Traitements biologiques des cancers CONGRèS RÉUNION

CONGRèS
RÉUNION
Traitements biologiques
des cancers
M. Berlion*
Séminaire organisé par Merck Serono
Lyon, 29 avril 2008
L’arrivée des thérapies moléculaires ciblées a ouvert
une nouvelle ère dans la stratégie thérapeutique des
cancers digestifs, avec l’espoir de prolonger significativement la survie des patients. Une meilleure
connaissance des différentes voies de signalisation
cellulaire impliquées dans les mécanismes de cancérisation a contribué au développement de nouvelles
thérapies ciblées. L’importance biologique du facteur
de croissance épidermique (epidermal growth factor
[EGF]) dans le développement et la progression du
cancer colorectal (CCR) a conduit au développement
de molécules inhibant les récepteurs de l’EGF (REGF).
L’efficacité clinique de ces nouvelles thérapies a
conduit la communauté scientifique à se pencher
sur leurs mécanismes d’action afin de rechercher
des facteurs pronostiques et prédictifs de réponse
à ces molécules dans le but d’optimiser la stratégie
thérapeutique et de l’adapter à chaque patient.
Le séminaire sur les traitements biologiques des
cancers organisé par Merck Serono qui s’est déroulé
à Lyon le 29 avril 2008 invitait des experts reconnus
à faire le point sur les nouvelles données fondamentales et l’actualité clinique en cancérologie digestive, en se concentrant plus particulièrement sur ces
nouvelles thérapies anti-REGF. Les modérateurs de
ce séminaire étaient le Pr Jean-Luc Raoul, du centre
régional de lutte contre le cancer Eugène-Marquis à
Rennes, et le Dr Christophe Borg, du centre hospitalier universitaire de Besançon.
Nouvelles données
fondamentales
Pr Jean-Philippe Spano (groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris) ;
Pr Gilles Thibault (centre hospitalier universitaire de Tours) ;
Dr Frédéric Di Fiore (centre hospitalier universitaire de Rouen)
Les REGF sont impliqués dans le processus de
croissance cellulaire et de différenciation et sont,
par conséquent, des cibles thérapeutiques intéressantes dans le traitement de certains cancers. Deux
types de stratégies ont été adoptés pour inhiber ces
récepteurs : l’inhibition de la fixation du ligand sur le
récepteur par des anticorps monoclonaux comme
le cétuximab et le panitumumab, et l’inhibition de
la tyrosine kinase par des petites molécules comme
le gefitinib, l’erlotinib ou le lapatinib, se fixant sur
le site de phosphorylation du récepteur.
➤ Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent
la réponse clinique de ces molécules anti-REGF font
actuellement l’objet d’intenses investigations et ont
été résumés par le Pr Jean-Philippe Spano. Sur le
plan clinique, ce sont principalement les réactions
cutanées liées au cétuximab (1) qui ont été corrélées
positivement à la réponse au traitement. Sur le plan
moléculaire, le niveau d’expression du REGF, mesuré
par immunohistochimie (IHC), n’est pas un facteur
prédictif de réponse au traitement : des patients
présentant une tumeur colorectale n’exprimant pas
le REGF répondent au traitement par le cétuximab.
Récemment, M. Francoual et al. ont montré qu’il
existait une hétérogénéité dans l’expression même
du récepteur, avec l’existence de sites de liaison à
haute affinité, minoritaires et biologiquement actifs,
et de sites de liaison à faible affinité, majoritaires
et biologiquement moins actifs (2). L’IHC semble
sous-estimer la présence des récepteurs fonctionnels
biologiquement actifs responsables d’une meilleure
activité antitumorale. Les données concernant la
valeur prédictive de l’amplification du gène REGF
restent controversées, du fait des problèmes relatifs
au choix et à la reproductibilité des techniques utilisées. Le nombre de copies du gène REGF (et non de
ses mutations) déterminé par la technique d’hybridation fluorescente in situ (FISH) a été corrélé positivement à la réponse au cétuximab et au panitumumab
dans le CCR (3, 4). Cependant, le seuil permettant de
prédire la réponse n’est pas clairement défini. Dans
l’étude récente de F. Cappuzzo et al. (5), ce seuil
déterminé par FISH a été fixé à un nombre moyen
de 2,92 copies du gène par cellule chez des patients
* Chambéry, Savoie.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 |
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congrès
RÉUNION
atteints de CCR et traités par cétuximab. D’autres
marqueurs biologiques moléculaires impliqués dans
les voies de signalisation du REGF ont été identifiés
comme potentiellement prédictifs de la réponse aux
inhibiteurs du REGF dans le CCR (6), notamment
les mutations KRAS, la perte de l’expression de la
phosphatase protein homologue to tensin (PTEN), la
faible expression du VEGFR (récepteur du facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire), la surexpression de l’IGF-1R ou l’expression de l’amphiréguline et
de l’épiréguline, mais les résultats nécessitent d’être
confirmés sur de plus larges séries de patients.
➤➤ Comme l’a développé le Dr Frédéric Di Fiore, le
statut du gène KRAS, codant pour la protéine Ras
impliquée dans la voie de signalisation Ras/MAP
kinase, constitue actuellement un des marqueurs
les plus fiables (et reproductibles) de la réponse au
cétuximab. De nombreuses études cliniques rapportent que la présence de mutations sur le gène KRAS
(codons 12 et 13) [dans 30 à 40 % des CCR métastatiques (CCRm)] confère une résistance au cétuximab
(7-12). Le taux de réponse des patients traités par
cétuximab associé à une chimiothérapie est de
l’ordre de 20 à 30 % dans la population globale, alors
qu’il atteint en moyenne 40 à 50 % chez les patients
dont la tumeur exprime le gène KRAS non muté
(wild-type [wt]). Selon les données actuellement
disponibles, moins de 5 % des patients KRAS mutés
répondent au cétuximab (7-12). Outre son impact
sur la réponse, le statut KRAS wt a été également
associé à une augmentation significative de la survie
sans progression (SSP) et de la survie globale (SG)
chez les patients atteints de CCRm traités par le
cétuximab (8-10). Le statut KRAS devient par conséquent un facteur important à prendre en compte
dans la prédiction de la réponse chez les patients
traités par cétuximab et chimiothérapie. En pratique,
la recherche des mutations KRAS (codons 12 et 13)
est réalisée sur l’ADN extrait des tumeurs fixées en
paraffine ou congelées. La recherche est également
possible à partir de biopsies. Cependant, la détection
des mutations du gène KRAS doit être réalisée par
une méthode sensible, reproductible et simple. Une
évaluation nationale des différentes méthodes de
détection actuellement disponibles est en cours.
Les mutations du gène KRAS ne sont que le début
du ciblage thérapeutique des traitements anti-REGF,
et d’autres facteurs de résistance doivent être identifiés en parallèle, puisque 35 à 40 % des patients
KRAS wt progressent sous cétuximab. À ce jour, de
nombreuses autres pistes ont été étudiées : les résultats, prometteurs, doivent cependant être confirmés.
Par exemple, l’augmentation du nombre de copies
354 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 de REGF ou la surexpression des ligands de la voie
REGF (épiréguline et amphiréguline) ont été décrites
comme des marqueurs de sensibilité au cétuximab
(5, 7, 12, 13). À l’inverse, les altérations de la voie
PTEN/PI3K ont été rapportées comme des facteurs
de résistance (12). Enfin, des approches pharmacogénomiques ont été étudiées parallèlement à
ces altérations somatiques. En effet, des polymorphismes constitutionnels sur les gènes codant des
protéines impliquées dans la voie REGF ou dans le
phénomène de cytotoxicité cellulaire dépendante
des anticorps (ADCC) ont été décrits comme des
marqueurs susceptibles d’interférer dans la réponse
au cétuximab (14, 15). L’avenir proche nous révélera probablement lesquels de ces marqueurs sont
susceptibles d’apporter des informations cliniques
pertinentes, en plus de la recherche des mutations
du gène KRAS.
➤➤ Au niveau de l’hôte, différents polymorphismes
génétiques du REGF ont été mis en évidence, les
plus étudiés étant le polymorphisme de répétition
en aval du promoteur du gène (intron 1), consistant
en un nombre de répétitions variable du dinucléotide
CA (une séquence CA courte correspondant à une
forte expression du REGF), et le polymorphisme
du récepteur du fragment Fc présent au niveau des
cellules présentatrices de l’antigène et des lymphocytes de type natural killer (NK). Ce type de polymorphisme, récemment impliqué dans le mécanisme
d’action des anticorps monoclonaux anti-REGF, a
été détaillé par le Pr Gilles Thibault. L’anticorps
est une molécule bifonctionnelle associant des
fonctions liées à la reconnaissance de l’antigène
par la portion Fab et des fonctions effectrices liées
à la portion Fc. Les premières dominent quand il
s’agit de cibler des antigènes solubles, tandis que
les deux fonctions interviennent le plus souvent,
et de façon intriquée, lors du ciblage d’antigènes
exprimés à la surface de cellules cancéreuses. Dans
ce cas, la portion Fc permet à l’anticorps d’interagir
avec les récepteurs cellulaires. Ainsi, les anticorps
appartenant à la classe des immunoglobulines G
(IgG), à laquelle appartient la quasi-totalité des
anticorps monoclonaux thérapeutiques, peuvent
se fixer sur les récepteurs FcγRI, FcγRII (a, b
ou c) et FcγRIII (a ou b) exprimés à la surface des
effecteurs cellulaires de l’immunité (macrophages,
cellules NK, cellules dendritiques, etc.), induisant
notamment une ADCC. Des études in vitro ont
montré que certains anticorps monoclonaux thérapeutiques comme le rituximab, le trastuzumab ou
le cétuximab étaient capables d’induire l’ADCC. Un
polymorphisme génétique constitutionnel a été
congrès
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démontré sur les gènes codant les récepteurs activateurs FcγRIIa (ou CD32, exprimé principalement
sur les cellules myéloïdes) et FcγRIIIa (ou CD16,
exprimé principalement sur les cellules NK et les
macrophages), affectant leur affinité pour les IgG : un
polymorphisme allélique histidine (H)/arginine (R)
au niveau de l’acide aminé en position 131 pour
FcγRIIa et un polymorphisme valine (V)/phénylalanine (F) sur l’acide aminé en position 158 pour
FcγRIIIa. Une fixation préférentielle des IgG sur
l’allotype V du FcγRIIIA se traduisant par une plus
grande efficacité de l’ADCC a été rapportée. En
clinique, le génotype FcγRIIIa-158V/V et, dans une
moindre mesure, le génotype FcγRIIa-131H/H ont
été associés à une meilleure réponse au rituximab en
première ligne de traitement de patients atteints de
lymphome folliculaire (16, 17) et, plus récemment,
à une meilleure réponse au trastuzumab dans le
cancer du sein métastatique (18). Dans l’étude de
A. ­Musolino et al., une corrélation entre l’efficacité
de l’ADCC exercée in vitro par les lymphocytes des
patientes et la réponse clinique au trastuzumab a été
mise en évidence (18). De plus, chez des patientes
atteintes de cancer du sein, traitées en situation
néo-adjuvante par le trastuzumab, une augmentation du nombre de cellules NK et des lymphocytes
cytotoxiques associés à la tumeur a été observée
comparativement aux tumeurs contrôles (19). Ces
résultats suggèrent très fortement l’implication de
l’ADCC dans le mécanisme d’action de ces anticorps
monoclonaux in vivo. Concernant le cétuximab,
une étude récente de W. Zhang et al. réalisée chez
35 patients évaluables atteints de CCR a rapporté
que le génotype FcγRIIIa-158V/V était associé à une
moins bonne réponse (survie sans maladie [SSM])
à l’anticorps, contrairement aux études précédemment citées (14). Cependant, réalisée sur un faible
échantillon de patients sans l’évaluation du statut
KRAS, cette étude nécessite d’être confirmée.
Actualités cliniques
en cancérologie digestive
Dr Éric François (centre Antoine-Lacassagne, Nice)
La prise en charge des CCRm a connu une profonde
évolution au cours de ces dix dernières années avec,
notamment, le développement des thérapies ciblées
anti-REGF comme le cétuximab. Celui-ci s’est révélé
efficace aussi bien en monothérapie qu’en association avec la chimiothérapie. Plus récemment, le traitement par cétuximab en monothérapie a augmenté
significativement la SSP ainsi que la SG (6,1 mois
versus 4,6 mois ; p = 0,005) de 572 patients atteints
de CCRm exprimant le REGF et ayant reçu au moins
deux lignes antérieures de chimiothérapie incluant le
5-fluoro-uracile (5-FU), l’oxaliplatine et l’irinotécan,
et il a préservé significativement leur qualité de vie
comparativement aux soins de support seuls (étude
NCI CTGCO.17) [20]. Dans l’étude randomisée de
phase III EPIC, en deuxième ligne après échec du
traitement par oxaliplatine, l’addition de cétuximab à
l’irinotécan permet d’augmenter significativement le
taux de réponse (16,4 % versus 4,2 % ; p < 0,0001), de
prolonger significativement la SSP (4,0 mois versus
2,6 mois ; p < 0,0001) et d’améliorer la qualité de vie
par rapport à l’irinotécan seul (21). L’absence d’impact sur la SG pourrait s’expliquer par les thérapies
postérieures aux traitements à l’étude ; en effet,
46 % des patients du bras irinotécan ont reçu du
cétuximab après leur sortie d’étude. En première
ligne de traitement du CCRm, l’étude de phase
III CRYSTAL comparant le cétuximab associé au
régime FOLFIRI (irinotécan + 5-FU + acide folinique)
[n = 599] au FOLFIRI seul (n = 599) a montré un avantage significatif dans le bras cétuximab en termes de
taux de réponse (46,9 % versus 38,7 % ; p = 0,005) et
de SSP (8,9 mois versus 8 mois ; p = 0,047) [22]. Le
cétuximab a également permis d’améliorer le taux
de résection tumorale, avec un taux de résection
de type R0 multiplié par 3, passant de 1,5 à 4,3 %
(p = 0,003). Dans la sous-population de patients
présentant des métastases hépatiques isolées, le
taux de résection totale passait de 4,5 à 9,8 % en
présence de cétuximab, avec une SSP augmentant
de 9,2 à 11,4 mois (p = 0,023), confirmant les résultats de l’étude de R. Adam et al., réalisée chez des
patients prétraités (23). Dans ces études, la réponse
au cétuximab (en termes de taux de réponse et/ou
de SSP) était corrélée à la sévérité de la toxicité
cutanée, comme démontré dans l’étude spécifique
d’intensification de dose du cétuximab EVEREST (24).
L’ensemble de ces résultats a démontré l’efficacité
du cétuximab dans le CCRm, quelle que soit la ligne
de traitement, et les nouvelles études tendent maintenant à optimiser et à rationaliser son utilisation
en modulant son administration (schéma bimensuel, augmentation de la dose-intensité) [25], ou
son activité par le biais d’associations avec d’autres
thérapies ciblées (bévacizumab plus cétuximab) [26]
et d’une recherche active de marqueurs moléculaires.
L’activité du cétuximab est à l’étude dans d’autres
cancers digestifs, et des taux de réponse encourageants ont été observés lorsqu’il est associé à la
chimiothérapie dans les cancers de l’estomac comme
dans les hépatocarcinomes.
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congrès
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Le logiciel PPS2 : programme
personnalisé de soins
et réunion de concertation
pluridisciplinaire
Dr Gérard Lledo (clinique Saint-Jean, Lyon)
La mesure 31 du plan Cancer prévoit la remise au
patient d’un programme personnalisé de soins
(PPS) à la fin de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Ce PPS doit formaliser la proposition thérapeutique acceptée par le patient après
l’exposé des options de traitement. Il décrit les
différentes étapes de la prise en charge proposée
au patient et son parcours individualisé au sein du
dispositif régional ; il contient le nom et les coordonnées du médecin et de l’équipe soignante référents. Il est rédigé principalement lors de la prise
en charge initiale ou de tout événement significatif
impliquant une adaptation du traitement.
Sur le plan pratique, le médecin doit mettre en place
un système de suivi et d’information lui permettant
de conserver et de retrouver rapidement les docu-
ments élaborés lors des RCP, et être capable de
donner un PPS au patient. Le Dr Lledo a présenté,
lors du séminaire sur les traitements biologiques
des cancers, un logiciel réalisé par cinq praticiens
avec le soutien des laboratoires Merck Serono,
capable de produire simplement, rapidement et
de façon sécurisée deux documents à partir d’une
seule saisie de données : la fiche destinée au patient
(fiche PPS) ainsi que les informations obligatoires
dans le dossier du patient (fiche RCP). Les données
peuvent être entrées dans le logiciel au moment
de la consultation : seules les données indispen­
sables sont saisies, comme la situation antérieure,
la situation actuelle (étape 1), la proposition thérapeutique issue de la RCP (étape 2), puis le suivi et
les bilans du patient (étape 3). Les comptes-rendus
PPS et RCP sont ensuite produits et imprimés en
un seul clic ; il est possible de les personnaliser,
d’ajouter un courrier annexe et de tout conserver
dans la base de données patients. Cet outil unique
de rédaction automatisée des documents RCP et
PPS est téléchargeable gratuitement sur le site
www.pps-merck.com.
■
Références bibliographiques
1. Saltz L, Kies M, Abbruzzese JL et al. The presence and
intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts
increased survival in studies across multiple malignancies.
Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: abstract 817.
2. Francoual M, Étienne-Grimaldi MC, Formento JL et al.
EGFR in colorectal cancer: more than a simple receptor.
Ann Oncol 2006;17:962-7.
3. Moroni M, Veronese S, Benvenuti S et al. Gene copy
number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and
clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer:
a cohort study. Lancet Oncol 2005;6:279-86.
4. Sartore-Bianchi A, Moroni M, Veronese S et al. Epidermal
growth factor receptor gene copy number and clinical
outcome of metastatic colorectal cancer treated with
panitumumab. J Clin Oncol 2007;25:3238-45.
5. Cappuzzo F, Finocchiaro G, Rossi E et al. EGFR FISH assay
predicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory
colorectal cancer patients. Ann Oncol 2008;19:717-23.
6. Spano JP, Milano G, Vignot S, Khayat D. Potential predictive markers of response to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2008;66:21-30.
7. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D et al. KRAS mutation status
is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal
cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.
8. Lièvre A, Bachet JB, Boige V et al. KRAS mutations as an
independent prognostic factor in patients with advanced
colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol
2008;26:374-9.
9. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal
cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer
2007;96:1166-9.
10. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J et al. KRAS
wild-type state predicts survival and is associated to early
radiological response in metastatic colorectal cancer treated
with cetuximab. Ann Oncol 2008;19:508-15.
11. Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F et al.
Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway
impairs the response of metastatic colorectal cancers to
anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies.
Cancer Res 2007;67:2643-8.
12. Frattini M, Saletti P, Romagnani E et al. PTEN loss
of expression predicts cetuximab efficacy in meta­
static colorectal cancer patients. Br J Cancer 2007;97:
1139-45.
13. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation
status predict disease control in metastatic colorectal
cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol
2007;25:3230-7.
14. Zhang W, Gordon M, Schultheis AM et al. FCGR2A and
FCGR3A polymorphisms associated with clinical outcome
of epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal cancer patients treated with single-agent
cetuximab. J Clin Oncol 2007;25:3712-8.
15. Graziano F, Ruzzo A, Loupakis F et al. Pharmacogenetic
profiling for cetuximab plus irinotecan therapy in patients
with refractory advanced colorectal cancer. J Clin Oncol
2008;26:1427-34.
16. Cartron G, Dacheux L, Salles G et al. Therapeutic
activ­ity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody
and polymorphism in IgG Fc receptor FcγRIIIa gene. Blood
2002;99:754-8.
17. Weng WK, Levy R. Two immunoglobulin G fragment C
receptor polymorphisms independently predict response
to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin
Oncol 2003;21:3940-7.
18. Musolino A, Naldi N, Bortesi B et al. Immunoglob­
ulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical
efficacy of trastuzumab-based therapy in patients with
HER-2/neu-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol
2008;26:1789-96.
356 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 19. Arnould L, Gelly M, Penault-Llorca F et al. Trastuzumabbased treatment of HER2-positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism? Br J
Cancer 2006;94:259-67.
20. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS et al. Cetuximab
for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med
2007;357:2040-8.
21. Eng C, Maurel J, Scheithauer W et al. Impact on quality
of life of adding cetuximab to irinotecan in patients who
have failed prior oxaliplatin-based therapy: the EPIC trial.
J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18): abstract 4003.
22. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I et al. Randomized
phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without
cetuximab in the first line treatment of patients with meta­
static colorectal cancer: the CRYSTAL study. J Clin Oncol
2007;25(Suppl. 18): abstract 4000.
23. Adam R, Aloia T, Lévi F et al. Hepatic resection after
rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases
previously refractory to conventional systemic therapy. J
Clin Oncol 2007;25:4593-602.
24. Tejpar S, Peeters M, Humblet Y et al. Phase I/II study
of cetuximab dose-escalation in patients with metastatic
colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reactions
on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD) and efficacy data. J
Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18): abstract 4037.
25. Pfeiffer P, Nielsen D, Bjerregaard J et al. Biweekly
cetuximab and irinotecan as third-line therapy in patients
with advanced colorectal cancer after failure to irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil. Ann Oncol 2008;19:
1141-5.
26. Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL et al. Randomized phase II
trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared
with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the BOND-2 study. J Clin Oncol
2007;25:4557-61.