Cancer du côlon : actualités DOSSIER THÉMATIQUE Colon cancer: what’s new

DOSSIER THÉMATIQUE
Journée de la FFCD
Cancer du côlon :
actualités
Colon cancer: what’s new
M. Hebbar*
Cancer colorectal métastatique
(métastases non résécables)
* Unité d’oncologie médicale, CHRU
de Lille.
Lors du dernier congrès de l’ASCO ont été rapportés
les premiers résultats de l’étude CRYSTAL, évaluant
la place du cétuximab en première ligne (1). Cet essai
de phase III a porté sur 1 217 patients et a comparé
FOLFIRI-cétuximab à FOLFIRI. Les taux de réponses
objectives (RO) étaient respectivement de 48,9 %
et 38,7 %, avec davantage de résections de métastases dans le bras cétuximab (4,3 % versus 1,5 %,
p = 0,0034). L’analyse de la survie sans progression indiquait également un avantage significatif
(bien que modeste) pour le cétuximab (médianes :
8,9 mois versus 8,0 mois, p = 0,048). L’essai CRYSTAL
est donc positif et fournit une option supplémentaire
en première ligne, tout particulièrement en cas de
métastases à la limite de la résécabilité.
Un autre point important en matière d’anti-EGFR
concerne les facteurs prédictifs biologiques, et tout
particulièrement la place des mutations tumorales
de KRAS. Les résultats initiaux de A. Lièvre et al. (2),
portant sur 30 patients et indiquant l’absence de
RO sous cétuximab-irinotécan, ont été confirmés
récemment dans des séries plus importantes (3, 4).
Lors du congrès de l’ECCO, R.G. Amado a présenté
les résultats d’une étude biologique satellite de
l’essai comparant le panitumumab au traitement
symptomatique seul, chez des patients lourdement
prétraités (fluoropyrimidine, irinotécan et oxaliplatine) [5]. L’objet de l’étude biologique était de
rechercher des mutations tumorales de KRAS et
d’évaluer leur corrélation avec l’efficacité du panitumumab. Une mutation a été retrouvée dans 43 %
des cas. Les taux de RO dans le bras panitumumab
étaient de 17 % et 0 % respectivement en l’absence
ou en présence de mutation. Après crossover, 168
260 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 6 - juin 2008
des 231 patients du bras traitement symptomatique
ont reçu du panitumumab, et, là encore, les taux
de RO étaient de 22 % et 0 % en l’absence ou en
présence de mutation de KRAS. Cela explique que la
très récente AMM du panitumumab (Vectibix®) soit
conditionnée par le statut mutationnel KRAS. Il est
urgent que cela soit validé pour le cétuximab.
À l’heure des thérapies ciblées et des facteurs
prédictifs biologiques, des essais de stratégie ont
fait l’objet de larges débats. Ces essais comparaient
une stratégie débutant par une fluoropyrimidine à
une stratégie démarrant par une bichimiothérapie
d’emblée.
L’essai CAIRO, portant sur 820 patients, a comparé
une stratégie capécitabine puis irinotécan puis
XELOX à une stratégie XELIRI puis XELOX (6). Il n’a
pas retrouvé de différence significative en termes de
survie globale (16 mois versus 17 mois). Ces résultats
peuvent plaider pour une monothérapie en première
ligne, mais le choix de certains schémas (irinotécan
350 mg/m2/3 sem., XELIRI) est sans doute discutable, ces schémas étant loin d’être les plus performants et les mieux tolérés. Les médianes de survie
observées sont d’ailleurs largement en deçà de celles
dont témoignent les essais récents.
Le deuxième essai de stratégie est celui de la Fédération francophone de la cancérologie digestive (FFCD)
[7]. Il a porté sur 410 patients et a comparé LV5FU2 puis FOLFOX puis FOLFIRI à FOLFOX d’emblée
puis FOLFIRI. Là encore, aucune réelle différence de
survie globale n’a été constatée (17 et 16 mois). Cet
essai est sans doute plus informatif, car il évalue
des schémas couramment utilisés. Une proportion
non négligeable de patients avait un statut OMS
de 1 ou 2 (environ ½), ce qui explique en partie les
médianes de survie. Néanmoins, cet essai indique
clairement que, en cas de métastases non résécables,
Mots-clés
débuter par un schéma LV5-FU2 ne pénalise pas
les patients. Les futurs essais de stratégie devront
certainement intégrer cette donnée.
Enfin, l’interprétation de l’étude MRC-FOCUS est délicate (8). Cette étude a comparé trois stratégies :
± bras A : LV5-FU2 jusqu’à progression puis irinotécan seul ;
± bras B : LV5-FU2 jusqu’à progression puis bithérapie (FOLFIRI ou FOLFOX) ;
± bras C : FOLFIRI ou FOLFOX d’emblée.
La médiane de survie du bras C-FOLFIRI était significativement plus longue que celle du bras A contrôle
(16,7 mois versus 13,9 mois, p = 0,01). Cependant,
la différence entre les bras B et C étant dans la zone
de non-infériorité, il a été conclu que les deux stratégies étaient comparables. Cela est, à notre sens,
sujet à critique. Tout d’abord, le bras contrôle est
sous-optimal en termes tant de tolérance que d’efficacité (irinotécan seul 350 mg/m2/3 sem.). Ensuite,
comment le bras C-FOLFIRI peut-il être le seul à se
révéler supérieur au bras contrôle et être néanmoins
considéré comme comparable au bras B (LV5-FU2
en première ligne) ?
Métastases résécables
Les premiers résultats de l’essai randomisé de
l’EORTC 40983 ont été présentés par B. Nordlinger au congrès de l’ASCO puis publiés récemment (9). L’étude a comparé la chirurgie seule des
métastases hépatiques à la chirurgie encadrée par
une chimiothérapie de type FOLFOX-4 (6 cycles
avant la chirurgie et 6 cycles après). Ont été inclus
364 patients présentant des métastases hépatiques
jugées résécables, avec un maximum de 4 métas-
tases. Le taux de RO sous chimiothérapie en préopératoire était de 40,1 %. La survie sans progression
était meilleure dans le bras chimiothérapie (36,2 %
versus 28,1 % à 3 ans). Le seuil de significativité était
franchi lorsque l’on ne retenait que les 342 patients
éligibles (p = 0,041), et presque atteint en intention
de traiter (p = 0,058). Quoi qu’il en soit, il s’agit de
la première étude positive concernant la chimiothérapie systémique seule dans ce type de situation.
Des questions restent néanmoins à résoudre. Quelle
est la chronologie optimale (dans cet essai, elle était
imposée) ? Quelle est la morbidité chirurgicale liée
à la chimiothérapie préopératoire ?
Cancer du côlon
Panitumumab
Cétuximab
Keywords
Colon cancer
Panitumumab
Cetuximab
Traitement adjuvant
Une actualisation des résultats de MOSAIC
(FOLFOX-4 versus LV5-FU2) a été présentée par
A. de Gramont et al. (10). Les résultats de survie sans
récidive restent positifs, voire s’améliorent (73 %
versus 67 % à 5 ans, p = 0,003), et les données de
survie globale sont maintenant disponibles : 78,5 %
versus 75,8 % à 6 ans pour l’ensemble de la population (p = 0,057). En ne retenant que les patients
opérés d’un carcinome de stade III, la différence
est clairement significative (73 % versus 66,6 %,
p = 0,02). Une tendance vers la significativité est
même constatée pour les stades II à haut risque.
Ces résultats valident donc nos pratiques, et le
schéma FOLFOX-4 reste le standard en l’absence
de contre-indication. Signalons toutefois que le taux
de neuropathies résiduelles n’est pas négligeable :
11,4 % à 4 ans, tous grades confondus. Une gestion
rigoureuse de l’administration d’oxaliplatine est donc
essentielle.
O
Références bibliographiques
1. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I et al. Randomized
phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without
cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. J Clin
Oncol 2007;25(Suppl. 18): abstract 4000.
2. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D et al. KRAS mutation status
is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal
cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.
3. Di Fioré F, Blanchard F, Charbonnier F et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal
cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer
2007;96:1166-9.
4. Lièvre A, Bachet JB, Boige V et al. KRAS mutations as an
independent prognostic factor in patients with advanced
colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol
2008;26:374-9.
5. Amado RG, Wolf M, Freeman D et al. Wild-type KRAS is
required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from a randomized controlled
trial. Congrès de l’ECCO 2007.
6. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus
combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and
oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III
randomized controlled trial. Lancet 2007;370:135-42.
7. Bouché O, Castaing M, Etienne PL et al. Randomized
strategical trial of chemotherapy in metastatic colorectal
cancer (FFCD 2000-05): preliminary results. J Clin Oncol
2007;25(Suppl. 18): abstract 4069.
8. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different
strategies of sequential and combination chemotherapy for
patients with poor prognosis advanced colorectal cancer
(MRC FOCUS): a randomized controlled trial. Lancet 2007;
370:143-52.
9. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative
chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery
alone for resectable liver metastases from colorectal cancer
(EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled
trial. Lancet 2008;371:1007-16.
10. De Gramont A, Boni C, Navarro M et al. Oxaliplatin/5FU/LV
in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the
MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of
six years. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18): abstract 4007.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 6 - juin 2008 |
261