cliniques ayant
rapporté des données d’efficacité du pertuzumab
dans le traitement des cancers du sein HER2+.
Mécanisme d’action
du pertuzumab
Le pertuzumab cible un épitope de HER2 impliqué
dans le processus d’appariement (dimérisation) de
HER2 avec les autres récepteurs HER, qui permet
l’activation de HER2 après la fixation préalable d’un
ligand (figure). Après fixation sur son épitope, le
pertuzumab inhibe la dimérisation de HER2 avec
les autres récepteurs HER, notamment HER3 (8),
sachant que l’hétérodimère HER2-HER3 semble
jouer un rôle important dans l’activation de voies
de signalisation mitogènes et antiapoptotiques.
Le pertuzumab est donc un inhibiteur de la dimérisation de HER2, ce mécanisme d’action étant
complémentaire de celui du ­trastuzumab (figure),
qui est dirigé contre un autre épitope de la partie
Points forts
»» La surexpression du récepteur HER2 est décrite dans environ 20 % des cancers du sein et confère un
phénotype agressif et un pronostic défavorable.
»» Le pertuzumab est un anticorps monoclonal ciblant HER2 qui inhibe la dimérisation de celui-ci.
Ce mécanisme d’action est complémentaire de celui du trastuzumab, ce qui permet de réaliser un double
blocage du récepteur.
»» En première ligne de traitement du cancer du sein métastatique HER2+, la combinaison docétaxeltrastuzumab-pertuzumab prolonge la survie sans progression de 6,1 mois par rapport au traitement de
référence docétaxel-trastuzumab.
»» En situation néo-adjuvante, le traitement par docétaxel-trastuzumab-pertuzumab augmente le taux de
réponse pathologique complète par rapport au traitement de référence docétaxel-trastuzumab.
Mots-clés
Pertuzumab
Dimérisation de HER2
Cancer du sein
Double blocage
de HER2
Highlights
Ligand du récepteur HER
Trastuzumab
p
p
Pertuzumab
p
p
p
p
p
p
Erb2
Signalisation intracellulaire
Prolifération tumorale
Pas de signalisation
Arrêt de la croissance tumorale
p
p
p
p
Erb2/Erb3
Signalisation intracellulaire
Prolifération tumorale
Pas de signalisation
Arrêt de la croissance tumorale
Figure. Mécanisme d’action du pertuzumab et du trastuzumab.
extracellulaire de HER2 et inhibe son activation.
En préclinique, il a été montré que l’association
pertuzumab-trastuzumab permet d’inhiber de
façon synergique la survie de cellules tumorales
mammaires (9) et d’induire la régression de xénogreffes de tumeurs mammaires humaines (10). Cet
effet synergique est imputable aux mécanismes
d’action complémentaires de ces 2 thérapies
ciblant HER2 (10).
Modalités d’administration
du pertuzumab
Dans les études cliniques de phases II et III, le
pertuzumab était administré toutes les 3 semaines,
compte tenu de sa demi-vie comprise entre 2 et
3 semaines (11). De plus, l’administration du pertuzumab s’effectuait selon un schéma de dose fixe, sa
concentration plasmatique ne semblant pas modifiée
que les doses soient fixes ou normalisées au poids
ou à la surface corporelle (12). Le pertuzumab est
donc administré à la dose de 420 mg (équivalents
à 6 mg/­k g pour un patient de 70 kg) toutes les
3 semaines, précédée d’une dose de charge initiale
de 840 mg.
Pertuzumab dans le traitement
du cancer du sein HER2+
métastatique
L’efficacité antitumorale du pertuzumab associé au
trastuzumab et à une chimiothérapie a été démontrée dans l’étude de phase III randomisée, en double
aveugle contre placebo CLEOPATRA. Cette étude
comparait, chez 808 patientes, les combinaisons
docétaxel-trastuzumab-pertuzumab et docétaxeltrastuzumab-placebo en première ligne dans le
cancer du sein métastatique HER2+ (13).
Efficacité
»» Overexpression of HER2
occurs in about 20% of breast
cancer and portends a poor
prognosis and an aggressive
phenotype.
»» Pertuzumab is a humanized monoclonal antibody
against HER2 receptor which
blocks dimerization of HER2.
The mechanisms of action of
pertuzumab and trastuzumab
are believed to complement
each other. Consistently, the
combination of these HER2
targeting agents produces a
dual blockade of HER2.
»» In the first-line treatment
of HER2+ metastatic breast
cancer, treatment with pertuzumab plus trastuzumab plus
docetaxel, as compared with
placebo plus trastuzumab
plus docetaxel, resulted in
an increase of 6.1 months
in median progression-free
survival .
»» In a neoadjuvant setting,
the combination of pertuzumab with trastuzumab and
docetaxel improves the pathologic complete response rate as
compared with the docetaxel
and trastuzumab combination.
Keywords
Pertuzumab
HER2 dimerization
Breast cancer
Dual HER2 blockade
L’objectif principal de l’étude CLEOPATRA était la
comparaison de la survie sans progression (SSP)
dans les bras de traitement, telle que revue par un
comité indépendant. Les résultats ont montré une
augmentation nette de la SSP dans le bras recevant du pertuzumab, avec un rapport des risques
instantanés (HR) à 0,62, statistiquement significatif (p < 0,001). Les médianes de SSP étaient
très différentes, mesurées à 12,4 mois dans le bras
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 10 - décembre 2012 | 493
MISE AU POINT
Pertuzumab : une nouvelle option thérapeutique
dans le traitement des stades précoces et métastatiques des cancers du sein HER2+
sans pertuzumab, et à 18,5 mois (+ 50 %) dans le
bras avec.
Parmi les objectifs secondaires, le taux de réponse
objective atteignait 80,2 % dans le bras avec pertuzumab, versus 69,4 % dans le bras sans (p = 0,001).
La première analyse intermédiaire de la SG, autre
critère secondaire, montrait de plus une tendance
très forte en faveur d’un bénéfice du pertuzumab.
Une seconde analyse intermédiaire de la SG a montré
une amélioration statistiquement significative de
cette dernière dans le bras pertuzumab. Les données
définitives de SG seront communiquées d’ici fin 2012.
Tolérance
L’association docétaxel-trastuzumab-pertuzumab
n’a pas eu d’incidence notable sur la tolérance
cardiaque, l’incidence des événements cardiaques ou
des troubles ventriculaires gauches étant comparable
à celle observée dans le bras docétaxel-trastuzumabplacebo. Une augmentation de 5 % de l’incidence
des événements indésirables de tous grades (notamment, diarrhée, rash cutané, mucite, neutropénie
fébrile et sécheresse cutanée) a été observée dans
le bras pertuzumab. La neutropénie, la neutropénie
fébrile et la diarrhée étaient les événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 dont l’incidence
était augmentée d’au moins 2 % dans le bras avec
pertuzumab.
L’ensemble des résultats de l’étude CLEOPATRA a
donc permis de démontrer que l’ajout du pertuzumab
au traitement de référence qu’est l’association
docétaxel-trastuzumab se traduit par un bénéfice
important sur la survie, sans surtoxicité majeure. Ce
niveau de réduction du risque est de l’ordre de celui
observé lors de l’introduction du trastuzumab chez
les patientes métastatiques, alors que l’on aurait pu
s’attendre à un gain marginal d’efficacité. Le double
blocage par 2 anticorps anti-HER2 aux modalités
d’inhibition distinctes permet donc de potentialiser
leurs effets antitumoraux respectifs et a donc une
efficacité substantielle sur les cellules tumorales au
stade métastatique.
Pertuzumab dans le traitement
du cancer du sein HER2+
non métastatique
Pertuzumab en néo-adjuvant
◆◆ Étude NeoSphere
L’efficacité et la tolérance du pertuzumab associé
au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de
taxanes, le docétaxel, ont été évaluées en situation
néo-adjuvante dans une large étude de phase II :
l’étude NeoSphere (14). Cette étude multi­centrique,
randomisée, en ouvert, comportait 4 bras : docétaxel-trastuzumab (bras de référence), docétaxeltrastuzumab-pertuzumab, trastuzumab-pertuzumab
et docétaxel-pertuzumab. Cette étude a été menée
chez 417 patientes atteintes d’un cancer du sein
HER2+ opérable soit de plus de 2 cm, soit localement avancé ou inflammatoire, sans traitement
préalable. Les caractéristiques tumorales étaient
comparables dans les 4 bras : la médiane de la taille
de la tumeur était de 50 mm à l’examen clinique, et
un tiers des patientes étaient atteintes d’un cancer
du sein localement avancé.
Le critère d’évaluation principal de l’étude Neo­Sphere
était la réponse pathologique complète (pCR) après
12 semaines de traitement (c’est-à-dire moins que
dans les schémas actuels), la pCR étant utilisée
comme indicateur de la survie à long terme (15, 16).
Les taux de pCR obtenus dans chacun des bras
sont rapportés dans le tableau : l’addition du
pertuzumab à la combinaison docétaxel-trastuzumab a permis d’obtenir le plus fort taux de pCR
(45,8 %) parmi les 4 bras testés. Il est intéressant
par ailleurs de constater que 17 % des tumeurs ont
pu être mises en pCR dans le bras combinant trastuzumab et pertuzumab mais sans chimiothérapie.
Tableau. Principaux résultats de l’étude NeoSphere.
Docétaxeltrastuzumab
(n = 107)
Docétaxel-trastuzumabpertuzumab
(n = 107)
Trastuzumabpertuzumab
(n = 107)
Docétaxelpertuzumab
(n = 96)
49
18
23
Réponse pathologique complète*
n
31
%
29,0
45,8
16,8
24,0
IC95
20,6-38,5
36,1-55,7
10,3-55,7
15,8-33,7
* Définie comme l’absence de cellules tumorales invasives à l’examen microscopique sur la tumeur primitive lors de la chirurgie.
494 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 10 - décembre 2012
MISE AU POINT
Cette approche sans chimiothérapie n’est néanmoins
pas envisageable pour l’instant, du fait de l’absence
de marqueurs prédictifs permettant de cibler les
patientes ne nécessitant pas de chimiothérapie
(cf. “Pertuzumab et biomarqueurs prédictifs”) [17].
Par ailleurs, la tolérance de la combinaison docétaxel-trastuzumab-pertuzumab associée à une
chimiothérapie à base de taxanes s’est révélée
comparable à celle du docétaxel-trastuzumab.
◆◆ Étude TRYPHAENA
L’objectif principal de cette étude néo-adjuvante
de phase II était d’étudier la cardiotoxicité de différents schémas de traitement, toutes les patientes
recevant du pertuzumab. Au total, 225 patientes
HER2+ ont été randomisées entre 3 bras : 3 cycles
de 5-FU-épirubicine-cyclophosphamide (FEC) suivis
de 3 cycles de docétaxel, avec introduction de la
combinaison pertuzumab-trastuzumab lors de l’instauration du FEC (bras A) ou lors de l’instauration
du docétaxel (bras B). Le bras C étudiait une combinaison sans anthracycline, avec 6 cycles de docétaxel-carboplatine-pertuzumab-trastuzumab (18).
Il est à noter que cette administration concomitante
des anticorps anti-HER2 avec les anthracyclines
correspond à une modalité d’administration relativement commune outre-Rhin, depuis les essais
GEPARTrio, GEPARQuattro et GEPARQuinto (19).
Les résultats de cette étude ont montré que l’inci­
dence des dysfonctions ventriculaires gauches
symptomatiques et asymptomatiques était faible
(moins de 5 %) et similaire quel que soit le type
de schéma. Aussi, bien qu’une cardiotoxicité ait
été imputée à l’association trastuzumab-anthra­
cycline (4), l’addition concomitante d’anthracycline
à l’association pertuzumab-trastuzumab semble ne
pas obérer le profil de tolérance cardiaque immédiate
(les données à long terme sont encore inconnues).
Les taux de pCR étaient respectivement de 51 %,
45 % et 52 %, sans différence significative.
L’ensemble des données issues des études ­NeoSphere
et TRYPHAENA souligne, d’une part, que, en situation
néo-adjuvante, l’association de 2 thérapies ciblant
HER2 et d’une chimiothérapie permet d’améliorer l’efficacité antitumorale dans le traitement
des stades précoces du cancer du sein HER2+ et,
d’autre part, qu’une telle association est bien tolérée,
y compris lorsque la chimiothérapie administrée
comporte une anthracycline. Ces résultats positifs
ont conduit à effectuer une étude de phase III adjuvante pivotale chez des patients ayant un cancer du
sein primaire opérable HER2+ : l’étude APHINITY
(ClinicalTrials.gov, numéro BO25126).
Pertuzumab en adjuvant :
l’étude APHINITY
APHINITY est une étude multicentrique, randomisée,
en double aveugle dans laquelle le traitement de
référence (chimiothérapie adjuvante-trastuzumab)
est combiné avec du pertuzumab ou du placebo. La
chimiothérapie adjuvante, dont le type est laissé au
choix de l’investigateur, peut comporter soit des
anthracyclines et des taxanes, soit uniquement des
taxanes. Les traitements anti-HER2 sont administrés
toutes les 3 semaines pendant 52 semaines. Cette
étude doit inclure à terme environ 4 000 patientes
opérées d’un cancer du sein HER2+, confirmé par une
analyse centralisée. Le critère principal de jugement
est la survie sans maladie invasive.
Pertuzumab
et biomarqueurs prédictifs
Il n’existe pas, à ce jour, de biomarqueurs prédictifs
de l’efficacité du pertuzumab contre les cancers
HER2+. En situation métastatique (CLEOPATRA),
les analyses de sous-groupes, en fonction des caractéristiques clinicohistologiques habituelles, n’ont
pas mis en évidence de population pour laquelle
l’ajout du pertuzumab à la combinaison docétaxel-trastuzumab serait significativement plus ou
moins efficace au sein de la population HER2+. En
néo-adjuvant, l’étude TRYPHAENA suggérait une
augmentation marquée du taux de pCR dans le sousgroupe n’exprimant pas les récepteurs hormonaux si
le trastuzumab et le pertuzumab étaient introduits
dès le début du traitement néo-adjuvant, et non pas
après une phase initiale de traitement par anthracycline seule. Les patientes ayant un cancer HER2+
et exprimant les récepteurs hormonaux semblaient
moins bénéficier de l’introduction précoce des
thérapies anti-HER2. L’absence de bras sans pertuzumab ne permet néanmoins pas de conclure si
l’effet était propre au pertuzumab ou s’il s’agissait, plus généralement, d’un effet des thérapies
anti-HER2 (trastuzumab compris). Enfin, l’étude
NeoSphere a permis d’explorer de très nombreux
biomarqueurs “translationnels” : HER2, HER3, IGF1R,
PTEN, pAKT, c-myc, EGFR, PI3KCA, etc. (17). Ces
diverses analyses n’ont pas directement permis de
retrouver de biomarqueurs prédictifs permettant
d’isoler une sous-population particulièrement résistante ou sensible de manière applicable en clinique.
À noter, néanmoins, que les taux de pCR étaient là
encore particulièrement augmentés par l’ajout du
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 10 - décembre 2012 | 495
MISE AU POINT
Pertuzumab : une nouvelle option thérapeutique
dans le traitement des stades précoces et métastatiques des cancers du sein HER2+
pertuzumab dans les cancers HER2+ n’exprimant
pas les récepteurs hormonaux. L’une des pistes les
plus prometteuses actuellement reste la mesure
de l’interaction HER2-HER3, mais elle reste techniquement compliquée.
Conclusion
L’efficacité antitumorale du pertuzumab associé
au trastuzumab et à une chimiothérapie a été
initialement démontrée en première ligne de traitement des cancers du sein métastatiques HER2+,
avec un allongement de la survie. Ces résultats
positifs sont confortés par les résultats obtenus en
situation néo-adjuvante, avec une réponse pathologique complète observée chez près de la moitié
des patientes traitées par l’association pertuzumabtrastuzumab-­docétaxel. En situation adjuvante,
l’effi­cacité antitumorale du pertuzumab est en cours
d’évaluation. L’ensemble de ces données suggère
que le pertuzumab pourrait très bientôt faire partie
intégrante de la prise en charge thérapeutiques des
cancers du sein HER2+ en France, comme c’est déjà
le cas aux États-Unis (l’autorisation de mise sur le
marché a été obtenue en juin 2012).
■
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MISE AU POINT
Pertuzumab : une nouvelle option thérapeutique
dans le traitement des stades précoces et métastatiques des cancers du sein HER2+
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