L Les estrogènes locaux après cancer du sein DOSSIER THÉMATIQUE

La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 | 25
DOSSIER THÉMATIQUE
* Chef de clinique, centre des mala-
dies du sein, hôpital Saint-Louis,
Paris.
** Chef de service, centre des mala-
dies du sein, hôpital Saint-Louis,
Paris.
Les estrogènes locaux
après cancer du sein
Topical estrogen therapy after breast cancer
Florence Coussy*, Marc Espié**
L
es femmes traitées par chimiothérapie
ou hormonothérapie pour un carcinome
mammaire peuvent présenter des troubles
climatériques, conséquences des traitements reçus.
Les effets cliniques et psychiques de cet état
peuvent avoir des conséquences majeures sur la
qualité de vie. Le traitement hormonal substitutif
(THS) a pour but de diminuer les effets cliniques
(bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, etc.)
et métaboliques de la carence estrogénique.
L’utilisation de ce traitement soulève différentes
questions, dont le risque de récidive majoré ou
non lors de l’utilisation d’un THS et du rapport
bénéfice/risque quant à l’utilisation de ce traite-
ment. Actuellement, le THS reste contre-indiqué
chez les patientes ayant eu un cancer du sein. Les
estrogènes locaux, existant sous différentes formes,
peuvent alors être une alternative pour le traite-
ment des troubles urogénitaux liés à la carence
estrogénique. Ils permettent un confort local, une
meilleure trophicité de la muqueuse, diminuant
ainsi la sécheresse vaginale, le risque d’infection,
d’incontinence urinaire et peuvent améliorer la
vie sexuelle. Le passage sanguin systémique de
ces traitements est faible, mais peut limiter leur
utilisation.
Conséquences des traitements
du cancer du sein
Les traitements du cancer du sein peuvent avoir des
conséquences sur l’imprégnation hormonale des
patientes. La chimiothérapie peut provoquer un état
de ménopause temporaire ou définitive, lié à la toxi-
cité ovarienne des molécules utilisées. Bines a mis
en évidence qu’un tiers des patientes de moins de
40 ans ayant reçu une chimiothérapie à base d’an-
thracycline présentent une ménopause précoce.
Près de 96 % des patientes de plus de 40 ans ont
de tels symptômes partiellement réversibles (1).
Le but de l’hormonothérapie utilisée dans le trai-
tement du cancer mammaire hormonosensible est
de diminuer l’imprégnation estrogénique du tissu
mammaire. Le tamoxifène, modulateur sélectif des
récepteurs aux estrogènes, a une action agoniste
ou antagoniste en fonction de la localisation des
récepteurs aux estrogènes. Son action antagoniste
sur les récepteurs hormonaux du tissu mammaire
est le but recherché. Par ailleurs, il possède une
action agoniste sur les récepteurs hormonaux de
l’endomètre, des os, mais aussi du vagin, de la vulve
et des voies urinaires basses. Les antiaromatases
ont un mode d’action différent, inhibant l’aroma-
tase, enzyme permettant la transformation des
androgènes en estrogènes. Ces différents modes
d’action expliquent que les patientes traitées par
antiaromatase se plaignent plus fréquemment de
sécheresse vaginale que celles traitées par tamoxi-
fène. Dans l’étude ATAC, une sécheresse vaginale
est rapportée chez 17,3 % et une dyspareunie chez
18,5 % des femmes traitées par antiaromatase
versus 9,1 % pour la sécheresse vaginale et 8,1 %
pour les dyspareunies dans le groupe traité par
tamoxifène (2). Contrairement aux bouffées de
chaleur qui peuvent s’amender, les symptômes
vaginaux ont tendance à s’aggraver au cours du
temps. Au niveau vaginal, la diminution des estro-
gènes circulants est étroitement corrélée avec la
diminution de la flore saprophyte du vagin (bacilles
de Doderlein), l’augmentation du pH, la modifica-
tion de la morphologie de l’épithélium vaginal, la
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Points forts
» Les patientes traitées pour un cancer du sein peuvent présenter des symptômes urogénitaux gênants
(sécheresse vaginale, atrophie et infection urogénitale) liés aux traitements reçus : chimiothérapie et hormono-
thérapie. La carence estrogénique induite par ces traitements peut avoir un but thérapeutique, mais a des
conséquences néfastes sur la qualité de vie des patientes.
» Le traitement hormonal substitutif oral reste contre-indiqué lors d’un antécédent de cancer mammaire.
En première intention, un traitement par lubrifiant ou hydratant doit être prescrit.
»En cas de persistance des symptômes, un traitement local par promestriène ou estriol peut être proposé,
en recherchant la dose minimale efficace. Le passage systémique de ces traitements, limitant leur utilisation,
est minime, voire nul. La patiente doit être informée du nombre d’études limité, mais également des résultats
rassurants de cette utilisation.
Mots-clés
Estrogènes locaux
Cancer du sein
Atrophie uro-génitale
Sécheresse vaginale
Highlights
» Patients treated for breast
cancer can present uro-genital
symptoms (vaginal dryness, uro-
genital infection…) because of
treatments like chemotherapy
and hormonotherapy. The
estrogenic deficiency induced
by these treatments can have a
therapeutic purpose but has bad
consequences on the quality of
life of the patients.
» The oral hormone replacement
therapy is contraindicated for
breast cancer survivors. In first
intention, vaginal lubricant or
moisturizer must be prescribed.
» In case of recurency of the
symptoms, a local treatment
by promestrien or estriol can
be proposed, with minimal
dose. The systemic absorption
of vaginal estrogens is small.
Patient must be informed about
the few number of studies but
about the safety of this use.
Keywords
Topical estrogen
Breast cancer
Urogenial atrophy
Vaginal dryness
diminution de la vascularisation et des sécrétions
vaginales. Les différents traitements du cancer du
sein peuvent donc avoir des conséquences sur la
trophicité du vagin (atrophie, sécheresse, etc.)
pouvant être associées à un risque d’infection et
d’inflammation majoré ainsi que des signes fonc-
tionnels urinaires (dysurie, incontinence urinaire,
etc.) via l’atrophie des cellules lisses du tractus
uro-génital. L’atrophie vaginale est l’un des déter-
minants les plus importants de la fonction sexuelle
avec un impact important sur la qualité de vie.
Estrogènes locaux
Spécialités
Dans le monde, le traitement estrogénique local
existe sous différentes formes (ovules, crèmes,
comprimés et anneaux) et les préparations peuvent
être également différentes : estriol, 17 bêta-
estradiol ou estrogènes de synthèse (estrogènes
conjugués équins, promestriène). En France, les
estrogènes locaux existent sous forme d’estriol ou
de promestriène et sont présentés sous forme de
crème, comprimé ou ovule. Certaines préparations
contiennent une association d’estriol et de proges-
térone (Florgynal®, Trophigil®). Il existe 2 dosages
d’estriol pour les capsules vaginales : 0,2 mg (en
association avec de la progestérone) et 0,5 mg
(estriol seul : Physiogine®). Le promestriène se
présente sous forme de capsule vaginale dosée à
10 mg ou de crème (Colpotrophine®).
Pharmacocinétique
Les estrogènes locaux induisent la prolifération et
une lubrification de l’épithélium vaginal rendu atro-
phique par les traitements. Ils aident à la restauration
de la flore et du pH vaginal.
Les estrogènes sont absorbés par la paroi vaginale
et les effets peuvent ne pas être seulement locaux.
L’importance de leur absorption est dépendante de
la dose et de la formulation.
La plupart des galéniques ont une absorption et
un passage systémique minimes, voire nuls. Ils
n’altèrent donc pas le métabolisme hépatique. Le
promestriène a une action presque exclusivement
locale et son passage systémique est très faible.
L’étude princeps de Wolff et al. (3) chez 27 femmes
suivies pour cancer gynécologique ou mammaire
a évalué les taux plasmatiques hormonaux (FSH,
estrone, estradiol) après 40 jours d’utilisation de
promestriène. À la fin du traitement, aucune varia-
tion des dosages hormonaux n’est retrouvée, ce
qui suggère l’absence de passage systémique de
cette molécule. Ces résultats ont été confirmés
par l’étude plus récente de Del Pup et al. (4).
Quinze femmes suivies pour un cancer gynéco-
logique ont été traitées par promestriène 10 mg
pendant 1 mois, les dosages d’estrone avant et
après traitement vaginal ne varient pas de façon
significative. L’estriol, métabolite de l'estradiol et
de l'estrone, est nettement moins actif que ces
2 derniers. L’étude de Biglia et al. (5), réalisée
chez 18 patientes ayant un antécédent de cancer
du sein, montre après 12 semaines d’utilisation
d’estrogènes locaux (estriol ou estradiol) une
augmentation minime du taux d’estradiol circu-
lant (3,5 pg/ml) associée à une diminution non
significative des taux d’hormone folliculostimulante
(FSH) et d’hormone lutéinisante (LH). Kendall et
al. ont étudié le taux d’estrogènes circulants après
utilisation d’estradiol vaginal (Vagifem®) chez 6
patientes traitées par antiaromatase (6). Ils ont
mis en évidence une augmentation significative
du taux d’estrogènes circulants (de ≤ 5 pmol de
base à en moyenne 72 pmol/l après 2 semaines).Ils
soulignent le risque d’interférence entre le traite-
ment estrogénique local et le traitement antihor-
monal. Le faible nombre de patientes et l’utilisation
d’estradiol vaginal (non commercialisé en France)
sont les principales limites de cette étude, mais ce
sont les seules données que nous avons sur l’utili-
sation des estrogènes locaux en association avec
les antiaromatases. La connaissance du taux précis
d’estrogènes circulants des différentes présenta-
tions paraît indispensable, mais reste difficile en
pratique. De plus, l’absorption varie en fonction
de la durée du traitement et diminue avec l’amé-
lioration de la trophicité vaginale. Elle est donc
maximale au début du traitement.
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DOSSIER THÉMATIQUE
Utilisation des estrogènes locaux après
un cancer du sein ?
Peu d’études ont évalué les conséquences de l’uti-
lisation des estrogènes locaux après un cancer du
sein (tableau). Leurs analyses suggèrent l’absence
de surrisque de récidive lors de l’utilisation d’estro-
gènes locaux. Ces résultats sont à pondérer avec la
durée d’utilisation, le type d’estrogènes utilisés et
le nombre d’années de suivi des patientes. Vassilo-
poulou-Sellin et al. (7) ont étudié 49 cas de femmes
suivies pour un cancer du sein. Six d’entre elles
ont utilisé des estrogènes conjugués équins sous
forme de crème vaginale : aucune n’a eu de réci-
dive pendant un suivi de 8 ans. O’Meara et al. (8)
ont étudié le risque de récidive et la mortalité en
fonction de la prise ou non d’estrogènes locaux. Le
risque de récidive locale ou à distance (RR = 0,46 ;
IC95 : 0,21-1,01) et la mortalité (RR = 0,37 ; IC95 :
0,11-1,21) ne sont pas augmentés dans le groupe
utilisant des estrogènes locaux. L’étude rétrospec-
tive de Dew et al. (9) a évalué 69 cas de patientes
utilisant un traitement estrogénique local pour
symptômes vaginaux dans une population totale
de 1 472 patientes suivies pour un cancer du sein.
L’intervalle médian entre le diagnostic de cancer et
le début de la prise d’estrogènes est de 5,25 ans. Il y
a eu 9 % de récidives dans ce groupe et 22,4 % dans
la population totale. Le faible nombre de patientes
et la courte durée d’utilisation du traitement sont
les principales limites de cette étude.
Ces résultats suggèrent l’absence d’association entre
la prise d’estrogènes locaux et le risque de récidive du
cancer du sein. Il faut bien sûr pondérer ces données
face à l’absence d’essai prospectif randomisé, au suivi
limité et au type d’estrogènes utilisés, différents de
ceux actuellement prescrits en France.
Utilisation chez les patientes
après un cancer du sein
Chez les patientes ayant eu un cancer du sein, les
thérapeutiques non hormonales sont préférables.
Les lubrifiants et les hydratants seront utilisés en
première intention. Si les symptômes persistent,
l’utilisation des estrogènes locaux est possible.
L’utilisation de promestriène et de faible dosage
d’estriol (0,2 mg) est préférable. Ce traitement doit
être commencé à faible dose et, si besoin, augmenté
progressivement afin de permettre une maturation
de la muqueuse et une diminution de l’absorption
vaginale. L’évaluation clinique sera réalisée au moins
après 4 semaines de traitement. Les estrogènes
locaux actuellement utilisés en France n’augmentent
pas le risque d’hyperplasie endométriale.
Lubrifiants et hydratants
Les lubrifiants sont associés à un soulagement de
très courte durée. Les hydratants sont des poly-
mères insolubles et hydrophiles. Ce sont des produits
“bio-adhésifs” se liant aux mucines et aux cellules
épithéliales de la paroi vaginale, retenant ainsi l’eau.
Ils sont éliminés par le renouvellement des cellules
épithéliales. Les effets bénéfiques sur les symptômes
liés à l’atrophie vaginale sont surtout associés à des
propriétés tampon qui conduisent à une réduction
du pH vaginal. Une revue de la Cochrane (19 essais)
met en évidence la supériorité des différentes formes
d’estrogènes locaux sur l’atrophie vaginale en les
comparant aux gels non hormonaux (10). Biglia
et al. ont comparé l’efficacité d’estrogènes locaux
et d’hydratants (type Replens®) chez 32 patientes
ayant un antécédent de cancer mammaire : les
hydratants ont un effet de courte durée contraire-
ment aux estrogènes, ce qui en limite principalement
l’utilisation (5).
Alternatives
➤ Les traitements à base de phytoestrogènes,
comme les isoflavones de soja et de trèfle rouge, ont
des effets de type estrogéniques. Leurs prises orales
permettraient d’augmenter la maturation vaginale.
Il n’y a pas de données concernant l’innocuité chez
les femmes ayant eu un cancer du sein.
➤ La pilocarpine peut stimuler la lubrification vagi-
nale. Une amélioration significative de la sécheresse
vaginale a été notée chez des femmes ayant des signes
Tableau. Études évaluant le risque de récidive (locale et à distance) de la prise d’estrogènes
locaux après un cancer du sein.
Auteur Année Nombre
de
patientes
Type de
traitement
local
Médiane
d’utilisa-
tion (mois)
Suivi
(ans)
Risque de
récidive
Vassilopoulos-
Sellin et al. (7)
1997 6 Estrogènes
conjugués
équins
47 8 Aucune
récidive
O’Meara et
al. (8)
2001 75 Estrogènes
conjugués
équins
Diénestrol
- 3,7 0,46 (IC95 :
0,21-1,01)
Dew et al. (9) 2003 69 Estriol
Estradiol
12 5,5 0,57 (IC95 :
0,2-1,58)
1. Bines J, Oleske DM, Cobleigh
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nopausal women treated with
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Corona G. Effect of one-month
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Références
bibliographiques
(suite)
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28 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012
DOSSIER THÉMATIQUE Hormones avant et après cancer du sein
liés à l’atrophie après une chimiothérapie (11).
➤ Différents SERM (Selective Estrogen-Receptor
Modulator) ont été évalués pour l’amélioration
des symptômes vaginaux. Le lasofoxifène et l’os-
pemifène semblent avoir de bons résultats, mais
d’autres études sont nécessaires avant leur mise
sur le marché dans cette indication (12).
➤ L’application locale de déhydroépiandrosté-
rone semble augmenter la maturation vaginale
et améliorer l’atrophie vaginale (13). Ce traite-
ment reste à l’étude et n’a pas été évalué chez les
patientes ayant eu un cancer du sein.
➤ Quant à l’application de testostérone vaginale,
une étude réalisée chez 20 patientes ayant eu un
cancer du sein et ayant des symptômes de séche-
resse vaginale sous antiaromatase a mis en évidence
une amélioration des symptômes vaginaux sans
augmentation du taux d’estrogène ou de testos-
térone (14). Ces données restent limitées.
Conclusion
Il existe peu d’études évaluant le risque des estro-
gènes locaux chez les patientes ayant eu un cancer
du sein. Les résultats sont pourtant encourageants :
absence de surrisque de récidive et amélioration
des symptômes urogénitaux et de la qualité de
vie. L’absorption des estrogènes locaux utilisés en
France est minime, rendant le risque éventuel de
stimulation des cellules cancéreuses, via le passage
systémique, peu important. La prudence et l’absence
d’essai randomisé sur ce type de traitement nous
amènent à prescrire dans un premier temps des
thérapeutiques non hormonales qui, le plus souvent,
ont un effet limité dans le temps. Les estrogènes
locaux, prescrits en cas d’échec de ces premiers trai-
tements, permettent une bonne amélioration des
symptômes vaginaux, entraînant un gain de qualité
de vie chez les patientes après un cancer du sein. ■
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et limites. Renseignement : SFSPM, Michèle
Peter, 8, quai de L'Ill, 67400 Illkirch. Tél. 06 31
24 27 59. E-mail : [email protected]
29-30 novembre 2012 – Université Fran-
çois-Rabelais, Tours – 23
e
congrès de la
Société française d’oncologie gynéco-
logique (SFOG) sur le thème : Ciblage
diagnostique et thérapeutique en oncologie
gynécologique. Renseignements et inscrip-
tion : Com&Co, Étienne Jarry, 9, bd Kabylie,
13016 Marseille. Tél. : [phone] –
Fax : [phone]. E-mail : ejarry@comnco.
com – Internet : www.comnco.com
26-28 septembre 2012 – Maison
de la Chimie, Paris – 4
e
congrès
national de l'AFSOS sur le thème :
Innovation en cancérologie :
soins de support et parcours de
soins. Renseignements : Eugénie
Destandau, COMM Santé. Tél. : +33
(0)5 57 97 00 70. Portable : +33
(0)6 85 22 72 24. Nouveau site :
www.comm-sante.com
14-16 novembre 2012 – CNIT, Paris
– 34es Journées de la Société fran-
çaise de sénologie et de pathologie
mammaire sur le thème : Acquis
AGENDA
septembre à novembre | 2012
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