CLEOPATRA in 2012 Targeted Therapies (Mob) Or How to separate the present and future from the past? Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris The ways we are….. trastuzumab®: Anticorps humanisé anti-HER 2 • Cibles de l’oncoprotéine HER 2 • Haute affinité et spécificité • Composition: 95% humaine, 5% murine Phase métastatique Patientes Her 2 (+) : Taxane – trastuzumab: - 2 études de phase III: 1. Slamon (paclitaxel– trastuzumab) 2. Marty (docetaxel – trastuzumab): Herceptin et Chimiothérapie Bénéfices cliniques - toutes patientes (2+/3+) et HER 2 (3+) H+AC (n=143) AC (n=1138) H+P (n=92) P (n=96) H+CT (n=235) CT (n=234) Median TTP (months) all 3+ 7,8* 8,1* 6,1 6,0 6,9* 7,1* 2,7 3,0 7,4* 7,8* 4,6 4,6 RR (%) all 3+ 56 60 42 42 41 49 17 17 50 56 32 31 Median DR (months) all 3+ 9,1 9,3 6,7 5,9 10,5 10,9 4,5 4,6 9,1 10,0 6,4 5,6 Median TTF (months) all 3+ 7,0* 7,1 5,6 5,1 5,3* 6,7 2,7 2,8 6,6* 7,0 4,5 4,4 Survival (months) all 3+ 27 31* 21 21 22 25 18 18 25* 29* 20 20 Slamon D et al., NEJM 2001 ; 344 : 783-92 Pivotal phase III combination trial (H0468g): overall survival in HER2 3+ patients 1.0 Probability of survival Paclitaxel subgroup Herceptin + paclitaxel Paclitaxel ® 0.8 0.6 0.4 0.2 40% 17.9 0 0 5 10 15 24.8 20 25 30 Time (months) 35 40 45 50 Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10 Taxotere + Herceptine versus Taxotere en première ligne métastatique M Marty M77001, Patientes HER 2 positives (IHC 3+/FISH+) n=188 Deux patientes n’ont pas reçu le traitement Taxotere 100mg/m toutes les 3 semaines x 6 cycles 2 Taxotere 100mg/m toutes les 3 semaines x 6 cycles 2 + Herceptine 4mg/kg i.v. puis 2mg/kg/semaine jusqu’à progression ® *Les patientes ayant progressé sous Taxotere seul pouvaient recevoir un traitement par Herceptine en crossover M77001: time to disease progression 1.0 Herceptin + docetaxel Estimated probability ® 0.8 Docetaxel alone 0.6 p=0.0001 0.4 0.2 6.1 0 0 3 6 10.6 9 12 15 18 Time (months) Intent-to-treat population 21 24 27 30 M77001: overall survival 1.0 Herceptin + docetaxel Docetaxel alone ® Estimated probability 0.8 0.6 p=0.0001 0.4 0.2 24.1 13.2 0 0 3 6 9 12 15 18 Time (months) 21 24 27 30 10.9 months Documented crossover = 44% Intent-to-treat population M Marty, J Clin Oncol, 2005 NOUVELLES COMBINAISONS ANTI-HER2 T-DM1 Actualités et perspectives Introduction (TDM-1) • Trastuzumab-DM1 (T-DM1) est un anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, en développement dans le traitement du cancer du sein HER2positif1,2. – T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab3 et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5. – Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation6 résultant en une libération intracellulaire du DM1. Target expression: HER2 Monoclonal antibody: Trastuzumab Cytotoxic agent: DM1 Highly potent cytotoxic agent Linker: MCC Systemically stable average drug:antibody ratio ≅3.5:1 1. Krop I. et al. J Clin Oncol 2008. 28:2698-2704 2. Burris HA. et al. J Clin Oncol, 2010, in press 2010 3. Lewis Phillips et al. Cancer Res. 2008. 68:9280-90. 4 . Junttila TT. et al. Breast Cancer Res Treat, 2010 5. Remillard S. et al. 1975. Science 189:1002–1005.3. 6. Austin CD. et al. 2004. Mol Biol Cell 15(12):5268–5282. Conjugation of T-DM1 Components Increases Efficacy T-DM1 demonstrated a rapid and durable reduction in tumor volume in the Fo5 animal breast cancer model, which was specifically engineered to be insensitive to trastuzumab 1500 T-DM1 15 mg/kg / 817 µg/m2 Trastuzumab 15 mg/kg Trastuzumab 15 mg/kg + free DM1 817 µg/m2 1000 Free DM1 817 µg/m2 ± SEM Mean tumor volume (mm3) Vehicle Free DM1 (near MTD) 1947 µg/m2 500 0 0 5 10 15 20 25 30 Time (days) IV dosing MTD, maximum tolerated dose; SEM, standard error of means. Parsons et al. Presented at: 2007 AACR Annual Meeting; April 14–18, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 649. Pertuzumab Actualités et perspectives Les dimères HER2:HER3 ont la plus forte activité de signalisation mitogénique Homodimères HER3:HER3 Hétérodimères HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER2 HER2:HER4 HER1:HER1 HER3:HER4 + + + + + + + + + + + + + + + Activité de signalisation Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397. Trastuzumab and pertuzumab bind to different epitopes on HER2 and show complementary mechanism of actions Pertuzumab Trastuzumab HER2 HER3 Subdomain IV Dimerisation domain Trastuzumab does not inhibit ligandactivated HER2 dimerisation Trastuzumab prevents HER2 activation by extracellular domain shedding Trastuzumab inhibits ligand-independent HER2 signalling and flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab inhibits ligand-activated HER2 dimerisation Pertuzumab flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab suppresses multiple HER signalling pathways, leading to a more comprehensive blockade of HER2-driven signalling Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 Pertuzumab demonstrates synergistic preclinical efficacy in combination with trastuzumab Mean tumour volume (mm3) ± SEM KPL-4 breast cancer xenograft model 600 Vehicle control 500 Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) 400 Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) + trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) 300 200 100 0 0 10 20 30 40 50 Treatment period (days) 60 70 80 Single-agent pertuzumab and trastuzumab demonstrate similar efficacy; combination of the two leads to a a more comprehensive blockade of HER2 signalling ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 The pertuzumab and trastuzumab combination is effective following progression on trastuzumab Mean tumour volume (mm3) ± SEM KPL-4 breast cancer xenograft model Vehicle control 1400 Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) 1200 Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) with addition of pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) at Day 35 1000 800 600 400 200 0 0 10 20 30 40 50 60 Treatment period (days) 70 80 90 Use of pertuzumab + trastuzumab in combination has antitumour effects following progression on trastuzumab alone ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 Summary of pertuzumab development trials in HER2-positive breast cancer eBC NEOSPHERE (n=417) D + H vs D + H + P vs H + P vs D + P 1st L mBC 2nd L mBC CLEOPATRA (n=808) D+H±P PHEREXA (n=450) Xeloda + H ± P 3rd L mBC BO17929 cohort 1+2 (n=66) P+H TRYPHAENA (n=225) FEC + D + H + P vs CB + D + H + P BO17929 cohort 3 (n=29) P monotherapy then P + H BIG4-11/BO25126 (n=3916 ) SWAIN Study (n=11) P+H Enrolment completed Enrolling Planned D = docetaxel; Cap = capecitabine; H = Herceptin; P = pertuzumab; FEC=5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide Caractéristiques des patientes Baselga J, NEJM 2012 Cleopatra: la reine des combinaisons Baselga, NEJM, 2012 Sous-groupes: survie sans progression Baselga, NEJM 2012 Cleopatra: la reine des combinaisons Baselga, NEJM, 2012 Taux de réponse globale Baselga, NEJM, 2012 DISCUSSION • Augmentation de la médiane SSP: 6 mois • Une SSP équivalente du groupe contrôle aux autres études phase III (Marty, Valero, JCO) • Pas d’augmentation de la SG mais analyse intermédiaire • Un profil de toxicité : pas de majoration de la cardiotoxicité mais incidence plus élevée dans le bras pertu pour: NF, diarrhée • Rationnel fort : HER2-HER3 le plus fréquent des hétérodimères inhibé par pertu • Peu de patientes traitées par trastuzumab (adj ou neoadj) Baselga, NEJM, 2012 • Perspectives : Aphinity CONCLUSION • Certains résultats conduisent dès à présent à rediscuter nos standards thérapeutiques • Le développement rationnel d'agents sur des critères moléculaires ouvrent de nouvelles indications: meilleure compréhension du mode d’actions des cibles (HER2) • L'émergence de nouvelles cibles nourrit l'excitation • Manque de données chez des patientes préalablement traitées par trastuzumab