Nouveau standard en traitement de première ligne du cancer du

Communication courte
J Pharm Clin 2015 ; 34 (1) : 37-8
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Nouveau standard en traitement
de première ligne du cancer du sein
HER2 positif : association pertuzumab
+ trastuzumab + docétaxel
New standard treatment in first line HER2 positive metastatic
breast cancer: pertuzumab + trastuzumab + docetaxel
Vincent Launay-Vacher
Service ICAR, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France
<[email protected]>
L’
étude Cleopatra est l’étude de phase III
d’enregistrement du pertuzumab qui comparait
l’association pertuzumab + trastuzumab + docétaxel vs. placebo + trastuzumab + docétaxel en première
ligne métastatique du cancer du sein HER2 positif.
Les premiers résultats avaient été publiés en 2012 [1].
Ceux-ci montraient une amélioration de la survie sans progression pour le bras pertuzumab de plus de 6 mois et
avaient conduit à l’obtention de l’AMM dans cette indication. Au congrès européen de cancérologie 2014, les
résultats matures sur la survie globale ont été présentés
en session présidentielle [2], et ceux-ci sont réellement
impressionnants, de l’avis des experts, et « on stage » par
la voie du discussant qui a pris la parole après la présentation des résultats, et a qualifié l’association pertuzumab +
trastuzumab + docétaxel de nouveau standard, et non une
option, dans le traitement de première ligne du cancer du
sein HER2 positif (sic).
La survie globale dans le bras pertuzumab + trastuzumab + docétaxel était de 56,5 mois, une durée jamais
atteinte jusqu’à présent, quelle que soit la thérapeutique,
et de 40,8 mois dans le bras trastuzumab + docétaxel.
L’addition du pertuzumab au trastuzumab et au docétaxel
permet donc d’allonger la survie globale des patientes de
15,7 mois, avec un hazard ratio de 0,68, statistiquement
significatif, p = 0,0002.
Aucun effet cumulatif sur la toxicité cardiaque n’a été
observé, l’incidence étant la même dans les deux bras
(dysfonction ventriculaire gauche symptomatique 1,5 %
avec le pertuzumab vs. 1,8 % avec le placebo ; diminution
de la fraction d’éjection ventriculaire gauche 6,1 % avec
le pertuzumab vs. 7,4 % avec le placebo).
C’est ici l’occasion de rappeler les caractéristiques et
mode d’action du pertuzumab.
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal, inhibiteur
de la dimérisation du récepteur HER2 (Human epidermal
growth factor receptor 2), indiqué dans le traitement des
cancers du sein surexprimant HER2, en association avec
le trastuzumab et le docétaxel, ayant obtenu une AMM
(autorisation de mise sur le marché) le 8 juin 2012 aux
États-Unis et le 5 mars 2013 en Europe, dans le traitement
du cancer du sein HER2 positif en première ligne métastatique, suivies d’une nouvelle AMM aux États-Unis le 30
septembre 2013 en situation néoadjuvante.
HER2 est un récepteur membranaire appartenant à
la famille des récepteurs à l’EGF qui compte 4 soustypes : HER1, également appelé EGFR ou EGFR-1,
HER2, HER3 et HER4. Lorsqu’ils sont activés (fixation
du ligand/dimérisation) ces récepteurs induisent une cascade de réactions intracellulaires, principalement par
les voies de signalisation MAP kinase et PI3 kinase,
avec transmission d’un signal aboutissant à une stimulation de la prolifération cellulaire, une stimulation de
l’angiogenèse tumorale, et une inhibition de l’apoptose.
HER2 est le seul récepteur de cette famille à ne pas
avoir de ligand connu, mais présente une capacité
d’activation « spontanée ». À l’inverse, les autres récepteurs requièrent la fixation de leur ligand, qui induit
un changement de conformation et une dimérisation, le
plus souvent avec un récepteur HER2, aboutissant à la
Pour citer cet article : Launay-Vacher V. Nouveau standard en traitement de première ligne du cancer du sein HER2 positif : association pertuzumab +
trastuzumab + docétaxel. J Pharm Clin 2015 ; 34(1) : 37-8 doi:10.1684/jpc.2015.0296
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V. Launay-Vacher
formation d’hétérodimères HER2-HER1, HER2-HER3, ou
HER2-HER4, entraînant l’activation de la voie de signalisation intracellulaire. L’hétérodimérisation HER2-HER3 est
considérée comme la voie la plus active.
Le pertuzumab se fixe sur les récepteurs HER2 présents à la surface des cellules tumorales, sur un épitope
différent de celui du trastuzumab, et bloque ainsi toutes
les dimérisations du récepteur HER2, parmi lesquelles
l’hétérodimérisation HER2-HER3. L’association du pertuzumab et du trastuzumab permet donc un blocage par le
trastuzumab des voies de signalisation liées à l’activation
d’HER2, ainsi qu’un blocage par le pertuzumab des voies
de signalisation activées par l’hétérodimérisation d’HER2
avec d’autres récepteurs de la famille EGF, et en particulier HER3. L’activation de l’immunocytotoxicité (ADCC :
Antibody-dependent cell cytotoxicity) par le trastuzumab
pourrait être renforcée par une activation de ce mécanisme par le pertuzumab également.
Les résultats cliniques ont confirmé l’intérêt de ce
blocage complet de la voie HER2 par le trastuzumab
et le pertuzumab, en particulier dans l’étude CLEOPATRA, étude de phase 3 d’enregistrement dont les premiers
résultats ont été publiés dans le New England Journal
of Medicine en janvier 2012 [1]. Cette étude rapportait
un bénéfice significatif de l’association docétaxel + trastuzumab + pertuzumab versus docétaxel + trastuzumab
+ placebo, chez des patientes présentant un cancer du
sein HER2 positif traitées en première ligne métastatique.
La survie sans progression (SSP) était significativement
augmentée de 6,1 mois (18,5 vs. 12,4 mois ; HR 0,62 ;
38
IC95% [0,51-0,75] ; p < 0,001). Il existait une tendance
à une augmentation de la survie globale (SG), confirmée aujourd’hui dans les résultats finaux présentés à
Madrid.
Un intérêt particulier a été apporté au suivi de la
tolérance cardiaque, celle-ci constituant l’effet indésirable
« type » des traitements bloquant la voie HER2, qui
montre que l’ajout du pertuzumab au trastuzumab et à
la chimiothérapie n’entraîne aucune majoration de la
toxicité cardiaque [2, 3].
Article publié en ligne sur la plateforme spécialisée LeCancer.fr, rubrique Pharma (http://lecancer.fr/
actus-scientifiques/pharma/)
Liens d’intérêts : Roche.
Références
1. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med
2012 ; 366 : 109-19.
2. Swain S, Kim S, Cortes J, et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz),
trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2positive metastatic breast cancer (MBC). European Society of Medical
Oncology, Madrid, 2014 : abst 350 O_PR.
3. Swain SM, Ewer MS, Cortés J, et al. Cardiac tolerability of
pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel in patients with
HER2-positive metastatic breast cancer in CLEOPATRA : a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Oncologist
2013 ; 18 : 257-64.
J Pharm Clin, vol. 34 n◦ 1, mars 2015