thérapies ciblées

THÉRAPIES CIBLÉES
EN
ONCOGERIATRIE
DR SOPHIE ABADIE-LACOURTOISIE
ICO PAUL PAPIN, ANGERS
LES THÉRAPIES CIBLÉES EN
2015
• UN DÉVELOPPEMENT CROISSANT, UNE PLACE
GRANDISSANTE
• CONCRÉTISATION DE LA PERSONALISATION DES
TRAITEMENTS
• DES SUCCÈS INDISCUTABLES (SEIN HER2+ ET RH+,
GIST, POUMON EGFR MUTÉ ET ALK+)
• UNE AMÉLIORATIONS DE LA SURVIE LE PLUS
SOUVENT
• UN COÛT CONSIDÉRABLE
LES THÉRAPIES CIBLÉES
TOXICITÉS
• CE NE SONT PAS DES FRAPPES CHIRURGICALES !
• LES CIBLES NE SONT PAS SPÉCIFIQUES DE LA CELLULE
TUMORALE (VEGF, R-EGF)
• LES CIBLES SONT PARFOIS MULTIPLES (SPECTRE LARGE,
PLUSIEURS RTK CIBLÉES)
• UN EFFET CLASSE THERAPEUTIQUE
• …AUCUN RECUL , AUCUNES DONNÉES SPÉCIFIQUES /
POPULATION ÂGÉE POUR LES THÉRAPIES CIBLÉES LES PLUS
RÉCENTES !
LES PETITES ET LES GRANDES
MOLÉCULES
Les AC
monoclona
ux
Les
inhibiteurs
de
Tyrosine
Kinase
THÉRAPIES CIBLÉES
Anticorps monoclonaux
Grosses molécules
Action à l’extérieur de la cellule
IV
Inhibiteur de
tyrosine kinase
Petite molécule
Action dans la
cellule
Per os
THÉRAPIES CIBLÉES : ANTI HER2
• TRASTUZUMAB = HERCEPTIN, ANTICORPS MONOCLONAL
CIBLANT HER2
• TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN SUREXPRIMANT HER2+++ (15-20%) ET
CERTAINS CANCERS DE L’ESTOMAC HER2 +
Anticorps
• EFFETS SECONDAIRES : ALTÉRATION FEVG, RÉVERSIBLE +++, RÉACTION
ALLERGIQUE
Inhibiteur de tyrosine kinase
monoclonal
CANCER SEIN
MÉTASTATIQUE HER2+
LA FAMILLE THÉRAPEUTIQUE
S’AGRANDIT
En 1ère ligne
En néoadjuvant : le
pertuzumab
En 2ème
ligne :
le T-DM1
Sein Her2+ = 1520%
1er : trastuzumab
2ème : lapatinib
3ème : TDM1
(2014)
4ème : pertuzumab
(2014)
THÉRAPIES CIBLÉES ANTI EGFR
• CÉTUXIMAB (ERBITUX), PANITUMUMAB ( VECTIBIX )
• ANTICORPS MONOCLONAL CIBLANT HER1
• CANCERS ORL, CCR KRAS SAUVAGE
• EFFETS SECONDAIRES :
• RASH ACNÉIFORME:
TRAITEMENT ÉMOLLIENT
+ CYCLINES
THÉRAPIES CIBLÉES ANTI EGFR
• ERLOTINIB (TARCEVA), GEFITINIB (IRESSA)
• INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE CIBLANT HER1
• CBNPC (MUTATION ACTIVATRICE DE L’EGFR)
• EFFETS SECONDAIRES :
• RASH CUTANÉ
• DIARRHÉE
CANCER DU SEIN ET RÉSISTANCE À
L’HORMONOTHÉRAPIE
BLOCAGE DE M-TOR
Essai BOLERO : Exemestane +/evérolimus
Autre indication :Cancer du rein : Affinitor
(PO), Torisel ( IV)
LES ANTIANGIOGÉNIQUES
ANTIVEGF/VEGFR OU LARGE
SPECTRE
Bevacizumab
Sunitinib
Pazopanib
Axitinib
Sorafenib
ANGIOGÉNÈSE
LES INHIBITEURS EN PRATIQUE
Cibles
Agent
Tumeurs
Indicati
on
VEGF
Bevacizumab
Colon
Poumon
Estomac
Ovaire, col utérin, sein
Rein
Glioblastome
TNE
M+
RVEGF
RPDGF
C-kit
Aflibercept
Colon
Sunitinib
Axitinib,
Pazopanib
Sorafenib
Rein, GIST, TNE
Rein
Rein, sarcomes
Rein,
Hépatocarcinome
Toxicité
EFFET
CLASSE :
HTA
M+
Hémorragies
Perforations
Insuffisance
rénale
DES THERAPIES TRES DIFFERENTES
Caractéristiques
Petite molécule (TKI)
AC monoclonal
Ciblage
sélectif
spécifique
Voie d’administration
PO
IV
Capacité de ciblage
d’un ligand
-
+
Passage de la barrière
hémato méningée
+
-
Passage hépatique
+
-
Induction d’ADCC
-
+
Interactions
médicamenteuses
+
-
Evaluation de la
compliance
délicate
simple
Association à la
chimiothérapie
Rare ( toxicité )
Fréquente ( synergie)
Besoin en éducation
thérapeutique
++
-
UNE THÉRAPIE CIBLÉE
UN CONTEXTE
• SEULE
CANCER DU REIN
• EN ASSOCIATION À LA CHIMIOTHÉRAPIE
COLON, OVAIRE
CANCER DU POUMON,
• EN ASSOCIATION À L’HORMONOTHERAPIE CANCER DU SEIN
• EN ALTERNATIVE À LA CHIMIOTHÉRAPIE
• VECTEUR D’UNE CHIMIOTHÉRAPIE TDM1, CANCER DU SEIN HER
+
THÉRAPIES CIBLÉES ET
TOXICITÉS
EFFET
CLASSE
Classe
Agent DCI
HTA
Anti VEGF/R- Bevacizumab Avastin®
VEGF
Sunitinib,
Sutent®
axitinib
Votrient®
Pazopanib
Rash
acnéiforme
Anti R-EGF
Erlotinib,
gefitinib
Afatinib
Hyperglycém Inhibiteurs m Evérolimus
ie
-TOR /PI3K
Œdème
Inhibiteur c-kit Imatinib
périorbitaire
Nom
commercial
Tarceva®
Iressa®
Giotrif®
Afinitor®
Glivec®
TOXICITÉS
CUTANÉES
Médicaments
Incidence/Grav Précautions
ité
Evérolimus
Erlotinib, gefitinib, afatinib
Cetuximab
Ipilimumab
+
+++
+++
Oedèmes
Imatinib
++ (périorbitaire)
Prurit
Cetuximab, erlotinib,
gefitinib, afatinib
Evérolimus
Onychopathie
Cetuximab, erlotinib, afatinib
Kératites,
conjontivite,
trichomégalie,
blépharite
Anti R-EGF
Uvéites
Ipilimumab
Vemurafenib
Rash
Soins
préventifs
+++
TOXICITÉ CUTANÉE DES ANTI
EGFR
PERIONYXIS
ERUPTION
SECHERESSE PRUR
ANTI EGFR ET REACTIONS
CUTANÉES
teleangiectasia
CETUXIMAB
PANIMUTUM Rash acnéiforme
AB
GEFITINIB
ERLOTINIB prurit
AFATINIB
1
2
sécheresse
fissure
paronychie
3
4
5
(Savon
PREVENTI
ON
SOINS LOCAUX
++++
CYCLINES orales
++
6
7
>8
surgras, crèmes
hydratantes,
corticoïdes topiques,
antibiotiques
ERYFLUID,
antiseptiques
Ecran solaire
SUNITINIB, SORAFENIB ET
RÉACTIONS CUTANÉES
Source AFSOS
SUNITINIB, SORAFENIB ET
RÉACTIONS CUTANÉES
Conseils
Education thérapeutique
Source AFSOS
TOXICITÉS MUQUEUSES
Médicaments
Incidence/Gravi Conduite à
té
tenir
Stomatite
Sunitinib
Evérolimus
Erlotinib, afatinib
++ (30%)
+++ (40%)/++
+++
Diarrhée
Imatinib
Sunitinib,sorafenib,
axitinib
Lapatinib
Erlotinib, gefitinb,
afatinib
Crizotinib
Ipilimumab
++ (40%)
++ (50-60%)
++ ( 60%)
+++ (50%)
Bevacizumab
Colon, ovaire
Perforations
PREVENTION
Cause arrêt
prématuré
++/+++
Rare mais
possible si
carcinose
STOMATITE ET EVEROLIMUS
• DES ULCÉRATIONS APHTOÏDES OU ULCÈRES
PEUVENT APPARAÎTRE DANS LA CAVITÉ BUCCALE,
SUR LA FACE INTERNE DES LÈVRES OU SUR LA
LANGUE
BAINS BOUCHE++++, Analgésiques
topiques locaux
Eviter les antifungiques imidazolés
EVEROLIMUS ET TROUBLES
MÉTABOLIQUES
EFFET CLASSE
HYPERGLYCEMIE
• ESSAIS RADIANT : 4-9% DES
PATIENTS AVEC GLYCEMIE > 13, 9
MMOLE/L (GRADE 3-4)
• BILAN INITIAL : GLYCÉMIE À JEUN
• A RISQUE : GLYCÉMIE CAPILLAIRE
• RISQUE DÉCOMPENSATION
DIABÈTE++ (INTENSIFIER LA
SURVEILLANCE)
• OBJECTIFS :
- HBA1C ENTRE 7% ET 8%
- GLYCÉMIE À JEUN ENTRE 1 ET 1,5
G
- SI HBA1C >6,5%, DEBUTER
HYPERLIPIDEMIE
• AUGMENTATION DU LDL-CL ET
DES TG
• PRIVILEGIER LA PRAVASTATINE
• ECARTER LA SIMVASTATINE ET
L’ATORVASTATINE
(INTERACTION CYP 3A4)
• ATTENTION AU FENOFIBRATE
(INTERACTION)
TOXICITÉS BIOLOGIQUES
Hématologiqu
es
Anémie
Neutropénie
Thrombopéni
e
Imatinib
Anti R-VEGF/PDGF
Evérolimus
Surveillance
NFS
Hépatiques
Cytolyse
Sunitinib
Pazopanib+++
Vemurafenib
Regorafenib
Crizotinib ++
Ipilimumab
Surveillance
BH
Rénale
Insuffisance
Anti VEGF/VEGFR,
evérolimus
Surveillance
créatinine
Sunitinib, Pazopanib
Ipilimumab
Ipilimumab, Abiratérone
T4,TSH
Evérolimus ++++
Evérolimus ++++
Cetuximab
Abiratérone
Glycémie
Endocrinienne Thyroïde
Hypophyse
s
Surrénale
Métaboliques
Diabète
Hyperlipémie
Hypomagnés
émie
Ionogramme
TOXICITÉS PULMONAIRES
Médicament Incidence
s
Pneumopathie
interstitielle
Gefitinib,
erlotinib
0,3-4%
14%
Evérolimus
Hypersensibilité
Cetuximab
Pneumopathie
infectieuse
Evérolimus
Hémoptysie
Bevacizumab
Epanchement
pleural
Dasatinib
++ (immunosuppression)
Conduite à
tenir
En fonction de la
sévérité
Diagnostic
différentiel
TDM référence
Critères
exclusion
TOXICITÉS CARDIOVASCULAIRES
Médicaments
Incidence
Précautions
Hypertension
artérielle
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
Pazopanib
+++
+++
+++
Autocontrô
le
Thromboses
idem
++
AVC
idem
Protéinurie
idem
++
Hémorragies
idem
+
Insuffisance
cardiaque
Sunitinib,axitinib,
pazopanib
Bevacizumab
3-10%
Bandelette urinaire
Insuffisance rénale
Bilan référence
FEV / 3 mois
Trastuzumab
faible
EVEROLIMUS ET RISQUE
INFECTIEUX
• DÉRIVÉ DE LA RAPAMYCINE, IMMUNOSUPPRESSION
• RÉACTIVATION HEPATITE B/C
• PNEUMOPATHIE INFECTIEUSE
(DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL : P. INTERSTITIELLE
TOXIQUE OU LYMPHANGITE)
THÉRAPIES CIBLÉES ET
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
• ATTENTION +++
• INHIBITEURS/INDUCTEURS CYTOCHROMES
• ANTICOAGULANTS ORAUX ET CERTAINS RTKI
• INHIBITEURS POMPE PROTON
THÉRAPIES CIBLÉES ET
TOLÉRANCE
• DES TOXICITÉS PARFOIS TRÈS PRÉCOCES
(MUCITE,DIARRRHÉE)
• DES TOXICITÉS PARFOIS SÉVÈRES , DES URGENCE
THERAPEUTIQUES (HTA, PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE,
DIABÈTE)
• DES MESURES DE PRÉVENTION +++ (SOINS DE BOUCHE,
SOINS DE PEAU)
• UNE SURVEILLANCE PLANIFIÉE (CONSULTATION, TA,
BIOLOGIE)
• UN SUIVI INDIVIDUALISÉ +++
UN BESOIN D’INFORMATION ET
D’ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE
Une efficacité souvent équivalente
MAIS une toxicité majorée !!!
L’EXEMPLE DU CANCER DU SEIN
HER +
• LA VÉRITABLE PROBLÉMATIQUE EST CELLE DE LA
CHIMIOTHÉRAPIE ASSOCIÉE ET NON DE LA THÉRAPIE
CIBLÉE !!!
•  G8, EGS
CANCER DU SEIN MÉTASTATIQUE
PATIENTE AGÉE
 LE CANCER DU SEIN DE LA PATIENTE ÂGÉE EST
POTENTIELLEMENT AUSSI AGRESSIF QUE CHEZ LA FEMME
PLUS JEUNE1
 PLUS DE FORMES MÉTASTATIQUES D’EMBLÉE2
 VRAISEMBLABLEMENT ~ 10-20 % DE TYPE HER2+3
 POPULATION LARGEMENT SOUS-TRAITÉE MALGRÉ DE
MEILLEURS RÉSULTATS EN PFS ET OS AVEC UN TRAITEMENT
À BASE D’ANTI-HER2+ ET DE CT VS CELLES QUI N’EN
RECEVAIENT PAS (PFS MÉDIANE 11,0 MOIS VS 3,4 MOIS ET OS
= 40,4 MOIS VS 25,9 MOIS RESPECTIVEMENT)3 ET NE
BÉNÉFICIENT PAS TOUJOURS DES AVANCÉES LES PLUS
RÉCENTES1
1. Inca. Etat des lieux et perspectives en oncogériatrie. Mai 2009
2. Freyer G et al. Ann Oncol 2006
3. Freedman et al. J Geriatr Oncol 2014
PERTUZUMAB ET TRASTUZUMAB
: UN MÉCANISME D’ACTION
COMPLÉMENTAIRE
Pertuzumab
Trastuzumab
HER2
HER3
Sous domaine
IV
Domaine de
dimérisation
Trastuzumab :
• Inhibe la signalisation HER2 indépendante
du ligand
• Active l’ADCC
• Prévient la perte de l’ ECD de HER2
Pertuzumab :
• Inhibe la dimérisation HER2
dépendante du ligand et la
signalisation
• Active l’ADCC
ADCC, CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE; ECD, DOMAINE EXTRACELLULAIRE
CANCER SEIN MÉTASTATIQUE
HER2+
UNE NOUVELLE ARME : LE PERTUZUMAB
(PERJETA®)
Etude Cleopatra : Docetaxel
+ Trastuzumab +
Pertuzumab ou Placebo
Survie sans progression
Etude CLEOPATRA, actualisation ESMO 2014
Survie globale
Un pas de
KADCYLA (T-DM1) :
MÉCANISME D’ACTION
• Cytotoxicité cellulaire dépendante de
l’anticorps (ADCC)
• Inhibition de la signalisation HER2 Inhibition
du clivage de HER2
HER2
T-DM1
Libération de
Emtansine
P
Inhibition de la
polymérisation
des microtubules
P
P
Lysosome
Internalisation
Noyau
Adapté de LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Verma S. et al. ESMO 2012
CANCER SEIN MÉTASTATIQUE
HER2+
UNE QUATRIÈME ARME : LE TDM1(KADCYLA®)
Etude Emilia
Lap = lapatinib
Cap = capécitabine
Indication 2014 : 2ème
ligne
CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS : ANALYSE ANCILLAIRE DES PATIENTS
ÂGÉE DE
L’ÉTUDE CLEOPATRA
ASSOCIATION DES THÉRAPIES
CIBLÉES AUX TAXANES
Pour rappel : Design de l’étude
n = 406
Patientes avec CSm
HER2-positif
confirmation centralisée
(N = 808)
Placebo + trastuzumab
60 pts
Docétaxel*
≥ 6 cycles recommandés
1:1
R
67 pts
Pertuzumab + trastuzumab
n = 402
Docétaxel*
≥ 6 cycles recommandés
*< 6 cycles autorisés si toxicité inacceptable ou PM ;
> 6 cycles autorisés au choix de l’investigateur

Randomisation stratifiée selon la région géographique et les antécédents de traitement
(chimiothérapie (néo)adjuvante reçue ou non)

Doses administrées / 3 sem en IV :
–
–
–
Pertuzumab / placebo :
Trastuzumab :
Docétaxel :
840 mg dose de charge, 420 mg maintenance
8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg maintenance
75 mg/m2, augmenté à 100 mg/m2 si toléré
PM, progression de la maladie ; R, randomisation
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366:109–119
CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS
D,docetaxel ; Pla,placebo ; Ptz, pertuzumab ; T, trastuzumab
Miles D et al. Breast Cancer Res Treat 2013
CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS
SSP évaluée par un comité de revue indépendant (critère principal)
< 65 ans
≥ 65 ans
Total
T+D
(n = 339)
P+T+D
(n = 342)
T+D
(n = 67)
P+T+D
(n = 60)
PFS médiane
12,5 mois
17,2 mois
10,4 mois
21,6 mois
HR
0,65
0,52
IC 95 %
0,53-0,80
0,31-0,86
p
< 0,0001
0,0098
Miles D et al. Breast Cancer Res Treat 2013
CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS
CONCLUSIONS
• BÉNÉFICE EN SSP DANS LE GROUPE TRASTUZUMAB, SELON UNE
REVUE INDÉPENDANTE, CHEZ LES PATIENTES < 65 ANS ET ≥ 65 ANS,
COMPARÉE AU GROUPE PLACEBO.
• PLUS DE RÉDUCTION DE DOSE DOCETAXEL ET UN NOMBRE
MÉDIAN DE CYCLES DOCETAXEL INFÉRIEUR DANS LE GROUPE
DE PATIENTES PLUS ÂGÉES
>> CECI EXPLIQUE UNE INCIDENCE PLUS FAIBLE DE
NEUTROPÉNIES ET NEUTROPÉNIES FÉBRILES DANS LE GROUPE ≥
65 ANS, AINSI QU’UN RECOURS AUX G-CSF MOINS FRÉQUENT.
 LES DONNÉES DE TOLÉRANCE ET D’EFFICACITÉ RAPPORTÉES DANS
CLEOPATRA SUGGÈRENT QUE CHEZ DES PATIENTES AVEC UN BON
ECOG PS, L’UTILISATION DE L’ASSOCIATIONMiles DPERTUZUMAB,
et al. Breast Cancer Res Treat 2013
PERTUZUMAB + TRASTUZUMAB +
PACLITAXEL
Schéma de l’étude
Nombre de cycles laissé à la
discrétion du médecin
Paclitaxel
1 fois par semaine 80 mg/m2
Pertuzumab
1 fois toutes les trois semaines 840mg → 420 mg
Trastuzumab
1 fois toutes les trois semaines 8 mg/kg → 6 mg/kg
Efficacité :
Critère principal
La SSP à 6 mois était de :
86% (IC 95% : 75%-92%)
Critère secondaire
Jusqu’à
progression de
la maladie ou
toxicité
inacceptable
Tolérance :
Cette association a été bien tolérée sans
signal particulier
L’incidence des neutropénies fébriles était
de 0%
La SSP médiane était de :
19,5 mois (IC 95% : 14 à 26 mois)
Dang et al. JCO 2014
VELVET : PERTUZUMAB + TRASTUZUMAB +
VINORELBINE
1ÈRE LIGNE DU CSM HER2+
• ETUDE DE PHASE II MULTICENTRIQUE, EN OUVERT, DE
L’ASSOCIATION "TRASTUZUMAB-PERTUZUMAB-VINORELBINE FOR
FIRST-LINE TREATMENT OF PATIENTS WITH HER2-POSITIVE
METASTATIC BREAST CANCER"
• CRITÈRE PRINCIPAL : TAUX DE RÉPONSE OBJECTIVE (ORR)
• FRANCE : 50 PATIENTS / 14 SITES
CSM HER2+
1ère ligne
(n = 210)
Cohorte 1
Administration
séquentielle de
pertuzumab - trastuzumab
+ vinorelbine
(n = 105)
Cohort 2
Administration de
pertuzumab - trastuzumab
(dans une même poche de
perfusion)
+ vinorelbine
(n = 105)
Les patients de la cohorte 1 recevront une administration séquentielle de pertuzumab et trastuzumab, suivi de vinorelbine
Les patients de la cohorte 2 recevront pertuzumab et trastuzumab mélangés dans la même poche de perfusion, suivi de vinorelbine
Anderson et al. ESMO 2015
PHEREXA : TRASTUZUMAB + CAPÉCITABINE ±
PERTUZUMAB
ETUDE DE PHASE II EN 2ÈME LIGNE DU CSM HER2+
CSM HER2-positif
(n = 450)
Trastuzumab
+ capécitabine
1:1
randomisation
Trastuzumab + capécitabine
+ pertuzumab
Etude internationale (environ 120 sites dans le monde)
CSM HER2 positif en progression après une 1ère L de traitement à base de trastuzumab
 Critère principal
–
SSP (revue indépendante)
 Critères secondaires
–
–
–
–
–
–
Survie globale
SSP (selon investigateurs)
TTP, TTF, ORR, CBR et DR (revue
indépendante)
ORR et CBR (revue indépendante et selon
investigateurs)
Profil de tolérance
Evaluation biomarqueurs
 Inclusions stratifiées selon :
–
–
–
Métastases SNC
Maladie mesurable versus non mesurable
Réponse à la 1ère ligne de traitement à base de
trastuzumab
CBR = Taux de bénéfice clinique ; SNC = Système nerveux central
DR = Durée de réponse ; CSM = Cancer du sein métastatique
ORR = Taux de réponse globale ; SG = Survie globale
SSP = Survie sans progression ;
TTF = temps jusqu’à échec au traitement
TTP = temps jusqu’à progression
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01026142
ELDERLY NCT01597414 (EORTC)
ETUDE DE PHASE II EN OUVERT, MULTICENTRIQUE ET
RANDOMISÉE
CSm
en 1ère ligne
HER2-positif
sujets âgés*
(n = 80)
trastuzumab + pertuzumab
R
PD
trastuzumab
emtansine***
trastuzumab + pertuzumab
+ cyclophosphamide métronomique **
Critère principal :
• Survie sans progression à 6 mois
Critères secondaires :
• Survie globale, survie spécifique au cancer du sein, taux de réponse
objective, qualité de vie, évolution de l’évaluation gériatrique.
*Définition du « sujet âgé » dans les critères d’inclusion
**Cyclophosphamide 50 mg / j PO en continu
***Fourni mais non obligatoire
Clinical trial gov
KAMILLA
DESIGN DE L’ÉTUDE
CSLA ou CSm HER2-positif
(cible N = 2220)
 Chimiothérapie et
traitement anti-HER2
préalables
 Progression sous
traitement du CSLA, CSm,
ou dans les 6 mois après
la fin du traitement
adjuvant
Cohorte 1
Tous patients a
(cible n = 2000)
Traitement T-DM1
Cohorte 2
Patients asiatiques b
(cible n = 220)

Progression de la
maladie

Toxicité inacceptable

Retrait du consentement

Décès
 Critère principal : Innocuité et tolérance
 Critères secondaires : Critères d’efficacité (survie sans
progression, survie globale, taux de réponse objective, taux de
bénéfice clinique, durée de réponse, temps jusqu’à réponse)
a
La cohorte 1 a inclus des patients de : Argentine, Australie, Autriche, Belgique, Brésil, Bulgarie, Canada, Croatie, Danemark, république
Dominicaine, Equateur, Estonie, Finlande, France, Allemagne, Grèce, Guatemala, Hong Kong, Hongrie, Islande, Irlande, Italie,
Luxembourg, Mexique, Hollande, Norvège, Panama, Pérou, Pologne, Portugal, Slovaquie, Slovénie, Korée du Sud, Espagne, Suède,
Taiwan, Turquie, Émirats Arabes Unis, Grande Bretagne et Venezuela.
b
La cohorte 2 a inclus des patients de : Thaïlande, Indonésie et Chine.
Barrios CH. et al. ASCO® 2015
KAMILLA
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS ET
DE LA MALADIE (1)
Caractéristiques
Sexe
Femme, n (%)
Homme
Âge médian, années (intervalle)
Tranche d’âge, n (%)
< 40
40–49
50–59
60–64
65–69
70–74
≥ 75
≥ 65 ans
(n = 373)
< 65 ans
(n = 1 628)
368 (98,7)
5 (1,3)
1 619 (99,4)
9 (0,6)
69,0 (65-88)
51,0 (26-64)
0
0
0
0
194 (52,0)
78 (20,9)
101 (27,1)
197 (12,1)
483 (29,7)
648 (39,8)
300 (18,4)
0
0
0
Barrios C H. et al. ASCO® 2015
KAMILLA
EIS DE TOUT GRADE APPARAISSANT
DANS ≥ 10% DE L’UN DES GROUPES
D’ÂGE
≥ 65 ans
< 65 ans
EI, n (%)
(n = 373)
(n = 1 628)
Asthénie
110 (29,5)
351 (21,6)
Nausée
103 (27,6)
508 (31,2)
Fatigue
86 (23,1)
425 (26,1)
Baisse de l’appétit
83 (22,3)
211 (13,0)
Constipation
74 (19,8)
275 (16,9)
Epistaxis
68 (18,2)
271 (16,6)
Sécheresse buccale
55 (14,7)
205 (12,6)
Diarrhée
54 (14,5)
165 (10,1)
Céphalée
49 (13,1)
358 (22,0)
Dyspnée
45 (12,1)
139 (8,5)
Pyrexie
45 (12,1)
266 (16,3)
Vomissements
41 (11,0)
232 (14,3)
Arthralgie
27 (7,2)
198 (12,2)
EI, événement indésirable
Barrios C H. et al. ASCO® 2015
KAMILLA
RÉSUMÉ DES EIS SELON CLASSE D’ÂGE
Résultat, n (%)
≥ 65 ans
(n = 373)
< 65 ans
(n = 1 628)
Tout EI
349 (93,6)
1 488 (91,4)
EIs de grade ≥ 3
Lié à T-DM1
147 (39,4)
62 (16,6)
512 (31,4)
262 (16,1)
9 (2,4)
3 (0,8)
19 (1,2)
6 (0,4)
EIs graves
Lié à T-DM1
94 (25,2)
30 (8,0)
276 (17,0)
85 (5,2)
EIs conduisant à l’arrêt du traitement à
l’étude
46 (12,3)
126 (7,7)
EIs conduisant au décès
Lié à T-DM1
EI, événement indésirable.
Barrios C H. et al. ASCO® 2015
KAMILLA
INCIDENCE DES THROMBOCYTOPÉNIES ET
HÉMORRAGIES SELON GROUPE D’ÂGE: PATIENTS
≥ 65 ANS
Thrombocytopénie
Pas de
thrombocytopénie
de grade 3–5
Grade 3
Hémorragie
Grade 4
Grade 5
Total
n (%)
Pas d’hémorragie
278 (74,5)
4 (1,1)
2 (0,5)
0
284 (76,1)
Grade 1
63 (16,9)
4 (1,1)
0
0
67 (18,0)
Grade 2
15 (4,0)
0
0
0
15 (4,0)
Grade 3
5 (1,3)
0
0
0
5 (1,3)
Grade 4
0
0
0
0
0
Grade 5
1 (0,3)
0
0
0
1 (0,3)
363 (97,3)
8 (2,1)
2 (0,5)
0
373 (100)
Total
Barrios C H. et al. ASCO® 2015
L’EXEMPLE DU CANCER DU REIN
THÉRAPIES CIBLÉES ORALES
1
2
• Sutent (sunitinib)
• Votrient ( pazopanib)
• AVASTIN + IFN
• Everolimus ( affinitor)
• Axitinib (inlyta)
• Sorafenib (Nexavar)
3
Le choix peut
se faire en
fonction des
effets
secondaires
attendus !
SUTENT PATIENTS ÂGÉS
• EFFICACITÉ COMPARABLE
• > 65 ANS : FR EVÈNEMENTS THROMBOEMBOLIQUES
• COHORTE D’EXPENSION 4543 PATIENTS DONT 1485 > 65 ANS : 61% EI
GRADE 3-4 VS 51 % PLUS JEUNES
• ANALYSE RÉTROSPECTIVE DE DE 6 ESSAIS, 1059 PATIENTS : TAUX
SIMILAIRES D’ EI < ET > 70 ANS MAIS PLUS DE FATIGUE, ANOREXIE,
THROMBOPÉNIE, ANÉMIE, ŒDÈMES PÉRIPHÉRIQUES CHEZ LE PLUS
ÂGÉS / SD MAIN PIED POUR LES PLUS JEUNES
• ÉTUDE RÉTROSPECTIVE : DIARRHÉES, FATIGUE GRADE 3 PLUS
FREQUENTES
• REVUE RÉTROSPECTIVE 68 PATIENTS ÂGÉS : FATIGUE, MUCITE, HTA
FRÉQUENTES, 9 TOX CARDIAQUES
• ARRÊTS PRÉMATURÉS PLUS FRÉQUENTS
Gore ME, Lancet Oncol 2009
• INITIATION TTT DOSE RÉDUITE AVEC AUGMENTATION
EN
Hutson TE, Br J PROGRESSIVE
Cancer 2014
FONCTION DE LA TOLÉRANCE
Coward JIG, J Clin Oncol 2011 #15096
Brunello A, Ann Oncol 2013
SUTENT OU VOTRIENT ?
ETUDE COMPARZ
Résultats et qualité de vie dans l’étude clinique
PISCES SYNTHÈSE DE TOUTES LES RAISONS DE LA
PRÉFÉRENCE PATIENT * (POPULATION EN ITT
MODIFIÉE)
Ma qualité de vie était généralement
meilleure
J’ai été moins gêné par la fatigue
J’ai été moins gêné par les changements de
goût
J’ai été moins gêné par les mucites / les
stomatites
J’ai été moins gêné par les nausées /
les vomissements
J’ai été moins gêné par les syndromes mains-pieds
J’ai été moins gêné par les pertes d’appétit
J’ai été moins gêné par les douleurs
abdominales
J’ai été moins gêné par les diarrhées
Autre
J’ai été moins gêné par les changements de
couleur de cheveux
* Seul les patients ayant eu une
préférence
répondaient à cette question
L’AVENIR …
IMMUNOTHÉRAPIE
- IMMUNOTHÉRAPIE
ACTIVE
LEVER L’
IMMUNOTOLÉRANCE
Après les interférons, l’interleukine
2, les INHIBITEURS DES
CHECKPOINTS (les anti CTLA4,
anti PD1 et anti PD1Ligand)
Un premier modèle de
développement : le mélanome
Des résultats très encourageants
(survie++)
Des perspectives (adjuvant)
De nouveaux horizons (poumon,
rein, vessie, ….)
-