Cancers bronchiques C Lung cancer

Cancers bronchiques
C ancers bronchiques
Cancers bronchiques
Lung cancer
# Denis Moro-Sibilot*
LES MALADES OPÉRABLES ET LA CHIMIOTHÉRAPIE
ADJUVANTE
Plusieurs études randomisées publiées ces trois dernières
années ont démontré l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante,
qui s’est maintenant inscrite dans la pratique quotidienne chez
les malades opérés.
L’étude 9633 du CALGB (abstract 7007), présentée au congrès
de l’ASCO 2004 (1), n’a étudié que des patients de stade IB :
173 patients ont été randomisés dans un groupe devant recevoir quatre cycles de l’association carboplatine + paclitaxel et
171 patients ont été simplement surveillés. Lors de cette présentation initiale, il existait une différence significative en survie
et survie sans progression en faveur de la chimiothérapie adjuvante. Cette étude est d’autre part la seule réalisée exclusivement
chez des patients de stades IB et la seule utilisant des taxanes.
Elle est actualisée cette année après un recul plus important
(suivi médian de 54 mois). Le bénéfice observé en survie globale
persiste, mais n’atteint plus le niveau de signification statistique
nécessaire (figure 1). En revanche, il persiste un avantage en ce
qui concerne la survie sans progression. L’absence de bénéfice
significatif de survie dans les stades IB est concordant avec les
résultats des études JBR 10 et ANITA sur les stades IB (2, 3).
L’avantage de survie non significatif dans le groupe traité par
chimiothérapie adjuvante laisse envisager la possibilité de sousgroupes différents dont certains pourraient être améliorés ou
non par la chimiothérapie. Ainsi, lorsqu’on sépare le groupe des
IB en fonction de la taille des tumeurs, il semble qu’il y ait une
différence nette entre celles mesurant plus de 4 cm dans leur
plus grand axe, pour lesquelles le traitement adjuvant semble
apporter un bénéfice significatif, et celles de moins de 4 cm,
pour lesquelles la chimiothérapie semble de moindre intérêt
(figure 2). Une méta-analyse des données individuelles de cinq
essais cliniques randomisés (2-6) comparant un groupe opéré et
surveillé et un groupe opéré puis traité par chimiothérapie a été
présentée par J.P. Pignon de l’Institut Gustave-Roussy (abstract
7008) [figure 3]. Il existe pour ce groupe de 4 584 patients un
bénéfice de 4,2 % en faveur de la chimiothérapie. Ce bénéfice
s’observe essentiellement dans les stades II et III. Cependant, il
n’y a pas de bénéfice observé dans les stades IA et IB. Dans une
Figure 2. Étude du CALGB 9633 : survie des patients avec une
tumeur ≥ 4,0 cm. Dans ce sous-groupe, il y a un bénéfice significatif en faveur de la chimiothérapie adjuvante.
Figure 1. Étude du CALGB 9633 : survie globale. L’avantage
de survie observé antérieurement n’est plus statistiquement
significatif.
Figure 3. Méta-analyse des données individuelles de 5 protocoles randomisés évaluant l’intérêt de la chimiothérapie
adjuvante.
* UF oncologie thoracique, Inserm U578, CHU de Grenoble.
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analyse réalisée en fonction du type de chimiothérapie administrée, le sous-groupe de patients traités par vinorelbine semble
être celui qui tire le plus de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante ; cela doit être remis dans le contexte d’essais cliniques où
la vinorelbine est le seul médicament de chimiothérapie de troisième génération évalué au côté de molécules plus anciennes telles que l’étoposide ou la vindésine dans des associations à deux
ou trois médicaments. Cependant, cet effet est peut-être aussi
lié au fait que, dans le groupe de patients traités par vinorelbine,
la dose de cisplatine était plus importante (majorité de patients
traités avec une dose de cisplatine de 320 à 400 mg/m2).
La recherche d’autres marqueurs prédictifs de l’efficacité, qu’ils
soient anatomopathologiques ou biologiques, est maintenant
devenue indispensable, en particulier dans les stades les plus
précoces, où il existe une incertitude quant à l’intérêt de la
chimiothérapie adjuvante.
L’étude IALT (4) est la première à avoir démontré un bénéfice de
la chimiothérapie adjuvante chez les malades opérés. Les échantillons tumoraux des pièces opératoires, conservés en paraffine,
de 783 patients inclus dans cette étude ont été regroupés pour
une analyse immunohistochimique de différents marqueurs
(abstract 7010). Sept cent soixante et un prélèvements se sont
révélés utilisables. L’ERCC1 est une des protéines intervenant
dans le système de réparation de l’ADN nucleotide excision
repair (NER). On peut étudier l’expression de l’ERCC1 en immunohistochimie sur des prélèvements stockés dans des blocs en
paraffine. Cette protéine ERCC1 est exprimée dans 44 % des
prélèvements, cette expression étant théoriquement associée à
la résistance aux sels de platine. Dans le groupe de patients étudiés non traités par chimiothérapie, cette expression de ERCC1
apparaît comme un facteur pronostique favorable, ce qui pourrait être interprété comme une meilleure stabilité génomique
en partie liée à la présence de ERCC1.
En revanche, l’expression de ERCC1 est prédictive d’une
absence de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (figure 4).
La chimiothérapie adjuvante pourrait donc n’être utile que
dans le groupe de patients n’exprimant pas ERCC1.
Une approche plus globale pourrait être obtenue par la génomique.
Le profil d’expression génique de tumeurs de stade I a été
étudié grâce à des puces Affymetrix® (abstract 7028). Une
cohorte test de 89 patients comportant une représentation
équilibrée de carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes,
séparés en deux groupes, rechute précoce (< 2,5 ans) ou
tardive (> 5 ans), a permis de définir un profil d’expression
génique (index métagène) identifiant un groupe de patients
à haut risque et un groupe à faible risque. Ce profil génomique a ensuite été étudié sur une cohorte de validation constituée de deux groupes de patients inclus dans des études de
chirurgie exclusive (ACOSOG Z0030 et CALGB 9761). Le
profil ainsi validé sépare deux populations très différentes en
matière de survie (analyse multivariée p < 0,001, odds-ratio :
16,1). Cette classification est plus performante en termes de
prédiction de la rechute que le stade T, le statut ganglionnaire,
le type histologique et l’âge. La classification génomique permet de mettre en évidence, dans le groupe de stade IA, des
patients dont le pronostic est proche de ceux de patients de
stade IIB/IIIA (figure 5). À l’avenir, on peut imaginer que des
patients classés dans le groupe à haut risque pourraient être
traités par chimiothérapie adjuvante alors que des patients de
stade IB/II à faible risque et porteurs de comorbidités significatives seraient uniquement surveillés. Une étude vient de
commencer (CALGB 30506) ; celle identifie tout d’abord, en
fonction de l’index métagène, les patients de stade I à haut
risque, puis randomise les patients dans deux groupes, surveillance ou traitement adjuvant.
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Figure 4. Analyse du
rôle prédictif de ERCC1
dans l’étude internationale IALT : groupe
ERCC1 négatif.
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3UR¿O PpWDJqQH LGHQWL¿DQW
GDQV OH VWDGH ,D GHV VRXV
JURXSHVGHVXUYLHpTXLYDOHQW
DXVWDGH,,E,,,D
Figure 5. Stratégie thérapeutique basée sur la génomique dans les stades I. On découvre, même dans les stades les plus précoces, des patients
à très haut risque de rechute.
LES STADES III OPÉRABLES ET NON OPÉRABLES
L’étude EORTC 08941 présentée à l’ASCO 2005 (7) a été revisitée. Cette étude a concerné les stades IIIA(N2) considérés
comme non résécables d’emblée. Les 579 patients inclus ont été
initialement traités par trois cycles de chimiothérapie contenant
des sels de platine et au moins un autre médicament. Trois cent
trente-deux patients répondeurs après cette chimiothérapie
ont ensuite été randomisés pour recevoir soit un traitement par
radiothérapie (n = 165), soit une chirurgie d’exérèse (n = 167)
suivie de radiothérapie en cas de résection incomplète. Dans
cette étude, il n’a pas été observé d’amélioration de la survie
ou de la survie sans progression chez les patients opérés. La
conclusion de cette étude était que le traitement d’induction ne permet pas d’obtenir un bénéfice de la chirurgie chez
les patients initialement inopérables. On discute là encore le
meilleur pronostic des patients ayant un downstaging ganglionnaire, et la nécessité, si une chirurgie est malgré tout envisagée,
de ne pas prévoir plus qu’une lobectomie.
Cette année, une étude de sous-groupes (abstract 7047) a
comparé la radiothérapie à la chirurgie en fonction de l’existence ou non d’un downstaging ganglionnaire (tableau I).
Cette analyse en sous-groupes ne met pas en évidence de différence entre la radiothérapie et la chirurgie chez les patients
ayant un downstaging, alors que, chez les patients sans downstaging, la chirurgie semble donner des résultats significativement moins bons que la radiothérapie.
L’étude présentée par P. Fournel (abstract 7048) est une phase II
randomisée comparant un groupe de patients traités par cisplatine 80 mg/m2 et paclitaxel 200 mg/m2 suivis d’une chimioradiothérapie concomitante comportant une dose de radiothérapie de
66 Gy en 33 fractions, du cisplatine 80 mg/m2 à J1, J29 et J57 et de
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Tableau I. Effet de la chirurgie ou de la radiothérapie en fonction de la réponse ganglionnaire.
Sous-groupe
Downstaging
Survie globale
Chirurgie Radiothérapie
Pas de downstaging
Chirurgie
Radiothérapie
n
54
54
59
59
Médiane (mois)
25
18
15
24
Survie à 2 ans
52
43
32
51
Survie à 5 ans
31
19
8
15
p
0,16
0,035
la vinorelbine 15 mg/m2 à J1, J8, J29, J36, J57 et J64 et un groupe de
patients traités par la même radiothérapie débutant à J1 suivie par
deux cycles de cisplatine 80 mg/m2 et paclitaxel 200 mg/m2. Les
taux de réponse (53 et 52 %) et les toxicités sont similaires dans
les deux groupes. Après un suivi médian de 26 mois, il semble y
avoir un avantage de survie (médiane 19 versus 15,7 mois) et de
survie sans progression (médiane 11,5 versus 8,2 mois) en faveur
du traitement d’induction suivi de chimioradiothérapie concomitante. Ces résultats contrastent avec ceux de l’étude LAMP et de
l’étude SWOG 9504 (8, 9) qui avaient montré une supériorité de
l’approche consolidation par rapport à l’approche induction.
CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS NON À PETITES
CELLULES
Les doublets comportant un sel de platine et un médicament
de troisième génération représentent l’attitude consensuelle en
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matière de chimiothérapie. Une controverse existe sur le sel de
platine à utiliser, le choix hésitant entre le cisplatine, dont l’administration est complexe, et le carboplatine, plus simple d’administration, mais aussi plus onéreux, et dont le spectre de toxicité
est principalement hématologique. Aucune étude n’a vraiment
comparé ces deux médicaments, et des points de vue tranchés
concluent à l’équivalence ou à la moindre efficacité du carboplatine par rapport au cisplatine. Une méta-analyse des données
individuelles de 9 études randomisées comportant un groupe de
patients traités par cisplatine et un groupe traité par carboplatine a été présentée cette année (abstract 7011) [figure 6]. Cette
méta-analyse totalisant un effectif de 2 968 patients démontre un avantage en réponse (odds-ratio = 1,37 ; p < 0,001). En
revanche, il n’y a pas d’avantage en survie globale (odds-ratio =
1,07 ; p < 0,101), mais les associations comportant un médicament de chimiothérapie de génération récente associé au
cisplatine et d’autre part les tumeurs non épidermoïdes bénéficient davantage du cisplatine que du carboplatine. Cette étude
conforte le sentiment de ceux qui considéraient le cisplatine
comme un peu plus efficace que le carboplatine ; d’autre part,
les résultats sont globalement superposables à ceux de la métaanalyse publiée par Hotta (10) et réalisée à partir des données
publiées de cinq études randomisées.
Figure 6. Méta-analyse des chimiothérapies comportant cisplatine ou carboplatine.
Une autre méta-analyse présentée par J.Y. Douillard (abstract
7034) a réexaminé les données individuelles de sept études
comparant une chimiothérapie comportant du docétaxel (seul
ou en association avec gemcitabine, cisplatine ou carboplatine)
à un alcaloïde de la pervenche (vinorelbine ou vindésine seules
ou en association) [figure 7]. Cette étude démontre un bénéfice
significatif en matière de survie globale et de toxicité (neutropénie, neutropénie fébrile, événements indésirables graves [EIG]
grade 3 ou 4) en faveur de l’utilisation du docétaxel.
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Figure 7. Méta-analyse regroupant des études comparant une
monothérapie ou une association comportant du docétaxel à
des alcaloïdes de la pervenche.
TRAITEMENTS ANTIANGIOGÉNIQUES
Le facteur de croissance VEGF est un élément clé pour la formation des néovaisseaux ; son hyperexpression a été observée dans
de nombreux types de tumeurs et associée à la progression de
la maladie. L’inhibition du VEGF est donc une cible thérapeutique potentielle. L’année dernière ont été présentés les résultats d’une étude randomisée de phase III (ECOG 4599) [11]
incluant 878 carcinomes non épidermoïdes de stade IIIB ou
IV. La randomisation a comparé paclitaxel et carboplatine à la
même chimiothérapie associée à un anticorps monoclonal, le
bévacizumab. L’addition de bévacizumab à la chimiothérapie
se traduisait par un effet majeur sur la survie, avec une augmentation très significative de la survie globale et de la survie
sans progression. Cette étude avait consacré le bévacizumab
comme la première thérapeutique ciblée ayant démontré son
intérêt en première ligne thérapeutique en association avec
la chimiothérapie dans les phases avancées de CBNBC. C’est
aussi la première fois que la médiane de survie des patients
traités pour un stade IIIB/IV dépasse 12 mois.
Une autre approche complémentaire de l’utilisation d’anticorps
anti-VEGF est de cibler les facteurs de l’angiogenèse avec de
petites molécules (ZD6474, sorafenib, sunitinib malate) agissant en particulier sur le VEGF, mais ayant aussi à des degrés
divers une action sur d’autres cibles, telles que l’EGFR.
Plusieurs études concernant des médicaments ayant une activité antiangiogénique ont été présentées (abstract 7000-7002).
Il s’agit de trois études de phase II, dont une randomisée. Les
résultats de ces études sont encourageants (tableau II) et
conduiront à une évaluation en phase III de ces médicaments.
Les toxicités principales de ces médicaments sont la cavitation
de la tumeur et les hémorragies, auxquelles ont doit ajouter
l’HTA, qui est quasi constante. Il est à noter tout particulièrement que la cavitation des tumeurs est un facteur de risque
d’hémoptysie et que, d’autre part, celle-ci pose des problèmes
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Tableau II. Résultats des
études concernant les
trois inhibiteurs de kinase ciblant le VEGF mis en
parallèle avec les études
d’inhibiteurs de l’EGFR
ou la chimiothérapie
prescrits en seconde ligne thérapeutique.
méthodologiques pour la mesure de la réponse objective, la
tumeur n’ayant peu ou pas modifié ses diamètres mais s’étant
excavée.
D’autres effets indésirables peuvent être observés, tels que
rash, syndrome mains-pieds, fatigue, myalgie ; ils correspondent probablement à l’action sur d’autres cibles que le VEGF.
LES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE
ET LA BIOLOGIE DE L’EGFR
Les présentations de cette année concernant les médicaments
qui ciblent l’EGFR ont été nombreuses. Elles ont traité à la fois
d’études de sous-groupes sur les études déjà connues, d’études
en première ligne sur des populations sélectionnées, d’études
d’association ou de comparaison avec d’autres thérapeutiques
cibles ou avec la chimiothérapie, et enfin de la recherche de
facteurs prédictifs de réponse et de survie.
Une synthèse récente décrit les mutations connues de l’EGFR
(12). La majorité d’entre elles concernent deux hot spots : d’une
part, une délétion de plusieurs nucléotides éliminant quatre
acides aminés hautement conservés (LREA) présents sur
l’exon 19 ; d’autre part, une mutation ponctuelle dans l’exon
21 entraînant la substitution d’un acide aminé en position 858
(L858R). Une substitution T790M dans l’exon 20 a été observée chez des malades ayant répondu puis progressant sous
TKI (inhibiteur de tyrosine kinase) de l’EGFR, associée in
vitro à un phénotype de résistance au gefitinib, à l’erlotinib et
au cétuximab (13). Cette nouvelle mutation entraîne un chan210
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gement conformationnel de l’EGFR venant interférer avec la
fixation des TKI au site catalytique de l’EGFR.
Une étude (abstract 7020) a évalué l’existence des mutations
exon 19, L858R et T790M chez 428 patients de stade IIIB/
IV, PS 0-2. Soixante-sept patients présentent des mutations
(18,7 %), celles-ci étant majoritairement retrouvées sur l’exon
19, puis sur l’exon 21 ; enfin, il faut noter l’absence de mutation
T790M dans ce groupe de patients non prétraités.
Ces patients ont été traités en première ligne par l’erlotinib
150 mg/j (40 patients évaluables, 14 hommes/26 femmes).
Le taux de réponse objective est de 82 %, avec une différence
en fonction du site de la mutation (exon 19 : 95 %, L858R :
67 %).
La médiane de réponse est supérieure à 13 mois. L’erlotinib
montre une efficacité remarquable dans cette population de
patients mutés, et la délétion au niveau de l’exon 19 est un
facteur prédictif de réponse plus important que la mutation
L858R. Ce dernier point est vérifié dans d’autres études présentées lors du congrès (abstract 7072-7077).
Dans une étude réalisée en Italie (abstract 7023), 42 patients
porteurs de CBNPC de stade IIIB/IV en progression après une
première ligne de chimiothérapie ou ne pouvant être traités
par chimiothérapie ont été traités par gefitinib. La réponse
au traitement a été évaluée au bout de 2 mois. Les tumeurs
étaient biopsiées au moment de l’inclusion, et rebiopsiées si
possible 2 mois plus tard. Un des objectifs de cette étude était
de corréler les paramètres de réponse aux données biologiques concernant EGFR, HER2 et leurs voies de signalisation.
Les marqueurs suivants ont été étudiés : EGFR FISH, mutaLa Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 4 - septembre 2006
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Tableau III. Différence
dans la réponswe aux TKI
en fonction d’anomalies
de l’EGFR et de HER2.
Tableau IV. Corrélation
entre les différentes
anomalies biologiques
concernant l’EGFR et
HER2 dans les carcinomes bronchiques non à
petites cellules.
tions EGFR (exons 19, 21), mutations EGFR exon 20, HER2
FISH et mutations HER2, mutations de Kras, et enfin pAKT.
Cette étude, dont les résultats préliminaires sont montrés
dans les tableaux III et IV, permet d’identifier les marqueurs
significatifs en termes de réponse, et la corrélation entre les
différents marqueurs.
À noter tout particulièrement la confirmation de l’intérêt de
l’évaluation de l’EGFR par technique FISH, l’amplification ou la
polysomie ayant été associées à la réponse et à la survie chez les
patients traités par TKI (14). L’hyperexpression de HER2 semble aussi être assez corrélée à l’expression de l’EGFR. Enfin, on
observe une association fréquente, mais non constante, des
mutations de l’EGFR et de l’hyperexpression en technique FISH.
Cette recherche des marqueurs prédictifs de l’efficacité thérapeutique tant en réponse qu’en survie est indispensable
pour améliorer la prise en charge des patients. La standardisation des techniques, la détermination du ou des meilleurs
marqueurs sont un objectif majeur, tout comme la possibilité
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de réaliser ces tests de façon simple et reproductible sur des
prélèvements facilement accessibles tels que les échantillons
de pathologie stockés en paraffine, mais aussi la possibilité de
réaliser certains tests sur le sérum en utilisant les techniques
de protéomique (abstract 7004).
Sur le plan clinique, une analyse a réévalué, dans l’étude
BR21 (15), l’impact de l’erlotinib dans des sous-groupes
de patients. Cette étude a inclus des patients de stades IIIB
et IV, qui ont été traités par erlotinib ; ils ont été comparés
à des patients simplement traités par placebo. Les bénéfices sur la survie de l’erlotinib sont comparables chez les
hommes et chez les femmes, ainsi qu’en cas d’adénocarcinome
et de carcinome épidermoïde ; ils sont plus importants chez les
non-fumeurs que chez les fumeurs/anciens fumeurs, mais les
hommes fumeurs ou anciens fumeurs atteints d’un carcinome
épidermoïde bénéficient aussi significativement du traitement
par erlotinib et ne doivent donc pas être exclus de l’accès à
cette classe thérapeutique (abstract 7166) [figure 8].
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cer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 2004
Annual Meeting Proceedings (Suppl);22:7019.
2. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United
States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin
vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
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Cancer 2005;49(Suppl. 2):S3.
Figure 8. Survie chez les hommes fumeurs et atteints de cancer
épidermoïde inclus dans l’étude NCIC CTG BR21.
R. Lilenbaum (abstract 7022), qui avait démontré l’intérêt d’un
doublet comportant paclitaxel et carboplatine dans une population de patients en mauvais état général (PS2) [16], a comparé
dans une étude de phase II le doublet de référence résultant de
l’étude précédente à l’erlotinib en monothérapie. Même si les
critères d’inclusion n’orientent pas vers la sélection de patients
“enrichis en mutations” de l’EGFR, on trouve dans cette étude
un fort pourcentage de non-fumeurs ou d’anciens fumeurs dans
les deux groupes de patients, de femmes dans le groupe erlotinib (56 %) et d’adénocarcinomes (50 % dans le groupe erlotinib
contre 63 % dans le groupe chimiothérapie). En dépit de ce profil
plutôt favorable pour les inhibiteurs de kinases, les paramètres
de réponse et de survie sans progression sont plutôt en faveur
de la chimiothérapie dans ce groupe de patients de PS 2.
Les corrélations biologiques n’ont pas permis de tirer de
conclusions satisfaisantes dans ce groupe de patients en raison
d’effectifs trop limités dans les différents groupes étudiés.
D.R. Gandara a rapporté, dans l’étude TRIBUTE associant
chimiothérapie + erlotinib, une prévalence des pneumopathies interstitielles de 0,6 % (abstract 7071). Les facteurs prédictifs de l’apparition de ces pneumopathies restent encore à
déterminer.
CONCLUSION
Le congrès de cette année est marqué par un tournant technologique qui fait passer sur le devant de la scène les facteurs
prédictifs et pronostiques génomiques et protéomiques, à côté
de techniques plus anciennes telles que le FISH et l’immunohistochimie. Cela est observé non seulement pour les théraO
peutiques ciblées, mais aussi pour les chimiothérapies.
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