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MISE AU POINT
La Lettre du Rhumatologue - n° 290 - mars 2003
7
u cours des dix dernières années, les connaissances
immunopathologiques ont fait des progrès considé-
rables dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), ouvrant
actuellement des perspectives thérapeutiques fascinantes et
très variées. À partir de ces progrès fondamentaux, des inhi-
biteurs du TNFαont été les premiers médicaments déve-
loppés et commercialisés dans le traitement de la PR. Ils
représentent actuellement une avancée thérapeutique
majeure, qui devrait d’ailleurs dépasser le cadre de cette
maladie.
Cependant, ces médicaments montrent une certaine limite
puisque, si leur efficacité clinique est nettement supérieure à
celle de tous les autres traitements disponibles à ce jour et
s’ils ont montré leur capacité à réduire la progression radio-
logique de la maladie, 30 % des patients environ ne répon-
dent pas à ces médicaments, et l’induction de rémission reste
rare. Aujourd’hui, il semble donc important d’améliorer ces
médicaments anti-TNF et leur mode d’utilisation, ainsi que
de développer de nouveaux agents thérapeutiques dirigés
contre d’autres cibles intervenant dans le mécanisme patho-
génique de la PR. Il est également probable que le dévelop-
pement d’associations d’agents biologiques soit une voie
d’avenir particulièrement intéressante (1).
Nouvelles cibles thérapeutiques
dans la polyarthrite rhumatoïde
New therapeutic targets in rheumatoid arthritis
!B. Combe*
*Service d’immuno-rhumatologie, CHU Lapeyronie, 34295 Montpellier
Cedex 5.
" L’amélioration importante des connaissances immunopathologiques de la PR a permis le développement
d’agents thérapeutiques dirigés contre des cibles pathogéniques définies.
"Les cibles thérapeutiques les mieux définies actuellement dans la PR sont les cytokines pro-inflammatoires, et
notamment le TNFα, l’IL-1 et l’IL-6, la modulation des voies de costimulation macrophages-lymphocytes T et les
lymphocytes B.
" Des cibles thérapeutiques d’avenir pourraient être les voies de signalisation intracellulaire (MAP-kinases
et NF-κB), l’angiogenèse, le système Rank-Rank ligand.
" L’adalumimab est un nouvel anti-TNF qui a montré des effets cliniques et sur la progression radiographique de
la PR tout à fait remarquables.
" L’anakinra est un antagoniste du récepteur de l’IL-1 qui a récemment fait preuve d’une efficacité clinique
et radiologique dans la PR, et qui vient d’être commercialisé.
" CTLA4-Ig est un inhibiteur de la voie de costimulation entre les macrophages et les lymphocytes T ayant
montré une efficacité clinique indiscutable en monothérapie, en association au méthotrexate et à l’etaner-
cept.
" Un anticorps anti-récepteur de l’IL-6 et un anticorps anti-lymphocyte B (rituximab) ont montré une effi-
cacité spectaculaire au cours d’études préliminaires.
Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde - Biothérapie - Anakinra - CTLA4-Ig.
Keywords : Rheumatoid arthritis - Biologicals - Anakinra - CTLA4-Ig.
Points forts
A

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MÉCANISMES PATHOGÉNIQUES ET CIBLES
THÉRAPEUTIQUES POTENTIELLES
Très schématiquement, dans la pathogénie de la PR, on peut
définir trois phases (figure 1) :
#une phase d’initiation qui serait une phase non spécifique,
réversible, sous la dépendance d’agents d’environnement ;
#une deuxième phase qui serait une phase d’inflammation et
de recrutement cellulaire conduisant à une synovite chronique
et donc à une polyarthrite persistante – cette phase serait par-
tiellement spécifique ;
#une troisième phase qui serait totalement spécifique, sous
la dépendance de facteurs génétiques et d’environnement ;
cette phase comporterait des mécanismes d’angiogenèse et de
contacts cellulaires ; elle conduirait à la prolifération syno-
viale et surtout à la destruction cartilagineuse et osseuse carac-
téristique de la polyarthrite rhumatoïde.
À cette étape, de nombreux acteurs sont impliqués (figure 2) :
des acteurs cellulaires, d’abord, parmi lesquels les lympho-
cytes T et les macrophages jouent un rôle central et initial,
le type de présentation antigénique déterminant la réponse
cellulaire T ou B anormale. D’autres cellules comme les poly-
nucléaires, mais surtout les synoviocytes, les chondrocytes,
les fibroblastes et les ostéoclastes jouent un rôle majeur, mais
plus en aval dans la prolifération synoviale, puis dans la chon-
drolyse et l’ostéolyse articulaires. À côté des ces acteurs cel-
lulaires, il existe de nombreux médiateurs solubles qui jouent
également un rôle clé dans la pathogénie de la PR. Les plus
connus sont les cytokines, et notamment les cytokines pro-
inflammatoires, dont l’interleukine 1 (IL-1) et le TNFα, qui
interviennent dans l’inflammation et la destruction articu-
laires. D’autres cytokines pro-inflammatoires ou des cyto-
kines intervenant dans la communication lymphocytes
T/macrophages jouent également un rôle important. Citons
l’interféron gamma, l’IL-12, l’IL-15, l’IL-17 et l’IL-18. À
côté de ces cytokines, des molécules jouant un rôle direct
dans la chondrolyse et l’ostéolyse sont actuellement identi-
fiées ; citons les métalloprotéases, les dérivés de l’oxyde
nitrique ou le système Rank/Rank ligand (figure 3). À par-
tir de là, un certain nombre de cibles thérapeutiques peuvent
être identifiées, dont certaines sont présentées dans le
tableau I.
Figure 1. Immunopathologie de la polyarthrite rhumatoïde, trois phases
évolutives.
Figure 2. Les principaux acteurs de l’immunopathologie de la PR.
Figure 3. Le système RANK-RANK ligand-ostéoprotégérine (OPG).
Tableau I. Cibles thérapeutiques potentielles dans la PR.
Lymphocytes - Macrophages :
!Lymphocytes TCD4
!Interaction APC - Lymphocytes T
!Lymphocytes B
Cytokines pro-inflammatoires, angiogenèse :
!TNFα,IL-1, IL-6
!IL-17, IL-18...
Médiateurs de l’inflammation et de la dégradation ostéocartilagineuse :
!Prostaglandines
!Métalloprotéinases
!Système RANK-RANK ligand - OPG
Voie de la signalisation intracellulaire :
!NF-κB, MAP-kinases

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MISE AU POINT
MODULATION DU TNFα
Nous ne reviendrons pas sur les données cliniques concernant
les anti-TNFα,qui font l’objet d’autres revues (2). L’inflixi-
mab (Remicade®) et l’etanercept (Enbrel®), les premières bio-
thérapies commercialisées dans la PR, ont transformé l’ap-
proche thérapeutique des polyarthrites, notamment sévères.
De nouvelles molécules devraient être prochainement com-
mercialisées, en particulier les anticorps CDP-870, et surtout
l’adalumimab (Humira®).
L’adalumimab (D2E7) est un anticorps totalement humanisé,
d’une demi-vie de 12 jours, utilisé en injections sous-cutanées
(deux injections par mois). Les données cliniques, et notam-
ment les résultats d’efficacité des études de phase III, qui ne
sont pas publiées mais qui viennent d’être communiquées au
congrès de l’EULAR et de l’ACR, en 2002, montrent des résul-
tats tout à fait comparables à ce qui avait été observé sous
infliximab et etanercept, que ce soit en monothérapie ou en
association avec le méthotrexate ou avec d’autres traitements
de fond. La dose de 40 mg, deux fois par semaine, est la poso-
logie qui semble devoir être retenue. L’effet structural de l’ada-
lumimab a été évalué au cours d’une étude contrôlée en double
aveugle comparant deux doses actives (40 mg toutes les deux
semaines et 20 mg par semaine) au placebo chez 619 patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde insuffisamment répondeurs
au méthotrexate (3). Le méthotrexate a été poursuivi chez tous
les patients. Il a été observé une réduction de la vitesse de
dégradation radiologique (score de Sharp modifié) significa-
tive dès la 24esemaine pour les deux doses de l’anticorps par
rapport aux patients traités par méthotrexate seul.
L’inhibition de la progression radiographique est pratiquement
complète sur un an, et comparable à ce qui avait été observé
avec l’infliximab dans l’étude ATTRACT. L’effet radiologique
s’observe pour le score de Sharp total ainsi que pour le score
d’érosion et le score de pincement articulaire.
D’autres voies de modulation du TNFαsont envisagées, et,
outre l’intervention sur la signalisation intracellulaire (voir
plus loin), certaines molécules sont actuellement développées
pour inhiber l’enzyme de conversion du TNFα,qui permet de
passer de l’état de préprotéine à celui de protéine mature : le
TACE, ou TNF
α Convertase Enzyme. Ces molécules inhibe-
raient ainsi la libération macrophagique du TNFα.
L’INHIBITION DE L’INTERLEUKINE 1
L’ anakinra
L’IL-1 joue un rôle majeur dans la pathogénie de la synovite
rhumatoïde et est, avec le TNFα,produite principalement par
les monocytes-macrophages activés par le contact direct avec
les cellules T stimulées. L’IL-1 apparaît comme étant le média-
teur principal de la résorption osseuse et de la dégradation car-
tilagineuse au cours de la PR (4). L’IL-1Ra est un inhibiteur
naturel de l’IL-1. Les souris déficientes en IL-1Ra dévelop-
pent une arthropathie inflammatoire chronique ressemblant à
la PR. Dans différents modèles animaux d’arthrites, il a été
démontré que l’administration d’IL-1Ra permettait non seu-
lement d’améliorer les symptômes cliniques et articulaires,
mais également la destruction ostéocartilagineuse.
L’IL-1Ra en monothérapie
L’anakinra est un IL-1Ra recombinant non glycosylé, produit
dans E. coli et qui a fait l’objet de plusieurs études de phase II
et III dans la PR (4-8). Dans l’article de Bresnihan et al. (7),
472 patients ont été inclus dans une étude randomisée en
double insu contre placebo sur 24 semaines. Des patients ont
été répartis en quatre groupes : placebo, 30, 75, 150 mg/j
d’IL-1Ra par voie sous-cutanée. Le pourcentage de répon-
deurs ACR 20 était de 43 % dans le groupe 150 mg, ce qui a
été significativement supérieur au groupe placebo (27 %). Des
indices d’activité comme la VS, la CRP, le HAQ étaient signi-
ficativement supérieurs dans les trois groupes de traitement
par rapport au placebo. La progression radiologique évaluée
sur le score de Larsen a été réduite de 41 % dans les groupes
IL-1Ra par rapport au placebo, avec une réduction de 46 % du
nombre d’articulations comportant des érosions. Les effets
indésirables ont surtout comporté des réactions au site d’in-
jection (50 à 80 % des cas) avec une élévation non significa-
tive des infections dans le groupe 150 mg (17 % versus 12 %
dans le groupe placebo). Trois cent neuf patients ont ensuite
été inclus dans un suivi supplémentaire de 24 semaines, les
patients sous placebo étant randomisés dans un des trois
groupes de traitement avec une amélioration clinique similaire
à celle obtenue avec le traitement actif initial.
L’évaluation de l’effet radiologique a été réanalysée de nou-
veau à 24 et 48 semaines, selon le score de Genant (9). Ce
score a été réduit significativement dès la 24
e
semaine pour
ce qui concerne la progression du pincement articulaire et le
score total dans les groupes traités, avec 38 % de réduction
des érosions, 58 % de réduction du pincement et 47 % de
réduction du score total. Le ralentissement de la progression
radiologique a également été retrouvé dans le groupe pla-
cebo traité secondairement par IL-1Ra entre les 24
e
et
48
e
semaines, et, au cours de cette même période, la pro-
gression radiologique a été plus lente que dans la période 0-
24
e
semaine pour les patients ayant reçu d’emblée le traite-
ment actif.
L’IL-1Ra en association avec le méthotrexate
L’IL-1Ra a été évalué dans une étude contrôlée en double
aveugle, contre placebo, chez 419 patients atteints de PR
active, insuffisamment améliorés par le méthotrexate (8). Les
posologies ont été comprises entre 0,04 et 2 mg/kg/j d’IL-1Ra
pendant 24 semaines. Une relation dose-réponse a été consta-
tée, avec une amélioration significativement supérieure dans
le groupe IL-1Ra 1 mg/kg/j + méthotrexate par rapport au
groupe méthotrexate + placebo (42 % versus 23 %). Des résul-
tats similaires ont été observés pour les réponses ACR 50

La Lettre du Rhumatologue - n° 290 - mars 2003
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MISE AU POINT
(24 % versus 4 %) et ACR 70 (10 % versus 0 %). La réponse
s’est manifestée précocement entre la 2eet la 4esemaine, avec
un profil de tolérance comparable à ce qui avait été observé
dans les études de phase II. Les anticorps anti-anakinra ont été
retrouvés dans 2,7 % des cas, mais sans association avec des
manifestations cliniques.
Les résultats sur la progression radiographique confirment les
données fondamentales sur le mécanisme d’action de l’IL-1
et les données des études animales. Ces données structurales,
qui ne sont pas encore publiées, ont été évaluées au cours
d’une étude randomisée en double insu contre placebo chez
906 patients atteints de PR et traités par méthotrexate. L’évo-
lution du score radiologique de Sharp modifié met en évidence
un ralentissement significatif de la progression radiographique
dès la 24esemaine dans le groupe anakinra (100 mg/j + métho-
trexate) par rapport au groupe méthotrexate seul. Le pour-
centage de sujets exempts de progression radiologique est éga-
lement plus important dans le groupe anakinra (50 %) que dans
le groupe méthotrexate seul (42 %) (p = 0,018). L’efficacité
structurale est retrouvée aussi bien sur les érosions que sur le
pincement articulaire. Parallèlement, une amélioration signi-
ficative et précoce des indices de qualité de vie (SF-36) est
mise en évidence (10).
L’anakinra apparaît donc comme un nouvel agent biologique
particulièrement intéressant dans l’arsenal thérapeutique de la
PR, même si les données cliniques d’efficacité actuellement
disponibles paraissent se situer un peu en deçà des inhibiteurs
du TNFα. Le profil de tolérance paraît très bon, comme l’ont
montré récemment deux études de tolérance à long terme, où
le seul effet indésirable paraissant lié au traitement est la
grande fréquence des réactions locales aux points d’injection,
conforme aux études antérieures. Les autres effets indésirables,
y compris les infections sérieuses, ne sont pas significative-
ment augmentés (11, 12).
L’anakinra (Kineret®) a obtenu son autorisation de mise sur le
marché aux États-Unis et en Europe en 2002 et est indiqué en
association au méthotrexate chez les patients atteints de PR
insuffisamment améliorés par le méthotrexate.
Autres voies d’inhibition de l’IL-1
Le récepteur de l’IL-1 appartient à la super-famille des toll
récepteurs. Parmi les récepteurs de l’IL-1, le récepteur de
type I, l’IL-1RI, est activateur, alors que le récepteur de type II,
l’ IL-1RII, ne l’est pas. Il s’agit d’un récepteur bloquant,
comme l’IL-1Ra. Le relargage de ce récepteur peut être aug-
menté ou diminué suivant les situations physiologiques ou
pathologiques. Des études fondamentales portent actuellement
sur l’utilisation de l’IL-1RII comme agent de régulation de
l’inflammation articulaire.
Une autre voie pourrait être, comme pour le TNFα,le déve-
loppement en cours de molécules inhibant l’enzyme de conver-
sion de l’IL-1 : l’ICE, ou IL-1 Convertase Enzyme.
Le premier travail utilisant un inhibiteur de l’ICE actif par voie
orale (pranalcasan) vient d’être présenté (13). Deux cent
quatre-vingt-cinq patients atteints de PR ont reçu pendant
12 semaines soit un placebo, soit 300 mg, soit 1 200 mg du
traitement actif en trois prises. Quarante-quatre pour cent de
patients ont été répondeurs à ce traitement, ce qui n’était cepen-
dant pas significatif en raison d’une forte réponse placebo
(32,7 %). Une réduction des marqueurs biologiques de l’in-
flammation et un effet d’épargne cortisonique ont, en revanche,
été observés dans les groupes traités. Des études complémen-
taires sont nécessaires.
MODULATION D’AUTRES CYTOKINES
L’interleukine 6 (IL-6)
L’IL-6 est une cytokine impliquée dans de nombreuses étapes
de la physiopathologie de l’inflammation synoviale et de la
destruction cartilagineuse et osseuse dans la PR. Un anticorps
monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL-6 (MRA) a été
évalué dans le cadre d’une étude randomisée contre placebo
(14). Quarante-cinq patients atteints de PR active d’âge moyen
46 ans, dont la maladie était ancienne de 14 ans, ont reçu une
dose unique par voie intraveineuse, soit de MRA à 0,1, 1, 5 ou
10 mg/kg, soit de placebo. À 8 semaines, la posologie de
5mg/kg est significativement plus efficace que le placebo,
avec un pourcentage de répondeurs ACR 20 de 55 % à la
2esemaine et de 65 % à la 4esemaine. La VS et la CRP se nor-
malisent une semaine après le début du traitement dans les
groupes 5 et 10 mg/kg. La tolérance est bonne, avec une diar-
rhée notée néanmoins dans 17 % des cas (à noter un cas d’in-
farctus du myocarde). Une étude récente complémentaire,
contrôlée contre placebo, a évalué deux doses de cet anticorps
monoclonal, 4 ou 8 mg/kg à J0 et aux semaines 4 et 8 (15).
Cent soixante-quatre patients atteints de PR ont été inclus ; les
résultats à 12 semaines sont très significatifs, en faveur de l’an-
ticorps monoclonal anti-IL-6, aussi bien sur les données cli-
niques que sur la réduction de la CRP. Une immunisation anti-
MRA a été observée chez deux patients ; des effets indésirables
mineurs ont été observés dans les groupes traitements actifs
et placebo, sans différence significative. Deux effets indési-
rables graves ont toutefois été notés dans le groupe 8 mg/kg :
un décès lié à une réactivation d’une infection à EBV et une
pneumopathie allergique. Cette toxicité grave potentielle doit
rendre particulièrement vigilant au cours des études à venir.
Modulation d’autres cytokines
De nouvelles cytokines pro-inflammatoires pourraient être des
cibles thérapeutiques intéressantes dans la PR, en particulier
l’IL-12, l’IL-15, l’IL-17 et l’IL-18. Ce sujet a été abordé
récemment dans une revue générale par Bessis et Boissier (16).
L’inhibition de ces cytokines permet de prévenir ou de réduire
la sévérité des arthrites expérimentales chez l’animal.
L’oncostatine M est une cytokine pléiotrope, de la famille de
l’IL-6, qui pourrait aussi jouer un rôle intéressant dans l’in-
flammation articulaire (17).

La Lettre du Rhumatologue - n° 290 - mars 2003
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L’utilisation de cytokines anti-inflammatoires telles que
l’IL-4, l’IL-10 ou l’IL-13 a également été envisagée, mais,
pour le moment, elle s’avère décevante.
Modulation des lymphocytes T
De nombreuses biothérapies dirigées contre des lymphocytes T
ont été envisagées dans le traitement de la PR puisque les lym-
phocytes T, notamment CD4, semblent jouer un rôle central
dans l’immunopathologie de la synovite rhumatoïde. Les prin-
cipaux essais thérapeutiques ont utilisé les anticorps mono-
clonaux anti-lymphocytes TCD4 et, globalement, les résultats
ont été très décevants. Plus récemment, on s’est intéressé à la
modulation des molécules de costimulation intervenant dans
la présentation antigénique, entre les macrophages ou autres
cellules présentatrices d’antigènes et les lymphocytes T.
Ainsi, un anticorps anti-GP39 modulant l’interaction CD40-
CD40 ligand a paru efficace chez l’animal, mais des études
chez l’homme, non publiées, sont actuellement décevantes.
La protéine CTLA4 (aussi appelée CD28) est une molécule
de coactivation, présente à la surface des lymphocytes T, qui est
indispensable à l’activation de ces lymphocytes par les cellules
présentatrices d’antigènes. Le blocage de l’interaction entre
CTLA4 et ses récepteurs, les molécules B7-1 et B7-2 (aussi
appelées CD80 et CD86), par CTLA4-Ig entraîne un défaut
d’activation de la réponse immunitaire (figure 4). Les résultats
d’une première étude pilote dans la polyarthrite rhumatoïde
viennent d’être publiés (18). Il s’agit d’une étude contrôlée, en
double aveugle contre placebo, dans laquelle CTLA4-Ig et
LEA29Y, une molécule capable également d’inhiber le système,
ont été administrées par voie intraveineuse aux doses de 0,5, 2
ou 10 mg/kg, chez 214 patients atteints de PR. CTLA4-Ig et
LEA29Y ont été bien tolérées à toutes les doses. Le pourcen-
tage de patients répondeurs ACR 20 lors de l’évaluation à J85
a augmenté de manière dose-dépendante : 23, 44, 53 % chez
les patients traités par CTLA4-Ig et 34, 45, 61 % chez ceux trai-
tés par LEA29Y aux doses de 0,5, 2, 10 mg/kg respectivement,
contre 31 % chez les patients recevant du placebo.
Lors des congrès 2002 de l’EULAR et de l’ACR, les données
concernant une nouvelle étude chez des patients insuffisam-
ment répondeurs au méthotrexate ont été présentées (19, 20).
Trois cent trente-neuf personnes atteintes de PR ont été
incluses, la maladie articulaire évoluant en moyenne depuis
9ans. Tous les sujets inclus recevaient des doses stables de
méthotrexate, auxquelles étaient associées tous les mois soit
des perfusions de CTLA4-Ig à la dose de 2 mg/kg ou de
10 mg/kg, soit des perfusions de placebo. Les réponses cli-
niques étaient significativement supérieures dans le groupe
10 mg/kg, respectivement 60 %, 37 % et 17 % des patients
répondant, à la semaine 24, aux critères ACR 20, 50, 70
(tableau II).
En parallèle, on notait une amélioration significative de la qua-
lité de vie des patients traités par CTLA4-Ig. Biologiquement,
on observe une réduction dose-dépendante de la CRP, du FR,
du récepteur soluble de l’IL-2 (traduisant l’inhibition de l’ac-
tivation lymphocytaire T), de l’IL-6 et des molécules d’adhé-
sion ; il n’y a pas eu de modification significative des taux de
TNF. La tolérance du traitement était satisfaisante. La fré-
quence des effets indésirables, sérieux ou non, était identique
dans les trois groupes, sans augmentation, notamment, des
infections chez les patients traités par CTLA4-Ig. Les inter-
ruptions de traitement étaient plus souvent observées dans le
groupe placebo et dans le groupe CTLA4-Ig faible dose, du
fait d’un manque d’efficacité.
Une étude préliminaire (21) a évalué l’effet de CTLA4-Ig à la
dose de 2 mg/kg tous les mois versus placebo chez des patients
insuffisamment répondeurs à l’etanercept et qui continuaient
ce traitement anti-TNF. L’efficacité, si elle ne paraît pas spec-
taculaire, n’en est pas moins nette (ACR 20 = 48 % versus
MISE AU POINT
Figure 4. Blocage de la voie de costimulation par CTLA4-Ig.
Tableau II. Efficacité du CTLA4-Ig par voie intraveineuse dans la
polyarthrite rhumatoïde. Essai clinique randomisé, en double aveugle
contre placebo, avec évaluation à 6 mois.
MTX MTX
MTX + placebo + CTLA4-Ig + CTLA4-Ig
2mg/kg 10 mg/kg
Nombre de patients 119 105 115
Réponse ACR
(% répondeurs)
ACR 20 35 42 60
ACR 50 12 23 37
ACR 70 1,7 11 17
Taux d’interruption
thérapeutique (%) 5,9 6,7 1,7
Fréquence des effets
indésirables (%)
Tous confondus 8,4 10,5 2,6
Graves 0,8 0,0 0,0
Les perfusions sont administrées à 0, 2, 4 et 8 semaines.
MTX : méthotrexate.