sein de la tumeur primitive colorectale et celui observé au sein des
métastases (7). Une équipe italienne (8) a récemment montré que
le nombre de copies du gène du REGF, mesuré par hybridation
fluorescente in situ (FISH) sur coupe en paraffine, était corrélé à
la réponse au cétuximab. Dans cette étude, l’amplification du gène
du REGF était associée à une meilleure réponse tumorale ; elle
constitue donc un facteur prédictif de réponse au cétuximab dans
les cancers colorectaux potentiellement intéressant. Ces résultats
vont dans le même sens que de récentes études rapportant une asso-
ciation significative entre la réponse aux inhibiteurs de tyrosine
kinase du REGF et le nombre de copies du gène dans les cancers
pulmonaires non à petites cellules (9, 10). En dépit de sa facilité
de réalisation, cette technique de FISH est coûteuse et n’est réali-
sée que dans peu de centres en France.
La meilleure connaissance de la cascade des effecteurs impliqués
dans les voies de signalisation de l’EGF a permis d’émettre
l’hypothèse selon laquelle la modulation d’activateurs ou d’inhi-
biteurs de la cascade de phosphorylation sous-jacente à l’inter-
action du ligand avec son récepteur était un des mécanismes pos-
sibles de la résistance au cétuximab. Une telle modulation
pouvant être secondaire à une mutation d’un des effecteurs des
voies de signalisation de l’EGF, nous avons analysé les séquences
de différents gènes candidats (BRAF, KRAS et PI3KCA) dans
une série de 30 malades traités par cétuximab pour un cancer
colorectal métastatique (11). Cette analyse a permis de montrer
que l’absence de mutation de KRAS (mutations habituellement
présentes dans environ 40 % des tumeurs colorectales) était asso-
ciée à une bonne réponse au cétuximab. Joints aux données de
l’étude de M. Moroni et al. (8), qui avaient déjà analysé une par-
tie des séquences de ces gènes (ainsi que celles du REGF) et
trouvé une tendance non significative en faveur de la corrélation,
les résultats de cette récente étude montrent que la probabilité de
réponse au cétuximab est dix fois supérieure pour les malades
sans mutation de l’oncogène KRAS comparativement aux
malades dont la tumeur était mutée KRAS. Des données tout à
fait similaires ont été obtenues dans les cancers pulmonaires non
à petites cellules, où la présence de mutations de KRAS étaient
corrélée à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase du
REGF (12), voire à un effet délétère de ces agents (3). L’autre
point intéressant concerne l’amplification du gène du REGF.
Dans notre étude, cette amplification n’était observée que chez
les malades répondeurs au cétuximab. Cependant, cette amplifi-
cation du REGF n’était présente que chez 10 % des malades,
c’est-à-dire avec une fréquence bien moindre que celle qui avait
été rapportée par M. Moroni et al. (30 %), ce qui semble éton-
nant compte tenu du faible pourcentage de polysomie du bras
chromosomique où est localisé le gène codant le REGF (bras
court du chromosome 7) dans les tumeurs colorectales (13). Deux
publications récentes relatives à de larges séries de malades vien-
nent d’ailleurs confirmer cette fréquence en rapportant une aug-
mentation significative du nombre de copies du gène du REGF
dans seulement 10 à 15 % des cancers colorectaux (14, 15).
Ces résultats constituent un pas de plus vers l’identification de mar-
queurs prédictifs de la réponse ou de la résistance au cétuximab et
nécessitent par conséquent d’être validés de manière prospective
sur de plus larges séries de malades, ce d’autant que de nouveaux
anticorps anti-REGF intégralement humains, tels que le panitu-
mumab (ABX-EGF), sont actuellement en cours d’essai dans le
cancer colorectal, avec des résultats tout à fait intéressants. Si la
mise en évidence de tels marqueurs moléculaires prédictifs de la
réponse ou de la résistance aux anticorps anti-REGF semble être
un objectif réalisable dans un avenir proche, celle de marqueurs
prédictifs de la réponse aux anticorps anti-VEGF, autre biothéra-
pie efficace dans le cancer colorectal, apparaît moins évidente et
demeure un challenge de taille pour les années à venir. Une des
raisons de ce manque d’évidence pourrait résider dans le fait que
la cible de cette thérapie antiangiogénique n’est pas la cellule tumo-
rale elle-même mais la cellule endothéliale, dont l’analyse indivi-
dualisée semble difficile. De nombreux champs restent donc à
explorer, et la recherche est particulièrement active dans le domaine
de la prédiction de la réponse aux thérapies ciblées dans le traite-
ment du cancer, notamment dans le cancer colorectal.
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ÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1.
Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib
response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol
2003;21:4342-9.
2.
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer
to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-39.
3.
Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC et al. Mutations in the epidermal
growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in
patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in
combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:5900-9.
4.
Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004;351:337-45.
5.
Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Sr. et al. Phase II trial of cetuximab in
patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth
factor receptor. J Clin Oncol 2004;22:1201-8.
6.
Chung KY, Shia J, Kemeny NE et al. Cetuximab shows activity in colorectal
cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor
receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005;23:1803-10.
7.
Scartozzi M, Bearzi I, Berardi R et al. Epidermal growth factor receptor
(EGFR) status in primary colorectal tumors does not correlate with EGFR
expression in related metastatic sites: implications for treatment with EGFR-tar-
geted monoclonal antibodies. J Clin Oncol 2004;22:4772-8.
8.
Moroni M, Veronese S, Benvenuti S et al. Gene copy number for epidermal
growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in
colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 2005;6:279-86.
9.
Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J et al. Increased epidermal growth
factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization
associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloal-
veolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol
2005;23:6838-45.
10.
Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E et al. Epidermal growth factor receptor
gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl
Cancer Inst 2005;97:643-55.
11.
Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D et al. KRAS mutation status is predictive of
response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.
12.
Pao W, Wang TY, Riely GJ et al. KRAS mutations and primary resistance of
lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2005;2:e17.
13.
Muleris M, Delattre O, Olschwang S et al. Cytogenetic and molecular
approaches of polyploidization in colorectal adenocarcinomas. Cancer Genet
Cytogenet 1990;44:107-18.
14.
Sauer T, Guren MG, Noren T, Dueland S. Demonstration of EGFR gene
copy loss in colorectal carcinomas by fluorescence in situ hybridization (FISH):
a surrogate marker for sensitivity to specific anti-EGFR therapy? Histopatho-
logy 2005;47:560-4.
15.
Shia J, Klimstra DS, Li AR et al. Epidermal growth factor receptor expres-
sion and gene amplification in colorectal carcinoma: an immunohistochemical
and chromogenic in situ hybridization study. Mod Pathol 2005;18:1350-6.
ÉDITORIAL
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La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006