L Les estrogènes locaux après cancer du sein DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Les estrogènes locaux
après cancer du sein
Topical estrogen therapy after breast cancer
Florence Coussy*, Marc Espié**
L
es femmes traitées par chimiothérapie
ou hormonothérapie pour un carcinome
mammaire peuvent présenter des troubles
climatériques, conséquences des traitements reçus.
Les effets cliniques et psychiques de cet état
peuvent avoir des conséquences majeures sur la
qualité de vie. Le traitement hormonal substitutif
(THS) a pour but de diminuer les effets cliniques
(bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, etc.)
et métaboliques de la carence estrogénique.
L’utilisation de ce traitement soulève différentes
questions, dont le risque de récidive majoré ou
non lors de l’utilisation d’un THS et du rapport
bénéfice/risque quant à l’utilisation de ce traitement. Actuellement, le THS reste contre-indiqué
chez les patientes ayant eu un cancer du sein. Les
estrogènes locaux, existant sous différentes formes,
peuvent alors être une alternative pour le traitement des troubles urogénitaux liés à la carence
estrogénique. Ils permettent un confort local, une
meilleure trophicité de la muqueuse, diminuant
ainsi la sécheresse vaginale, le risque d’infection,
d’incontinence urinaire et peuvent améliorer la
vie sexuelle. Le passage sanguin systémique de
ces traitements est faible, mais peut limiter leur
utilisation.
Conséquences des traitements
du cancer du sein
Les traitements du cancer du sein peuvent avoir des
conséquences sur l’imprégnation hormonale des
patientes. La chimiothérapie peut provoquer un état
de ménopause temporaire ou définitive, lié à la toxicité ovarienne des molécules utilisées. Bines a mis
en évidence qu’un tiers des patientes de moins de
40 ans ayant reçu une chimiothérapie à base d’anthracycline présentent une ménopause précoce.
Près de 96 % des patientes de plus de 40 ans ont
de tels symptômes partiellement réversibles (1).
Le but de l’hormonothérapie utilisée dans le traitement du cancer mammaire hormonosensible est
de diminuer l’imprégnation estrogénique du tissu
mammaire. Le tamoxifène, modulateur sélectif des
récepteurs aux estrogènes, a une action agoniste
ou antagoniste en fonction de la localisation des
récepteurs aux estrogènes. Son action antagoniste
sur les récepteurs hormonaux du tissu mammaire
est le but recherché. Par ailleurs, il possède une
action agoniste sur les récepteurs hormonaux de
l’endomètre, des os, mais aussi du vagin, de la vulve
et des voies urinaires basses. Les antiaromatases
ont un mode d’action différent, inhibant l’aromatase, enzyme permettant la transformation des
androgènes en estrogènes. Ces différents modes
d’action expliquent que les patientes traitées par
antiaromatase se plaignent plus fréquemment de
sécheresse vaginale que celles traitées par tamoxifène. Dans l’étude ATAC, une sécheresse vaginale
est rapportée chez 17,3 % et une dyspareunie chez
18,5 % des femmes traitées par antiaromatase
versus 9,1 % pour la sécheresse vaginale et 8,1 %
pour les dyspareunies dans le groupe traité par
tamoxifène (2). Contrairement aux bouffées de
chaleur qui peuvent s’amender, les symptômes
vaginaux ont tendance à s’aggraver au cours du
temps. Au niveau vaginal, la diminution des estrogènes circulants est étroitement corrélée avec la
diminution de la flore saprophyte du vagin (bacilles
de Doderlein), l’augmentation du pH, la modification de la morphologie de l’épithélium vaginal, la
* Chef de clinique, centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis,
Paris.
** Chef de service, centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis,
Paris.
La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 |
Séno 57sept.indd 25
25
10/10/12 09:48
Mots-clés
Estrogènes locaux
Cancer du sein
Atrophie uro-génitale
Sécheresse vaginale
Highlights
» Patients treated for breast
cancer can present uro-genital
symptoms (vaginal dryness, urogenital infection…) because of
treatments like chemotherapy
and hormonotherapy. The
estrogenic deficiency induced
by these treatments can have a
therapeutic purpose but has bad
consequences on the quality of
life of the patients.
» The oral hormone replacement
therapy is contraindicated for
breast cancer survivors. In first
intention, vaginal lubricant or
moisturizer must be prescribed.
» In case of recurency of the
symptoms, a local treatment
by promestrien or estriol can
be proposed, with minimal
dose. The systemic absorption
of vaginal estrogens is small.
Patient must be informed about
the few number of studies but
about the safety of this use.
Keywords
Topical estrogen
Breast cancer
Urogenial atrophy
Vaginal dryness
Points forts
»» Les patientes traitées pour un cancer du sein peuvent présenter des symptômes urogénitaux gênants
(sécheresse vaginale, atrophie et infection urogénitale) liés aux traitements reçus : chimiothérapie et hormonothérapie. La carence estrogénique induite par ces traitements peut avoir un but thérapeutique, mais a des
conséquences néfastes sur la qualité de vie des patientes.
»» Le traitement hormonal substitutif oral reste contre-indiqué lors d’un antécédent de cancer mammaire.
En première intention, un traitement par lubrifiant ou hydratant doit être prescrit.
»» En cas de persistance des symptômes, un traitement local par promestriène ou estriol peut être proposé,
en recherchant la dose minimale efficace. Le passage systémique de ces traitements, limitant leur utilisation,
est minime, voire nul. La patiente doit être informée du nombre d’études limité, mais également des résultats
rassurants de cette utilisation.
diminution de la vascularisation et des sécrétions
vaginales. Les différents traitements du cancer du
sein peuvent donc avoir des conséquences sur la
trophicité du vagin (atrophie, sécheresse, etc.)
pouvant être associées à un risque d’infection et
d’inflammation majoré ainsi que des signes fonctionnels urinaires (dysurie, incontinence urinaire,
etc.) via l’atrophie des cellules lisses du tractus
uro-génital. L’atrophie vaginale est l’un des déterminants les plus importants de la fonction sexuelle
avec un impact important sur la qualité de vie.
Estrogènes locaux
Spécialités
Dans le monde, le traitement estrogénique local
existe sous différentes formes (ovules, crèmes,
comprimés et anneaux) et les préparations peuvent
être également différentes : estriol, 17 bêtaestradiol ou estrogènes de synthèse (estrogènes
conjugués équins, promestriène). En France, les
estrogènes locaux existent sous forme d’estriol ou
de promestriène et sont présentés sous forme de
crème, comprimé ou ovule. Certaines préparations
contiennent une association d’estriol et de progestérone (Florgynal®, Trophigil®). Il existe 2 dosages
d’estriol pour les capsules vaginales : 0,2 mg (en
association avec de la progestérone) et 0,5 mg
(estriol seul : Physiogine®). Le promestriène se
présente sous forme de capsule vaginale dosée à
10 mg ou de crème (Colpotrophine®).
Pharmacocinétique
Les estrogènes locaux induisent la prolifération et
une lubrification de l’épithélium vaginal rendu atrophique par les traitements. Ils aident à la restauration
de la flore et du pH vaginal.
Les estrogènes sont absorbés par la paroi vaginale
et les effets peuvent ne pas être seulement locaux.
L’importance de leur absorption est dépendante de
la dose et de la formulation.
La plupart des galéniques ont une absorption et
un passage systémique minimes, voire nuls. Ils
n’altèrent donc pas le métabolisme hépatique. Le
promestriène a une action presque exclusivement
locale et son passage systémique est très faible.
L’étude princeps de Wolff et al. (3) chez 27 femmes
suivies pour cancer gynécologique ou mammaire
a évalué les taux plasmatiques hormonaux (FSH,
estrone, estradiol) après 40 jours d’utilisation de
promestriène. À la fin du traitement, aucune variation des dosages hormonaux n’est retrouvée, ce
qui suggère l’absence de passage systémique de
cette molécule. Ces résultats ont été confirmés
par l’étude plus récente de Del Pup et al. (4).
Quinze femmes suivies pour un cancer gynécologique ont été traitées par promestriène 10 mg
pendant 1 mois, les dosages d’estrone avant et
après traitement vaginal ne varient pas de façon
significative. L’estriol, métabolite de l'estradiol et
de l'estrone, est nettement moins actif que ces
2 derniers. L’étude de Biglia et al. (5), réalisée
chez 18 patientes ayant un antécédent de cancer
du sein, montre après 12 semaines d’utilisation
d’estrogènes locaux (estriol ou estradiol) une
augmentation minime du taux d’estradiol circulant (3,5 pg/ml) associée à une diminution non
significative des taux d’hormone folliculostimulante
(FSH) et d’hormone lutéinisante (LH). Kendall et
al. ont étudié le taux d’estrogènes circulants après
utilisation d’estradiol vaginal (Vagifem®) chez 6
patientes traitées par antiaromatase (6). Ils ont
mis en évidence une augmentation significative
du taux d’estrogènes circulants (de ≤ 5 pmol de
base à en moyenne 72 pmol/l après 2 semaines).Ils
soulignent le risque d’interférence entre le traitement estrogénique local et le traitement antihormonal. Le faible nombre de patientes et l’utilisation
d’estradiol vaginal (non commercialisé en France)
sont les principales limites de cette étude, mais ce
sont les seules données que nous avons sur l’utilisation des estrogènes locaux en association avec
les antiaromatases. La connaissance du taux précis
d’estrogènes circulants des différentes présentations paraît indispensable, mais reste difficile en
pratique. De plus, l’absorption varie en fonction
de la durée du traitement et diminue avec l’amélioration de la trophicité vaginale. Elle est donc
maximale au début du traitement.
26 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012
Séno 57sept.indd 26
10/10/12 09:48
DOSSIER THÉMATIQUE
Utilisation des estrogènes locaux après
un cancer du sein ?
Peu d’études ont évalué les conséquences de l’utilisation des estrogènes locaux après un cancer du
sein (tableau). Leurs analyses suggèrent l’absence
de surrisque de récidive lors de l’utilisation d’estrogènes locaux. Ces résultats sont à pondérer avec la
durée d’utilisation, le type d’estrogènes utilisés et
le nombre d’années de suivi des patientes. Vassilopoulou-Sellin et al. (7) ont étudié 49 cas de femmes
suivies pour un cancer du sein. Six d’entre elles
ont utilisé des estrogènes conjugués équins sous
forme de crème vaginale : aucune n’a eu de récidive pendant un suivi de 8 ans. O’Meara et al. (8)
ont étudié le risque de récidive et la mortalité en
fonction de la prise ou non d’estrogènes locaux. Le
risque de récidive locale ou à distance (RR = 0,46 ;
IC95 : 0,21-1,01) et la mortalité (RR = 0,37 ; IC95 :
0,11-1,21) ne sont pas augmentés dans le groupe
utilisant des estrogènes locaux. L’étude rétrospective de Dew et al. (9) a évalué 69 cas de patientes
utilisant un traitement estrogénique local pour
symptômes vaginaux dans une population totale
de 1 472 patientes suivies pour un cancer du sein.
L’intervalle médian entre le diagnostic de cancer et
le début de la prise d’estrogènes est de 5,25 ans. Il y
a eu 9 % de récidives dans ce groupe et 22,4 % dans
la population totale. Le faible nombre de patientes
et la courte durée d’utilisation du traitement sont
les principales limites de cette étude.
Ces résultats suggèrent l’absence d’association entre
la prise d’estrogènes locaux et le risque de récidive du
cancer du sein. Il faut bien sûr pondérer ces données
face à l’absence d’essai prospectif randomisé, au suivi
limité et au type d’estrogènes utilisés, différents de
ceux actuellement prescrits en France.
Utilisation chez les patientes
après un cancer du sein
Chez les patientes ayant eu un cancer du sein, les
thérapeutiques non hormonales sont préférables.
Les lubrifiants et les hydratants seront utilisés en
première intention. Si les symptômes persistent,
l’utilisation des estrogènes locaux est possible.
L’utilisation de promestriène et de faible dosage
d’estriol (0,2 mg) est préférable. Ce traitement doit
être commencé à faible dose et, si besoin, augmenté
progressivement afin de permettre une maturation
de la muqueuse et une diminution de l’absorption
vaginale. L’évaluation clinique sera réalisée au moins
Tableau. Études évaluant le risque de récidive (locale et à distance) de la prise d’estrogènes
locaux après un cancer du sein.
Auteur
Année
Nombre
de
patientes
Type de
traitement
local
Médiane
d’utilisation (mois)
Suivi
(ans)
Risque de
récidive
VassilopoulosSellin et al. (7)
1997
6
Estrogènes
conjugués
équins
47
8
Aucune
récidive
O’Meara et
al. (8)
2001
75
Estrogènes
conjugués
équins
Diénestrol
-
3,7
0,46 (IC95 :
0,21-1,01)
Dew et al. (9)
2003
69
Estriol
Estradiol
12
5,5
0,57 (IC95 :
0,2-1,58)
après 4 semaines de traitement. Les estrogènes
locaux actuellement utilisés en France n’augmentent
pas le risque d’hyperplasie endométriale.
Lubrifiants et hydratants
Les lubrifiants sont associés à un soulagement de
très courte durée. Les hydratants sont des polymères insolubles et hydrophiles. Ce sont des produits
“bio-adhésifs” se liant aux mucines et aux cellules
épithéliales de la paroi vaginale, retenant ainsi l’eau.
Ils sont éliminés par le renouvellement des cellules
épithéliales. Les effets bénéfiques sur les symptômes
liés à l’atrophie vaginale sont surtout associés à des
propriétés tampon qui conduisent à une réduction
du pH vaginal. Une revue de la Cochrane (19 essais)
met en évidence la supériorité des différentes formes
d’estrogènes locaux sur l’atrophie vaginale en les
comparant aux gels non hormonaux (10). Biglia
et al. ont comparé l’efficacité d’estrogènes locaux
et d’hydratants (type Replens®) chez 32 patientes
ayant un antécédent de cancer mammaire : les
hydratants ont un effet de courte durée contrairement aux estrogènes, ce qui en limite principalement
l’utilisation (5).
Alternatives
➤➤ Les traitements à base de phytoestrogènes,
comme les isoflavones de soja et de trèfle rouge, ont
des effets de type estrogéniques. Leurs prises orales
permettraient d’augmenter la maturation vaginale.
Il n’y a pas de données concernant l’innocuité chez
les femmes ayant eu un cancer du sein.
➤➤ La pilocarpine peut stimuler la lubrification vaginale. Une amélioration significative de la sécheresse
vaginale a été notée chez des femmes ayant des signes
Références
bibliographiques
(suite)
1. Bines J, Oleske DM, Cobleigh
MA. Ovarian function in premenopausal women treated with
adjuvant chemotherapy for
breast cancer. J Clin Oncol
1996;14:1718-29.
2. Fallowf ield L , Cella D,
Cuzick J, Francis S, Locker G,
Howell A. Quality of life of
postmenopausal women in the
arimidex, tamoxifen, alone or
in combination (atac) adjuvant
breast cancer trial. J Clin Oncol
2004;22:4261-71.
3. Wolff JP, Cachelou R, Gueritee
N. Absence of systemic hormonal
effects in an oestradiol diether
topically active on the vaginal
mucosa. Maturitas 1982;4:23946.
4. Del Pup L, Postruznik D,
Corona G. Effect of one-month
treatment with vaginal promestriene on serum estrone sulfate
levels in cancer patients: a pilot
study. Maturitas 2012;72:93-4.
5. Biglia N, Peano E, Sgandurra P et al. Low-dose vaginal
estrogens or vaginal moisturizer
in breast cancer survivors with
urogenital atrophy: a preliminary study. Gynecol Endocrinol
2010;26:404-12.
6. Kendall A, Dowsett M, Folkerd
E, Smith I. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women
on adjuvant aromatase inhibitors.
Ann Oncol 2006;17:584-7.
7. Vassilopoulou-Sellin R,
Theriault R, Klein MJ. Estrogen
replacement therapy in women
with prior diagnosis and treatment for breast cancer. Gynecol
Oncol 1997;65:89-93.
La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 |
Séno 57sept.indd 27
27
10/10/12 09:48
DOSSIER THÉMATIQUE
Hormones avant et après cancer du sein
liés à l’atrophie après une chimiothérapie (11).
➤➤ Différents SERM (Selective Estrogen-Receptor
Modulator) ont été évalués pour l’amélioration
des symptômes vaginaux. Le lasofoxifène et l’ospemifène semblent avoir de bons résultats, mais
d’autres études sont nécessaires avant leur mise
sur le marché dans cette indication (12).
➤➤ L’application locale de déhydroépiandrostérone semble augmenter la maturation vaginale
et améliorer l’atrophie vaginale (13). Ce traitement reste à l’étude et n’a pas été évalué chez les
patientes ayant eu un cancer du sein.
➤➤ Quant à l’application de testostérone vaginale,
une étude réalisée chez 20 patientes ayant eu un
cancer du sein et ayant des symptômes de sécheresse vaginale sous antiaromatase a mis en évidence
une amélioration des symptômes vaginaux sans
augmentation du taux d’estrogène ou de testostérone (14). Ces données restent limitées.
Conclusion
Il existe peu d’études évaluant le risque des estrogènes locaux chez les patientes ayant eu un cancer
du sein. Les résultats sont pourtant encourageants :
absence de surrisque de récidive et amélioration
des symptômes urogénitaux et de la qualité de
vie. L’absorption des estrogènes locaux utilisés en
France est minime, rendant le risque éventuel de
stimulation des cellules cancéreuses, via le passage
systémique, peu important. La prudence et l’absence
d’essai randomisé sur ce type de traitement nous
amènent à prescrire dans un premier temps des
thérapeutiques non hormonales qui, le plus souvent,
ont un effet limité dans le temps. Les estrogènes
locaux, prescrits en cas d’échec de ces premiers traitements, permettent une bonne amélioration des
symptômes vaginaux, entraînant un gain de qualité
de vie chez les patientes après un cancer du sein.■
Références bibliographiques
8. O'Meara ES, Rossing MA, Daling JR, Elmore JG, Barlow WE,
Weiss NS. Hormone replacement therapy after a diagnosis
of breast cancer in relation to recurrence and mortality.
J Natl Cancer Inst 2001;93:754-62.
9. Dew JE, Wren BG, Eden JA. A cohort study of topical
vaginal estrogen therapy in women previously treated for
breast cancer. Climacteric 2003;6:45-52.
10. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for
vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane
Database Syst Rev 2006;(4):CD001500.
11. Le Veque FG. Oral pilocarpine to treat vaginal xerosis
associated with chemotherapy-induced amenorrhea in premenopausal women. ASCO Annual Meeting Proceedings
2004;8099.
12. Tan O, Bradshaw K, Carr BR. Management of vulvovaginal atrophy-related sexual dysfunction in postmenopausal
women: an up-to-date review. Menopause 2012;19:109-17.
13. Panjari M, Davis SR. Vaginal DHEA to treat menopause
related atrophy: a review of the evidence. Maturitas
2011;70:22-5.
14. Witherby S, Johnson J, Wood M, Muss H. Topical testosterone for breast cancer patients with vaginal atrophy related
to aromatase inhibitors: a phase I/II study. Oncologist 2011;
16(4):424-31.
AGENDA
septembre à novembre | 2012
26-28 septembre 2012 – Maison
de la Chimie, Paris – 4 e congrès
national de l'AFSOS sur le thème :
Innovation en cancérologie :
soins de support et parcours de
soins. Renseignements : Eugénie
Destandau, COMM Santé. Tél. : +33
(0)5 57 97 00 70. Portable : +33
(0)6 85 22 72 24. Nouveau site :
www.comm-sante.com
14-16 novembre 2012 – CNIT, Paris
– 34es Journées de la Société française de sénologie et de pathologie
mammaire sur le thème : Acquis
et limites. Renseignement : SFSPM, Michèle
Peter, 8, quai de L'Ill, 67400 Illkirch. Tél. 06 31
24 27 59. E-mail : [email protected]
29-30 novembre 2012 – Université François-Rabelais, Tours – 23 e congrès de la
Société française d’oncologie gynécologique (SFOG) sur le thème : Ciblage
diagnostique et thérapeutique en oncologie
gynécologique. Renseignements et inscription : Com&Co, Étienne Jarry, 9, bd Kabylie,
13016 Marseille. Tél. : 04 91 09 70 53 –
Fax : 04 96 15 33 08. E-mail : ejarry@comnco.
com – Internet : www.comnco.com
28 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012
Séno 57sept.indd 28
10/10/12 09:48