OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT PROFESSIONNEL CONTINU

OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
d’irinotécan ou à toutes les chimiothérapies conventionnelles du
CCR (taux de réponse tumorale de 10 à 23 % en monothérapie
ou combiné à l’irinotécan et médiane de survie située entre 6 et
9 mois) [1, 2]. Chez les patients chimiorésistants, la supériorité du
cétuximab sur des soins de confort en termes de réponse tumorale,
de SSP et de SG a été démontrée dans une large étude randomisée
de phase III (3).
À l’heure actuelle, le cétuximab, administré en monothérapie
ou associé à une chimiothérapie à base d’irinotécan, est indiqué
dans le traitement du CCR métastatique résistant à l’irinotécan,
exprimant ou non l’EGFR en IHC compte tenu de l’observation de
réponses tumorales objectives pour des tumeurs EGFR-négatives.
Une extension de son AMM a été plus récemment obtenue en
première ligne en association avec du FOLFOX ou du FOLFIRI
après la démonstration d’un bénéfice en termes de réponse et de
survie (par rapport à la chimiothérapie seule) chez les patients
dont la tumeur ne contient pas de mutation du gène KRAS (4-5),
cette altération génétique ayant été démontrée comme un
facteur prédictif de résistance au cétuximab (6). Le cétuximab
peut être responsable d’une réaction d’hypersensibilité de type
immuno-allergique, survenant majoritairement au cours de la
première perfusion et rarement sévère (< 5 %). Les autres effets
indésirables (EI) sont essentiellement cutanés : éruption cutanée
acnéiforme très fréquente (> 85 % des cas) mais rarement sévère,
paronychie, fissures au niveau des doigts et des orteils, et sécheresse cutanée généralisée.
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 totalement
humain, ayant le même mécanisme d’action que le cétuximab. Sa
supériorité en monothérapie par rapport à des soins de confort chez
des patients chimiorésistants a été démontrée dans une étude de
phase III randomisée (7). Il est donc indiqué dans cette situation
chez les patients sans mutation du gène KRAS.
Thérapie antiangiogénique anti-VEGF :
le bévacizumab
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal IgG1 chimérique
humanisé se liant spécifiquement et avec une forte affinité au
VEGF circulant, ce qui empêche sa fixation sur son récepteur. En
première ligne thérapeutique, l’ajout du bévacizumab à une chimiothérapie à base de 5-FU/AF avec ou sans irinotécan a montré sa
supériorité par rapport à la même chimiothérapie administrée seule
en termes de réponse tumorale objective, de SSP et de SG (gain
de 4 mois environ) [8, 9]. Les résultats de deux études suggèrent
également que l’ajout du bévacizumab à une chimiothérapie à
base d’oxaliplatine permet une amélioration du taux de réponse
et de la SSP en première ligne (10, 11). En deuxième ligne, une
étude a montré que l’association FOLFOX + bévacizumab était
supérieure au FOLFOX en termes de réponse tumorale, de SG et
de SSP chez des patients non prétraités par bévacizumab (12), ce
qui a conduit l’Institut national du cancer et le Thésaurus national
de cancérologie digestive à le proposer comme une option thérapeutique dans cette situation.
Les EI du bévacizumab sont l’hypertension artérielle (HTA), la
protéinurie, les événements thromboemboliques artériels, les
hémorragies, les troubles de la cicatrisation et les perforations
digestives. Son arrêt doit être définitif en cas d’accident thromboembolique artériel, de perforation digestive, d’hémorragie sévère,
d’HTA maligne ou de syndrome néphrotique. Il n’a pas été montré
d’augmentation des complications chirurgicales avec le bévacizumab si un délai de 6 semaines est respecté entre une perfusion
de l’antiangiogénique et la chirurgie.
Références bibliographiques
1. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2004;351(4):337-45.
2. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S et al. Multicenter phase II and translational
study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin,
and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006;24(30):4914-21.
3. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS et al. Cetuximab for the treatment of colorectal
cancer. N Engl J Med 2007;357:2040-8.
4. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment
for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14):1408-17.
5. Bokemeyer C, Bondarenlo I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin
with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol 2009;27(5):663-71.
6. Lievre A, Bachet JB, Boige V et al. KRAS mutations as an independent prognostic
factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol
2008;26:374-9.
7. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial panitumumab plus
best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658-64.
8. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil,
and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.
9. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD et al. Combined analysis of efficacy: the addition
of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706-12.
10. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and
fluoropyrimidine regimens with bevacizumab as first-line treatment of metastatic
colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol 2008;26:3523-9.
11. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized
phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-9.
12. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with
oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX 4) for previously treated metastatic
colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.
J Clin Oncol 2007;25:1539-44.
Traitement du carcinome
hépatocellulaire
P. Afchain
État des lieux
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur de mauvais
pronostic. Le traitement curatif reste avant tout chirurgical.
La pauvreté des thérapeutiques antitumorales palliatives
développées jusqu’à ce jour se heurte de plus en plus à l’augmentation de son incidence (6 000 à 8 000 nouveaux cas par
an en France), elle-même liée à l’augmentation de l’incidence
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Cancers digestifs
des hépatopathies virales B et C. Le CHC se développe le plus
souvent sur une cirrhose, ce qui conditionne en grande partie
son pronostic.
Traitements à visée curative
Ils sont avant tout chirurgicaux (exérèse ou transplantation
hépatique [TH]). Mais ces derniers ne sont possibles que dans
20 % des cas (environ 5 % des patients pourront accéder à la TH,
et à peine 15 % d’entre eux à une résection chirurgicale). Les principales réserves à un geste chirurgical sont les caractéristiques de
la tumeur et l’hépatopathie sous-jacente. Ainsi, un traitement
curatif est discuté, en cas de “petit CHC”, selon les critères de
Milan : tumeur unique de diamètre inférieur à 5 cm, ou moins de
3 nodules d’un diamètre inférieur ou égal à 3 cm, sans thrombose
du tronc porte ou de l’une de ses branches.
Transplantation hépatique
En cas de “petit CHC” selon les critères de Milan, le taux de SG
après TH est de 70 % à 5 ans, résultat similaire à ceux des TH faites
pour cirrhose sans tumeur. La TH a l’avantage de traiter la tumeur
et sa cause. Mais les contre-indications (âge, alcoolisation active,
comorbidités) et la carence en transplants en limitent la possibilité.
Le délai jusqu’à disponibilité du greffon et le risque d’évolutivité
tumorale posent le problème du traitement d’attente, dont les
avantages et les modalités ne sont pas clairement définis.
Résection hépatique
Elle peut être retenue lorsque la TH n’est pas possible, si la fonction
hépatique le permet et si la résection n’excède pas quatre segments
hépatiques. Les meilleurs candidats à la résection sont les patients
avec nodule tumoral unique, bilirubinémie normale, ALAT < 2N,
sans signes d’hypertension portale.
Destruction percutanée
Lorsqu’une opération est exclue, un traitement percutané est
possible dans 30 % des cas. Son principal avantage est la préservation du parenchyme hépatique non tumoral. Il s’agit soit d’alcoolisation, technique la mieux évaluée, soit de radiofréquence (RF),
technique de plus en plus utilisée, nécessitant moins de séances
et donnant des résultats de contrôle tumoral local et à distance
meilleurs que ceux de l’alcoolisation. Certaines conditions doivent
être réunies : tumeur de diamètre inférieur ou égal à 5 cm, accessible à une ponction, non sous-capsulaire, et à distance du hile
et des canaux bilaires. Deux essais randomisés, comparant la RF
à la résection, ne montrent pas de différence significative des
taux de survie, confirmant l’intérêt de cette technique en cas de
CHC de moins de 3 cm de diamètre, d’autant que la destruction
percutanée est associée à un taux de mortalité et de morbidité
moins important qu’avec la résection hépatique (environ 5 %).
Malgré toutes ces techniques, le problème principal est le risque de
récidive (entre 15 et 25 % par an), soit à cause de la dissémination
à partir de la tumeur initiale, soit, plutôt, à cause d’une tumeur
métachrone à distance du foyer initial.
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Traitements palliatifs
Chimio-embolisation intra-artérielle lipiodolée
Elle reste d’efficacité discutée, notamment en cas de cirrhose
alcoolique, et ne concerne qu’environ 10 % des patients. Deux
études récentes de phase III, ainsi que deux méta-analyses,
ont montré des survies prolongées chez des patients ayant une
bonne fonction hépatique et une cirrhose d’étiologie virale C sans
thrombose portale (1). La chimio-embolisation lipiodolée peut
être un traitement d’attente avant TH.
L’injection intra-artérielle hépatique de lipiodol radioactif
(Lipiocis®) a une AMM pour les CHC avec thrombose de la
veine porte non résécables et non transplantables. Cependant,
cette technique n’est réalisable que dans des services spécialisés, car elle nécessite une hospitalisation dans une chambre
plombée.
Chimiothérapie systémique
Aucune chimiothérapie conventionnelle, seule ou en association,
n’a fait la preuve de son efficacité en termes de survie par rapport
aux soins de confort dans le CHC évolué, de même que l’interféron,
l’octréotide et les antiandrogènes. Elle ne doit donc être prescrite
que dans le cadre d’essais thérapeutiques.
Faits nouveaux
L’ère des thérapies ciblées
avec le sorafénib
Le sorafénib, qui s’administre par voie orale, est un inhibiteur de
tyrosine kinase qui cible VEGFR-2 et VEGFR-3 mais aussi RAF-1,
BRAF, PDGF-β, Ftl-3 et c-Kit. Il a donc un double mode d’action :
action antiproliférative sur les cellules tumorales, et action
antiangiogénique sur les cellules endothéliales de l’environnement
péritumoral.
Après avoir montré des résultats très encourageants en
monothérapie dans une étude de phase II (2), le sorafénib a été
évalué dans un essai multicentrique international de phase III qui
comparait en double aveugle le sorafénib à la dose de 400 mg × 2/j
à un placebo chez 602 patients atteints d’un CHC avancé ChildPugh A, non prétraités (3). La SG était significativement plus
longue dans le bras sorafénib que dans le bras placebo (10,7 versus
7,9 mois ; p < 0,001), de même que la SSP (5,5 versus 2,8 mois ;
p < 0,001), malgré un taux de réponse partielle de seulement
2,3 % (figure). Ces résultats ont conduit à l’enregistrement rapide
du sorafénib dans cette indication, où il constitue désormais un
standard thérapeutique.
Au cours de cet essai, les EI graves n’étaient pas significativement plus élevés dans le groupe sorafénib. Cependant, deux EI
de grades 3/4 étaient plus fréquents dans le groupe traité par