Mémoire pour l’Obtention du Diplôme d’Etudes Spécialisées (DES) d’Oncologie, option Oncologie Médicale
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Mémoire pour l’Obtention du Diplôme d’Etudes Spécialisées (DES) d’Oncologie, option Oncologie Médicale « Evaluation du Growth Modulation Index (GMI) au sein d’une population de patients atteints d’adénocarcinome pancréatique métastatique traités par chimiothérapie de 2ème ligne après progression sous 1ère ligne par Folfirinox» Par Agnès DUCOULOMBIER Sous la direction du Pr Antoine Adenis Avec la collaboration du Dr Nicolas Penel Soutenu le 05 juin 2015 à la Faculté de Médecine H.Warembourg, Pôle Recherche Université de Lille 2 Remerciements En préambule à ce mémoire, je souhaite adresser mes remerciements les plus sincères aux personnes qui ont apporté leur aide à sa réalisation. Je tiens à remercier le Pr A. Adenis pour m’avoir proposé et confié ce sujet, pour la qualité de son encadrement, son dynamisme, sa disponibilité, qui m’ont permis de mener à bien ce mémoire. Je le remercie également pour son écoute toujours attentive, son enseignement, et son attention portée à la formation des internes comme à leur devenir. Mes remerciements s’adressent également au Dr Nicolas Penel, dans le cadre de ce travail de mémoire, pour l’élaboration du plan de la base de données, pour l’ensemble du travail d’analyse statistique et pour l’aide apportée dans l’interprétation des résultats. Je remercie également le Dr Stéphane Clisant pour ses conseils pour la rédaction du protocole et pour l’ensemble de la partie administrative et réglementaire de l’étude GMI-Pancréas. Un grand merci à l’ensemble des centres participants et en particulier au Dr V. Hautefeuille pour la recherche active de dossier, et la qualité de l’accueil du service de Gastro-Entérologie du CHU d’Amiens. Je remercie les Dr A. Parzy, le Pr O. Bouche, le Pr Chauffert, et en particulier le Dr Quintin de Nantes, pour sa collaboration importante à la base de données. Je remercie également le Pr M. Hebbar, le Dr Y. Becouarn pour le temps qui m’a été accordé et la communication de bases de données. Aussi, je tiens à remercier à l’issue des mes études médicales débutées en 2003, toutes les personnes de mon entourage amical, Raphaëlle, Frédérique, Nathalie, Louis, Anaïs, mais aussi familial, mes parents particulièrement, et toutes les personnes de mon entourage professionnel que j’ai pu rencontrer durant ces six années d’internat. Ce sont toutes ces personnes qui m’ont accompagné, soutenue, guidée, vu évoluée mais aussi et surtout transmis les valeurs et principes fondamentaux de cette spécialité transversale qu’est l’oncologie médicale. Une pensée particulière, pour Gauthier, Marion, qui au travers du combat qu’ils ont mené, nous rappelle chaque jour la valeur humaine de notre profession, la responsabilité qui nous est confiée, et qui chaque jour nous incite à continuer. Enfin, au terme de la rédaction de ce mémoire, je ne pensais pas écrire ces dernières lignes pour mon cointerne, Alexis, avec qui j’ai pu discuter, de tout et de rien, de thèse, de mémoire, de médecine mais surtout de la vie en général. Merci pour le soutien et l’encouragement chaque matin de ces six mois qui ont précédé la soutenance de ce mémoire. Même si tu nous as quitté trop vite et si brutalement, ton souvenir restera toujours avec nous. Abstract “Growth modulation index (GMI) to assess salvage chemotherapy benefit after Folfirinox progression in metastatic pancreatic adenocarcinoma” Background: The benefit of chemotherapy (CT) following Folfirinox progression in metastatic pancreatic adenocarcinoma is unknown so far. GMI is the ratio of time to progression (TTP) in 2nd (n+1) line (TTP2) of CT divided by the TTP with the 1st (n) line (TTP1). GMI >1.33 was previously found to be correlated with longer overall survival (OS) and has been accepted in some cases as a surrogate indicator of effectiveness of a given treatment. Methods: We have carried out a retrospective multicenter study in 105 metastatic patients (pts) receiving a 2nd line CT after Folfirinox progression, from 9/2007 to 2/2014. Results: Patients were 60 men and 45 women with a median age of 63 (30-76). Disease control rate (complete/partial response and stable disease) with 1st line Folfirinox was 65.7%. Second line consisted in gemcitabine alone in 79pts (75.2%), different gemcitabine-based CT in 22pts (21%), and other regimens in 4pts. Performance status at the initiation of 2nd line was 0-1 in 78 pts (74.3%). Median TTP1 & TTP2 were 171 days (range, 37-720) and 76 days (1-449) respectively. Spearman correlation coefficient between TTP1 & TTP2 was 0.002. Median GMI was 0.41 (0.00-4.75). A total of 61 pts (58.1%) experienced a GMI<1, and 27pts (25.7%) a GMI=[1-1.33]. Only 17pts (16.2%) experienced a GMI>1.33. Higher GMI was correlated with poor response to 1st line treatment (p=0.000001). GMI was inversely related to FOLFIRINOX response (GMI: 0.15, 0.36, 0.43, 1.42 in case of complete, partial, stable and progressive disease respectively). Median OS from initiation of 2nd line was 4.0 months (95%CI 3.2-4.7). Median OS was correlated with GMI; OS was 3.0 months (95%CI: 2.2-3.7) if GMI≤1.33 and 9.0 months (95%CI: 6.4-10.5) if GMI>1.33 (p=0.04, LogRank Test). Univariate logistic regression reveals that absence of objective response with 1st line, weight lost<10%, CA19.9≤1000UI/L were predictive factors for GMI>1.33. Conclusion: GMI>1.33 was associated with longer OS, reflecting its potential value as endpoint for assessing 2nd line benefit. Less than 20% of pts seems to get some benefit from gemcitabine alone or gemcitabine-based regimens in the 2nd line setting after Folfirinox progression. Liste des Abréviations ACE : Antigène CarcinoEmbryonnaire ACVR1B : Activin receptor type-1B ACVR2A : Activin receptor type-2A ADK : Adénocarcinome ADN : Acide désoxyribonucléique AEG : Altération de l’Etat Général AF : Acide Folinique AJCC : American Joint Commitee on Cancer AKT2 : RAC-beta serine/threonine-protein kinase AMM : Autorisation de Mise sur le Marché, Anti-PDL1 : Programmed death-ligand 1 ARN : Acide Ribonucléique ASAT : Aspartate aminotransférase ASCO : American Society Of Clinical Oncology AUC : Area Under Curve BMI : Body Mass Index BRAC2 : Breast Cancer 2 BSC : Best Supportive care C1L1 : Cure 1 de Ligne 1 C1L2 : Cure 1 de Ligne 2 CA19-9 : Carbohydrate Antigen 19-9 CALGB : Cancer and Leukemia Group B CCTIRS : Comité Consultatif pour le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la santé CDDP : Cisplatine CDKN2A : Cyclin-Dependent Kinase inhibitor 2A CHAID :Chi-square Automatic Interaction Detection Chr : chromosome CNIL : Commission Nationale informatique et Liberté CP : Cancer du Pancréas CR : Complete Response CRF : Case Report Form CRP : Protéine C -Réactive DS : Déviation Standard ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group EGFR : Epidermal Growth Factor) EJC : European Journal of Cancer EMA : European Medicines Agency EORTC-STBSG : European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Soft Tissue and Bone Sarcoma Group EP300 : E1A binding protein p300 ESMO : European Society Of Medical Oncology FBXW7 : F-box/WD repeatcontaining protein 7 FDA : Food and Drug Administration FFCD : Fédération française de Cancérologie Digestive FGF : Fibroblast Growth Factors FU : Fluorouracile GHS : Global Health Status GMI : Growth Modulation Index HAS : Haute Autorité de Santé HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de Confiance INVS : Institut National de Veille Sanitaire JCO : Journal of Clinical Oncology JNCI : Journal of the National Cancer Institute KPS : Karnofsky performance status KRAS : V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog L1 : Ligne 1 L2 : Ligne 2 LDH : Lactate Déshydrogénase LNS : Limite Normale Supérieure LV : Leucovorin MAP-Kinases : Mitogen Activated Proteins-Kinases MEC : Matrice Extracellulaire MMP : Métallo Protéases Matricielles MTC : Multiple Treatment Comparaison MYB : Myb proto-oncogene protein NA : Non Applicable ND : Non Déterminé NCCN : National Comprehensive Cancer Network NEJM : New England Journal of medecine Nfr-2 : Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 OMS : Organisation Mondiale de la Santé OR : Odd ratio ORR : Objective response rate OS : Overall Survival PA : Paquets Années PAL : Phosphatases Alcalines PALB2 : Partner and Localizer of BRCA2 PanIn : Pancreatic Intraepithelial Neoplasia PAR : Progression Arrest Rate PDGF : Platelet-derived Growth Factor PFR : Progression Free Rate PFS : Progression Free Survival PR : Partial Response PRSS1 : Protease Serine 1 PS : Performans Status RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ROC : Receiving Operating Characteristics RR : Risque Relatif SD : Stable Disease SMAD4 : Mothers Against Decapentaplegic homolog 4 SPARC : Secreted Protein, Acidic Cysteine-Rich STK11 : Serine/threonine kinase 11 STM : Sarcomes des Tissus Mous TAP : Thoraco-AbdominoPelvien TGFβ : Transforming growth Factor beta TGR : Tumor Growth Rate TIPMP : Tumeur Intra Papillaire et Mucineuse du Pancréas TNM : Tumor, Node, Metastasis TTP : Time to Progression UGT1A1 : UDP GlycosylTransferase 1 polypeptide A1 UI : Unité Internationale Vs : Versus Sommaire 1 Généralités........................................................................................................................................1 1.1 Epidémiologie............................................................................................................................1 1.1.1 Données d’incidence et de mortalité. ...................................................................................1 1.1.2 Facteurs de Risque. ..............................................................................................................1 1.1.2.1 Facteurs Environnementaux. ......................................................................................2 1.1.2.2 Facteurs Génétiques. ....................................................................................................3 1.2 Aspects anatomopathologiques. ..............................................................................................3 1.3 Pathogenèse et biologie de l’adénocarcinome pancréatique. ................................................3 1.3.1 Aspects biologiques génétiques et moléculaires : les cellules pancréatiques cancéreuses. .4 1.3.2 Importance du microenvironnement tumoral et des cellules souches cancéreuses. ............5 1.4 Présentation clinique, diagnostic et stadification. .................................................................7 1.5 Traitement des tumeurs métastatiques. .................................................................................8 1.5.1 En 1ère ligne. .........................................................................................................................8 1.5.1.1 Standards et options thérapeutiques. ...........................................................................8 1.5.1.2 Facteurs pronostiques. ...............................................................................................13 1.5.2 En 2ème ligne thérapeutique. ...............................................................................................14 1.5.2.1 Standards et options thérapeutiques. .........................................................................14 1.5.2.2 Facteurs pronostiques. ...............................................................................................16 2 Contexte de l’Etude « GMI pancréas » : Rationnel, Hypothèse et Objectifs. ..........................16 2.1 Contexte. ..................................................................................................................................16 2.2 Rationnel et hypothèse de l’étude GMI-Pancréas. ..............................................................17 2.3 Objectifs de l’étude. ................................................................................................................20 3 Matériels et Méthodologies. ..........................................................................................................20 3.1 Formalités administratives, réglementaires et éthiques......................................................20 3.1.1 Déclaration de l’étude. .......................................................................................................20 3.1.2 Information des patients, cadre réglementaire et confidentialités. ....................................20 3.2 Gestion opérationnelle de l'étude. .........................................................................................21 3.2.1 Organisation de l’étude. .....................................................................................................21 3.2.2 Centres participants............................................................................................................21 3.2.3 Saisie des données. ............................................................................................................21 3.3 Critères d’inclusion et d’exclusion et éléments du recueil de données. .............................21 3.3.1 Critères d’inclusion et d’exclusion. ...................................................................................21 3.3.2 Recueil des données patients. ............................................................................................22 3.4 Méthodologie statistique. .......................................................................................................22 3.4.1 Définition des critères d'évaluation. ..................................................................................22 3.4.2 Analyse statistique .............................................................................................................22 3.4.2.1 Méthodologie statistique pour le critère principal. ...................................................22 3.4.2.2 Méthodologie statistique pour les critères secondaires. ............................................22 4 Résultats. ........................................................................................................................................23 4.1 Description de la population d’étude. ...................................................................................23 4.1.1 Caractéristiques cliniques de la population. ......................................................................24 4.1.2 Caractéristiques biologiques. .............................................................................................25 4.2 Traitement de 1ère ligne et de 2ème ligne. ................................................................................25 4.2.1 Traitement de 1ère ligne par Folfirinox. ..............................................................................25 4.2.2 Traitement de 2ème ligne de chimiothérapie. ......................................................................25 4.3 Objectif principal : Mesure et calcul du Growth Modulation Index (GMI). ...................27 4.4 Objectifs secondaires. .............................................................................................................27 4.4.1 Analyse de la corrélation des temps jusqu'à progression. ..................................................27 4.4.2 Analyse de la corrélation du GMI avec les variables continues. .......................................27 4.4.3 4.4.4 4.4.5 Analyse de la corrélation du GMI avec les données catégorielles. ...................................28 Recherche de facteurs prédictifs de GMI≥1.33. ................................................................30 Etude du lien entre GMI et survie globale. ........................................................................32 5 Discussion. ......................................................................................................................................33 5.1 Population d’étude : Analyse et critique. .............................................................................33 5.1.1 Caractéristiques de la population. ......................................................................................33 5.1.2 Données du traitement de 1ère et de 2ème ligne. ..................................................................35 5.1.2.1 Traitement de 1ère ligne par Folfirinox. ........................................................................35 5.1.2.2 Traitement de 2nde ligne. ..............................................................................................36 5.2 Objectif principal de l’étude : calcul du GMI. ....................................................................38 5.2.1 Corrélation des TTP. ..........................................................................................................38 5.2.2 Valeur et distribution du GMI. ..........................................................................................39 5.3 Lien du GMI avec la survie globale. .....................................................................................40 5.4 Facteurs prédictifs de GMI > 1.33. .......................................................................................41 5.4.1 Corrélation du GMI avec les données continues et catégorielles. .....................................41 5.4.2 Recherche de facteurs prédictifs de GMI>1.33. ................................................................42 5.5 Limites générales et forces de l’étude. ..................................................................................43 6 Conclusion. .....................................................................................................................................45 7 Bibliographie. .................................................................................................................................46 6 Table des illustrations Figure 1 : Facteurs de risque et syndromes de prédispositions héréditaires associés au risque de cancer du pancréas (4). ................................................................................................................................1 Figure 2 :Modèle de progression des PanIn avec accumulation temporelle d’altérations génétiques (3). ..........................................................................................................................................................4 Figure 3 :Microenvironnement tumoral du cancer du pancréas: caractéristiques, échappement au système immunitaire, reprogrammation du métabolisme cellulaire.................................................5 Figure 4 : Représentation schématique du cancer du pancréas : cellules cancéreuses matures, cellules souches, stroma desmoplasique et voies de signalisation cellulaire impliquées (2). .......................6 Figure 5 :Stade AJCC 2010 / TNM du cancer du pancréas (2). ...............................................................8 Figure 6 :Mécanismes d’actions proposés du NabPaclitaxel (74)..........................................................10 Figure 7 :Options thérapeutiques en 1ère ligne métastatique du cancer du pancréas en fonction de l’état général (53) .....................................................................................................................................11 Figure 8 :comparaison de l’efficacité (PFS, OS, ORR, taux de survie à 1 an) et de la toxicité des 3 protocoles de chimiothérapies possibles en 1ère ligne du cancer du pancréas métastatique (53). ...12 Figure 9 :Probabilité de supériorité en terme d’OS de différents régimes de chimiothérapie en 1ère ligne : ..............................................................................................................................................13 Figure 10 :Waterfall plot du GMI des patients avec un STM avancés recevant le Yondelis en traitement de rattrapage : 29% des patients ont un GMI>1,33 (128). ............................................19 Figure 11 :Courbes de survie globale en fonction de la catégorie de GMI (128). Une survie prolongée est observée de façon statistiquement significative pour les patients dont le GMI>1.33...............19 Figure 12 :Répartition des inclusions par centre participant à l’étude GMI-Pancréas. ..........................23 Tableau 1 :Caractéristiques cliniques des patients inclus dans l’étude GMI-Pancréas. .........................24 Tableau 2 :Caractéristiques biologiques à l’initiation de la 2nde ligne de chimiothérapie. .....................25 Tableau 3 :Traitement de 1ère et 2nde ligne de chimiothérapie : type de protocoles, meilleure réponse obtenue, temps jusqu'à progression respectifs. ...............................................................................26 Figure 13 : Waterfall plot du GMI représentant l’ensemble des patientes de la cohorte de l’étude GMI Pancréas. .........................................................................................................................................27 Tableau 4 :Etude de la corrélation entre GMI et variables cliniques ou biologiques dites « continues »: calcul du coefficient de corrélation linéaire (r), en bleu coefficient négatif et en rouge positif. ...28 Tableau 5 :Etude de la corrélation entre GMI et variables dites « catégorielles». .................................29 Tableau 6 :Etude de la corrélation entre GMI et variables dites « catégorielles ». ................................29 Tableau 7 : Valeur des TTP1, TTP2 et GMI respectifs en valeur moyenne et médiane en fonction de l’importance de la réponse en L1 sous Folfirinox. .........................................................................30 Tableau 8 :Paramètres prédictifs de GMI ≥1.33 en analyse univariée. ..................................................31 Figure 14 : courbes de survie globale à partir de l’initiation de la seconde ligne de chimiothérapie en cas de GMI>1.33 et en cas de GMI≤1.33. ......................................................................................32 Tableau 9 : Liste des principaux motifs de non inclusion au sein de l’étude GMI-Pancréas lors du recueil de données. .........................................................................................................................34 Tableau 10 : comparaison des données de réponse aux traitement par Folfirinox et de 2ème ligne entre étude GMI-Pancréas et l’essai princeps ACCORD 11. ..................................................................36 Tableau 11 :Paramètres de réponses aux traitements de 2ème ligne après progression sous Folfirinox. Comparaison indirecte des données de l’étude GMI-Pancréas et des séries rétrospectives de la littérature.........................................................................................................................................38 Tableau 12 : Comparaison des études ayant mesurées le GMI.NA : Non applicable, ND : non déterminé. .......................................................................................................................................41 1 Généralités. 1.1 1.1.1 Epidémiologie. Données d’incidence et de mortalité. Le cancer du pancréas (CP) est un cancer rare et au pronostic grave. En France, selon les dernières données de l’Institut National de Veille Sanitaire (INVS), 11662 nouveaux cas ont été diagnostiqué en 2012, contribuant seulement à 3,9% de l’ensemble des cancers diagnostiqués en France. Cependant, chez l’homme et de façon plus marquée chez la femme, l’incidence de ce cancer est en forte augmentation depuis les années 1980. Au sein des cancers digestifs, dans les pays industrialisés, l’incidence du cancer du pancréas se place au 2nd rang après le cancer colorectal (11/10000) (1). Sur le plan de la mortalité, il représente la 4ème cause de décès par cancer dans le monde (2). Les données de mortalité en France ne sont pas transmises par l’INVS en raison d’une surestimation probable des cas de décès par cancer du pancréas en pratique clinique. 1.1.2 Facteurs de Risque. Les causes du cancer du pancréas restent inconnues. Plusieurs facteurs environnementaux semblent impliqués, avec un rôle causal essentiellement pour le tabac. Ainsi, les principaux facteurs de risque actuellement évoqués sont un âge avancé, l’origine ethnique afro-américaine, le sexe masculin, les antécédents familiaux de pancréatite chronique ou de cancer du pancréas, la pancréatite chronique, le diabète de type II, le tabagisme, un régime alimentaire riche en graisse, ou un régime riche en viandes et pauvres en légumes et en folates, l’obésité avec un BMI>35, une exposition professionnelle (solvants hydrocarbonés et chlorés, nickel) (3). Cependant, actuellement au sein de tous ces facteurs de risque potentiels, les plus reconnus et sont sur le plan génétique, l’histoire familiale de cancer du pancréas et sur le plan environnemental le tabagisme. Les principaux facteurs de risque et risque relatifs estimés sont regroupés au sein de la Figure 1. Figure 1 : Facteurs de risque et syndromes de prédispositions héréditaires associés au risque de cancer du pancréas (4). 1 1.1.2.1 Facteurs Environnementaux. Le tabagisme est associé à un surrisque proportionnel à la fréquence (≥30 cigarettes/jour : OR=1,75), la durée (≥50 ans : OR =2,13), et la dose cumulée en terme de paquets années (≥40 PA: OR=1,78](1). Le risque relatif de cancer du pancréas est estimé à 2,2 [IC 95%1,71-2,83] par rapport à une population de non fumeurs. Cette donnée est issue de l’analyse de 12 études cas-contrôle (5). On estime que 20% à 25% des cancers du pancréas seraient ainsi induits par le tabac. De plus, le cancer du pancréas du fumeur arbore plus de mutations lors de l’analyse génétique que le cancer du pancréas chez le non fumeur (6). Il est important de souligner que l’arrêt du tabagisme est associé à une réduction du risque relatif à 1,64 entre 1-10 ans d’arrêt et à 1,12 entre 15-20 ans d’arrêt (7). Le diabète de type II reste un facteur de risque controversé. En effet, on estime que 80% des patients avec un cancer du pancréas ont un diabète ou une intolérance au glucose diagnostiquée dans les 2 ans qui précèdent ou au moment du diagnostic du cancer. Une méta-analyse de 11 études de cohortes de patients diabétiques retrouve un RR de 2,1 [IC 95% : 1,6-2,8](8). Une étude de cohorte de suivi sur 4 ans de 100000 patients diabétiques Danois retrouve également ce même surisque de 2,1[IC 95%: 1,92,4](9). Enfin, une 3ème étude de suivi sur plus de 20475 hommes et 15183 femmes aux USA a démontré que le risque de mortalité par cancer du pancréas ajusté sur l’âge, l’origine ethnique, le tabagisme, et le BMI était proportionnel à la sévérité de la dysfonction du métabolisme glucidique allant d’un risque relatif de 1,65 à 2,15 pour des valeurs respectives de glycémie capillaire comprise entre 6,7 et 8,8 mmol/L jusqu’à une valeur de glycémie supérieure à 11,1 mmol/L (10). Cependant, d’autres facteurs semblent intervenir comme la durée du diabète avec un RR de 1,51 [IC 95%:1,161,96] en cas de diabète de plus de 10 ans versus des sujets non diabétiques (11). Les mécanismes invoqués pour expliquer ce surrisque sont l’hyperinsulinisme survenant dans le diabète de type II. Il n’a pas été retrouvé d’association pour le diabète de type I. Le rôle de l’alcool est de la même façon controversé avec des données parfois contradictoires, liées en partie à des facteurs de confusion associés. Une analyse poolée récente sur 14 cohortes représentant au total plus de 800000 individus montre une légère association entre cancer du pancréas et alcool si la consommation excède 30g/j, avec un RR de 1,22 [IC 95%:1,03-1,45](12). La consommation légère ou modérée ne semble pas entrainer de surrisque. Le statut nutritionnel, notamment un BMI élevé semble constituer un surrisque. Cependant la force de cette association semble faible et concerne davantage l’obésité centrale de type abdominale. Une analyse de données issues de 12 cohortes et une 1 étude cas contrôle notent un RR multiplié par 1,55 [IC 1,16-2,07] en cas de BMI >35 versus un BMI normal entre 18,9 et 24,9 (9). La pancréatite chronique constitue un facteur de risque de cancer du pancréas, quelque soit la cause de cette dernière, par action des cytokines, des composés pro-inflammatoires, des dérivés réactifs de l’oxygène. Une analyse poolée de 10 études cas contrôles estime que les individus avec une histoire de pancréatite chronique ont un RR de 2,71 [IC95% : 1,96-3,74] (13), avec un risque qui semble se majorer avec la durée de la pancréatite chronique: RR : 2,04 [IC 95% : 1,53-2,72], notamment en cas de pancréatite chronique > 7 ans (14). Cependant, la notion de durée de la pancréatite est controversée et surtout plus que la durée, la cause semble impacter puisque un risque plus important en cas de pancréatite chronique héréditaire est retrouvé (RR =53 par rapport à la population normale) (15). Enfin les études génomiques d’association ont retrouvé un lien entre certains variants génétiques et le risque de cancer du pancréas, comme par exemple le groupes sanguin non O mais ces données nécessitent d’être confirmées dans des études prospectives (16). 2 1.1.2.2 Facteurs Génétiques. Une histoire familiale de cancer de pancréas représente un risque important pour la survenue d’un cancer du pancréas, notion qui est retrouvée chez 7-10% des patients au diagnostic (17). Le risque relatif en cas d’antécédent familial oscille selon les études de 1,9 à 13 (18) (19) (20) (21) (22). Une revue systématique et une méta-analyse d’études quantifiant le risque familial de cancer du pancréas objectivent que les individus avec une histoire familiale positive de cancer du pancréas ont un risque global multiplié par 2 (RR :1,80, IC 95% [1,48-2,12]) (23). D’autre part, la définition du cancer du pancréas familial n’est pas encore « réellement » consensuelle mais la plupart des auteurs s’accordent actuellement pour la définition suivante à savoir : La survenue de 2 cas de cancer du pancréas chez 2 individus avec un lien de parenté au 1er degré, en l’absence d’autres prédispositions familiales. Selon une étude publiée dans le Journal of the National Cancer Institute (JNCI), les apparentés au 1er degré ont alors un risque multiplié par 6,8 pouvant atteindre 17 en cas de 3 antécédents ou plus au 1er degré (24). Ce risque est encore plus élevé si le cas de cancer du pancréas survient avant 50 ans (24). Les principaux gènes actuellement reconnus comme responsables de forme familiale de cancer du pancréas sont les gènes BRCA2-PALB2-STK11-CDKN2A-PRSS1(3). Cependant, la combinaison des principaux facteurs génétiques de cancers du pancréas connus (BRCA2, CDKN2A, STK11 essentiellement) n’expliquerait que 20% des formes familiales de cancers du pancréas, suggérant le rôle additionnel de gènes encore inconnus. 1.2 Aspects anatomopathologiques. Le terme « cancer du pancréas» correspond à l’adénocarcinome pancréatique, type histologique le plus fréquent retrouvé. En effet, dans 85 à 90% des cas, le cancer du pancréas se développe à partir du tissu exocrine, au dépend des cellules épithéliales ductales, correspondant sur le plan anatomopathologique à l’adénocarcinome ductal infiltrant (1) (4). Sur le plan macroscopique, il s’agit le plus souvent d’une tumeur solide, indurée, blanchâtre, mal délimitée par rapport aux tissus environnants. Sur le plan microscopique, l’adénocarcinome pancréatique reproduit le tissu glandulaire et forme des glandes plus ou moins bien différenciées qui infiltrent le tissu normal. Dans la majorité des cas, il s’agit de tumeurs moyennement à peu différenciées, agressives, avec des engainements péri nerveux et des embols vasculaires nombreux. L’adénocarcinome pancréatique est caractérisé par le développement d’un stroma péri-tumoral dense typique appelée « réaction desmoplasique ». Celle-ci est constituée de fibroblastes, de cellules inflammatoires et immunitaires, de cellules endothéliales et d’une matrice extracellulaire complexe. Cette réaction dense augmente la pression interstitielle, représentant un obstacle à la vascularisation tumorale, expliquant aussi la faible atténuation sur les imageries injectées. Elle constitue ainsi un obstacle à la diffusion des agents thérapeutiques, alors incapables d’atteindre les cellules néoplasiques. Cette réaction desmoplasique est caractéristique de l’adénocarcinome pancréatique et explique en partie, outre les anomalies génétiques et moléculaires associées, la chimio et radiorésistance de ces tumeurs. Plus récemment l’émergence de traitements prenant en compte la desmoplasie dans le mécanisme de résistance aux chimiothérapies a montré des résultats très intéressants en 1ère ligne métastatique (NabPaclitaxel ou Abraxane) quasiment équivalent au standard de traitement actuel (Folfirinox). En effet, le NabPaclitaxel (Abraxane) peut se fixer à la protéine SPARC surexprimée dans le stroma, augmentant la délivrance du cytotoxique aux cellules néoplasiques. 1.3 Pathogenèse et biologie de l’adénocarcinome pancréatique. Les cellules cancéreuses pancréatiques sont caractérisées par un taux très élevé de mutations activatrices de KRAS (>90%) avec une progression tumorale sur un modèle pas à pas à partir de lésions précurseurs. Le microenvironnement tumoral joue un rôle majeur dans la biologie du cancer du pancréas, et est caractérisé par avec une réaction stromale extensive (desmoplasie) responsable d’un environnement hypovasculaire hypoxique, par une reprogrammation du métabolisme cellulaire et un échappement au système immunitaire (4). 3 1.3.1 Aspects biologiques génétiques et moléculaires : les cellules pancréatiques cancéreuses. Le cancer du pancréas est génétiquement complexe et hétérogène (25). Il résulte de l’accumulation clonale successive de mutations géniques et d’altérations épigénétiques (26). Les altérations génétiques les plus fréquentes concernent 4 gènes: l’oncogène KRAS, et des gènes suppresseurs de tumeurs CDKN2A, TP53, SMAD4 (27). Ces mutations sont acquises tôt dans la pathogenèse car retrouvées dans les lésions prénéoplasiques de type néoplasie intraépithéliale (PanIn), confirmant l’hypothèse d’une pathogenèse progressive à partir de lésions in situ précancéreuses. Ainsi, l’acquisition d’altérations cours du temps va conduire in fine au développement d’une tumeur invasive. D’un point de vu temporel, on estime qu’il faut 10 ans pour qu’un clone précurseur néoplasique évolue en un clone malin invasif (28) et quelques années additionnelles pour qu’émergent des sous clones métastatiques qui « quitteront » le site primitif. L’ensemble des mutations des gènes drivers existent donc avant le stade invasif et l’instabilité génétique se poursuit au cours du temps avec une hétérogénéité génétique entre les différentes sites métastatiques (29).Trois grades de PanIn existent en fonction du degré d’atypie et de désorganisation architecturale. L’analyse moléculaire de ces PanIn a permis de mettre en évidence les changements moléculaires progressifs qui aboutissent in fine au développement d’un adénocarcinome invasif. L’altération la plus précoce est la mutation KRAS et le raccourcissement des télomères (PanIn de bas grade et toutes les lésions de PanIn), ce dernier contribuant de façon très précoce à l’instabilité chromosomique. Les autres altérations surviennent secondairement avec l’inactivation de CDKN2A,TP53,SMAD4 et sont retrouvées dans les PanIn de haut grade (grade 2-3) et dans le cancer du pancréas (27). La mutation KRAS est nécessaire à l’initiation tumorale, les mutations des suppresseurs de tumeurs sont additionnelles pour la progression tumorale (4). KRAS semble être une mutation critique pour la croissance de l’adénocarcinome pancréatique avancé ou métastatique, avec un rôle pronostic démontré en cas de tumeurs résécables ou non (30). Un modèle de progression des lésions pancréatiques précancéreuses a ainsi pu être établi (3) (Figure 2). Figure 2 :Modèle de progression des PanIn avec accumulation temporelle d’altérations génétiques (3). La mutation activatrice KRAS (chr12) affecte 95% des cancers du pancréas, responsable de la production d’une protéine RAS fermée en conformation active permanente, avec activation aberrante des voies de prolifération et de survie cellulaire, via la voie des MAP-Kinases notamment. Il s’agit de mutations ponctuelles concernant 3 codons essentiellement (codons 12, 13,61) (5). L’inactivation de CDKN2A (chr 9p) est retrouvée dans 95% des cas avec pour conséquence une perte de fonction de la protéine p16, régulateur négatif de la transition de la phase G1-S et donc une augmentation de la prolifération cellulaire (5). Les mutations du gène TP53 (chr17p) dans 50 à 75% des cas, rendent TP53 inactive, permettant ainsi la cellule de « by passer » les points de contrôle des dommages de l’ADN ainsi que les signaux apoptotiques, ce qui contribue ainsi à l’instabilité génomique (5). Le 4ème gène, SMAD4 (DPC4 : chr 18q), est le siège de mutations dans 50% des cas, avec perte de fonction de la protéine correspondante SMAD4 intervenant dans la voie de signalisation du TGFβ (2). Les mutations de ce gène sont associées à un plus mauvais pronostic avec une dissémination métastatique importante (5). D’autres gènes peuvent être mutés mais dans moins de 20% des cas de cancers du pancréas. Il s’agit des oncogènes suivants comme BRAF, MYB, AKT2, 4 EGFR, ou des gènes suppresseurs de tumeurs MAP2K4, STK11, TGFBR1ou 2, ACVR1B, ACVR2A, FBXW7, EP300 (25). Enfin, s’associent des pertes chromosomiques anarchiques, des amplifications géniques ou des raccourcissements de télomères, l’ensemble contribuant à l’instabilité chromosomique (4) (25) (31). Ces données sont issues de l’analyse de l’exome de 24 adénocarcinomes du pancréas, analyse qui confirme la complexité génétique, mais également l’hétérogénéité des cancers du pancréas (25). En effet, en moyenne, l’adénocarcinome pancréatique présente 63 altérations génétiques, essentiellement des mutations ponctuelles, pouvant impliquer jusqu'à 12 voies de signalisation cellulaires. Cependant, toutes les tumeurs n’arborent pas toutes les mutations en question et les mutations diffèrent souvent d’une tumeur à une autre. Il est important de souligner que la majorité des analyses génomiques des cancers du pancréas proviennent d’adénocarcinomes réséqués (15% des cas au total), et donc potentiellement différents de la génétique des tumeurs métastatiques. D’autre part, outre ces altérations génétiques, des modifications épigénétiques supplémentaires vont altérer le fonctionnement des gènes. Il s’agit de méthylation de l’ADN, de modifications des histones ou encore d’ARN non codants (micro-ARN) (32). L’ensemble de ces altérations génétiques et épigénétiques jouent une part importante dans l’agressivité tumorale du cancer du pancréas et dans la progression tumorale mais le microenvironnement y contribue lui aussi pour une part importante. 1.3.2 Importance du microenvironnement tumoral et des cellules souches cancéreuses. L’ensemble de ces altérations génétiques concernent les cellules cancéreuses pancréatiques. D’autres éléments cellulaires et non cellulaires du microenvironnement vont jouer un rôle important dans la carcinogenèse, la chimio et radiorésistance de ces tumeurs. Le microenvironnement est caractérisé par avec une réaction stromale extensive ou desmoplasie, responsable d’un environnement hypovasculaire hypoxique, et par une reprogrammation du métabolisme cellulaire et un échappement au système immunitaire (Figure 3) (4). Figure 3 :Microenvironnement tumoral du cancer du pancréas: caractéristiques, échappement au système immunitaire, reprogrammation du métabolisme cellulaire. 5 En effet, de façon schématique, le cancer du pancréas est constitué de 3 éléments (Figure 4): les cellules cancéreuses pancréatiques, les cellules souches et le stroma. • • • La majorité de la tumeur est composée de cellules cancéreuses dites matures, porteuses des altérations génétiques avec implication de voies de signalisation cellulaire variées (2). 1 à 5% de cellules au sein de la tumeur sont des cellules souches pancréatiques cancéreuses (33) (34), responsable de l’auto-renouvellement permanent. Enfin, le reste est formé d’un stroma dense ou « réaction desmoplasique » (35) (36). Figure 4 : Représentation schématique du cancer du pancréas : cellules cancéreuses matures, cellules souches, stroma desmoplasique et voies de signalisation cellulaire impliquées (2). La desmoplasie est générée et entretenue par des cellules caractéristiques, les myofibroblastes, sous l’action de facteurs de croissance comme le TGFβ1, le PDGF, et le FGF. Au sein du stroma, elles ont un rôle clef, secrètent du collagène et d’autres composants de la matrice extracellulaire (MEC), contribuant à la faible vascularisation et à l’hypoxie cellulaire (37) (38). Elles assurent aussi la réabsorption et le « turnover » de ce stroma par la production de métallo protéases matricielles (MMP) (39). D’autres éléments cellulaires, les cellules endothéliales, immunitaires et de l’inflammation, les adipocytes mais aussi des éléments non cellulaires notamment protéiques (collagène de type I-III, laminine, fibronectine, des MMP, protéine SPARC)…etc. contribuent à former ce stroma desmoplasique. Au delà de la barrière mécanique qu’il constitue, le stroma est un compartiment dynamique jusqu'à peu non pris en compte. En effet, il joue un rôle clef dans la formation tumorale, la progression, l’invasion et le processus métastatique (35) (36). Il contribue à l’agressivité tumorale et à la résistance 6 au traitement. De nouvelles cibles thérapeutiques prenant en compte cette réaction stromale dense ont été développées. L’exemple le plus récent est le développement du NabPaclitaxel ciblant la protéine SPARC présente dans ce stroma et qui permet d’acheminer un cytotoxique, le paclitaxel directement aux cellules tumorales pancréatiques. L’ensemble de ces éléments est en interaction étroite les uns avec les autres. En effet, il existe une sécrétion autocrine et paracrine de facteurs de croissance comme le PDGF, le TGF, de cytokines résultant en une interaction continue entre stroma (myofibroblastes) et cellules cancéreuses (2). Sur le plan du métabolisme, les cellules subissent un stress particulièrement sévère en raison de l’hypoxie cellulaire et d’une disponibilité limitée en nutriments induits par ce microenvironnement fibreux hypovasculaire. Des modifications acquises dans l’apport et l’utilisation des éléments nutritifs, contrôlées directement ou indirectement par KRAS, vont permettre la croissance et la survie des cellules cancéreuses (Figure 3). En effet, KRAS favorise l’apport de nutriments extracellulaires, notamment par la majoration de l’absorption du glucose, et par la séquestration des lipides et protéines par un processus endocytique, la macropinocytose (40). De plus, les cancers du pancréas avec une mutation KRAS sont caractérisés par un haut niveau d’autophagie, processus par lequel les organelles et débris protéiques sont recyclés par intégration dans des membranes modifiées er une dégradation par les lysozymes (41). L’autophagie permet alors une détoxification cellulaire mais aussi d’apporter des métabolites intermédiaires pour la biosynthèse et la production d’énergie. De plus, KRAS reprogramme le métabolisme par altération de l’expression des enzymes impliquées dans l’utilisation du glucose. En effet, le glucose n’est pas utilisé pour produire de l’énergie par phosphorylation oxydative mais par glycolyse, avec production d’énergie, mais aussi des métabolites intermédiaires pour les réactions de biosynthèse (42). KRAS dirige l’utilisation du glucose pour la synthèse des nucléotides et la glycosylation des protéines, ainsi que l’utilisation de la glutamine pour la reconstitution du cycle de l’acide tricarboxylique, et la génération de NADPH qui attenue les effets des espèces réactives de l’oxygène (43). KRAS maintient l’état redox par induction de facteur nucléaire erythroïde 2 : (Nfr-2), un régulateur clef des gènes antioxydants (44). Sur le plan immunitaire, le cancer du pancréas est caractérisé par une restriction de la surveillance immunitaire et par la création d’un programme inflammatoire qui favorise la tumorigénèse par échange paracrine entre cellules tumorales et cellules immunes (45) (Figure 3). 1.4 Présentation clinique, diagnostic et stadification. Les symptômes cliniques sont aspécifiques. En effet, 80-90% des cancers du pancréas sont découverts à un stade localement avancé non résequable (50%) ou métastatique (40%), ou seul un traitement palliatif peut être proposé (46). Les symptômes vont dépendre de la localisation de la tumeur au sein du pancréas : dans 78% des cas, le cancer affecte la tête du pancréas, dans 11% des cas respectivement le corps et la queue du pancréas (47). Les symptômes les plus fréquents sont la douleur abdominale, la perte de poids, l’asthénie et l’anorexie (48). La douleur est plus souvent associée à un cancer distal, tandis que l’ictère à un cancer proximal (49). Le diabète est retrouvé jusqu’à 60-81% des patients avec un cancer du pancréas dans les 2 ans du diagnostic (1). Le scanner TAP avec injection est suffisant pour la stadification initiale, notamment en cas de tumeur métastatique (50). Les principaux sites métastatiques sont le poumon, le foie et le péritoine. Le CA19-9 a une valeur diagnostique limitée (non spécifique du cancer du pancréas, augmenté en cas d’ictère obstructif, non synthétisé en chez les patients porteurs de l’antigène Lewis), mais reste utile dans le suivi thérapeutique (en cours de chimiothérapie) ainsi que dans l’évaluation pronostique initiale et sous traitement (51). Enfin, chez des patients qui vont recevoir une chimiothérapie, même si la présomption clinique-imagerique-biologique (CA19-9) est forte, il faut s’astreindre dans la mesure du possible d’obtenir une preuve anatomopathogique, soit par ponction sous écho-endoscopie du site 7 primitif pancréatique ou par ponction biopsique de métastases sous scanner ou encore exérèse d’adénopathie périphérique si accessible ….etc.) (2) (51). Le Cancer du pancréas obéit à une classification TNM propre qui permet de stadifier la maladie selon l’American Joint Commitee on Cancer (AJCC) (Figure 5). Figure 5 :Stade AJCC 2010 / TNM du cancer du pancréas (2). 1.5 Traitement des tumeurs métastatiques. 1.5.1 1.5.1.1 En 1ère ligne. Standards et options thérapeutiques. Le cancer du pancréas reste ainsi en 2015 un challenge thérapeutique. Pour rappel, la survie globale à 5 ans tous stades confondus est de 5% (52). En cas de stade métastatique, en l’absence de traitement spécifique, la survie globale est de l’ordre de 2 à 4 mois. Les principaux objectifs du traitement au stade métastatique sont l’amélioration de la qualité de vie, la palliation des symptômes et l’augmentation de la survie. Le traitement de 1ère ligne repose sur la chimiothérapie qui permet d’obtenir une survie sans progression (PFS) comprise entre 3-6 mois et une survie globale (OS) comprise entre 6-12 mois en fonction des possibilités de traitement de 1ère ligne. Les traitements actuels en 2015 en 1ère ligne reposent sur plusieurs protocoles potentiels, dont le choix est fonction de l’état général, de l’âge, du bilan hépatique du patient. Il s’agit de la Gemcitabine (Gemzar), éventuellement de l’association Gemcitabine-Erlotinib (Gemzar-Tarceva), du Folfirinox, puis plus récemment de l’association Gemzar- NabPaclitaxel (Gemzar-Abraxane) (Figure 7) (53). Un des standard thérapeutiques repose encore actuellement sur la Gemcitabine (Gemzar) en monothérapie, notamment en cas d’état général altéré (OMS>2), de perturbations de la fonction hépatique ou d’âge avancé. Avant l’avènement du Gemzar, le traitement le plus évalué dans le cancer du pancréas était le 5FU sans bénéfice démontré sur la survie. L’étude princeps de la Gemcitabine de Burris et al, publiée dans le Journal Of Clinical Oncology (JCO) en 1997 a démontré un bénéfice clinique (état général PS, douleurs, et poids), mais aussi un gain en survie globale (54). Celui-ci est certes modeste (gain de 1,24 mois p=0,0025), mais réel, en comparaison au 5FU utilisé jusqu’alors. A un an, le taux de survivants était de 18% pour le Gemzar versus 2% pour le 5FU. Le bénéfice clinique était de 23,8% sous Gemcitabine versus 4,8% sous FU (p=0,0022). Une métaanalyse publiée dans le JCO en 2007 par Sultana et al portant sur 51 essais et presque 10000 patients, a retrouvé un bénéfice net en survie globale à faire une chimiothérapie versus des soins de support : HR : 0.64 (IC95%: 0.420.98). En revanche, elle ne permettait pas de conclure sur une différence de survie globale entre une chimiothérapie par 5FU ou de la Gemcitabine : HR : 0.75 (IC95% 0.42 -1.31) (55). Depuis 1997, de nombreuses combinaisons thérapeutiques avec le Gemzar ont été évaluées, soit avec des cytotoxiques divers FU (56), capecitabine (57) oxaliplatine (58) cisplatine (59) irinotecan 8 (60) ou encore le pemetrexed (61) ou des thérapeutiques ciblées comme le cetuximab(62), le bevacizumab (63), l’Erlotinib (64), ou l’Aflibercept (65). Malgré une amélioration modeste de la PFS dans certaines études, aucun bénéfice en survie globale n’a pu être retrouvé avec ces combinaisons à base de Gemzar, sauf pour l’étude de Moore et al avec l’association Gemcitabine-Erlotinib. L’Erlotinib (Tarceva) a ainsi été approuvé en 1ère ligne car impactant sur la survie globale, passant de 5,91 à 6,24 mois, soit un gain de 2 semaines, certes significatif, mais cliniquement non relevant notamment au vu des effets secondaires et du coût d’un tel traitement (64). Deux méta-analyses publiées par Heinemann et al, puis par Sultana et al, concluent au bénéfice en survie globale et en survie sans progression d’une combinaison, notamment chez les patients en bon état général. En effet, la méta-analyse de Sultana et al publiée dans le JCO en 2007 retrouve un bénéfice en survie globale pour les combinaisons à base de Gemcitabine vs une monothérapie : HR : 0.91; IC95% 0.85-0.97) (55). Ce bénéfice a été retrouvé en survie sans progression (PFS), temps jusque progression (TTP), taux de réponse objective (ORR) dans la 2ème partie de la méta-analyse publiée dans le British Journal Of Cancer (BJC) en 2008, avec cependant plus de toxicité (66). D’autre part, ce bénéfice semble plutôt exister (comparaison indirecte) en cas de d’association de la gemcitabine avec un sels de platine (HR : 0.85; IC 95% 0.74-0.96) ou du FU oral (HR : 0.83; IC95% 0.72-0.96), mais n’est pas retrouvé pour l’irinotécan (HR : 1.01; IC 95% 0.84-1.22) ou le FU IV (HR : 0.98, IC95% 0.86-1.11) (67). La méta-analyse de Heineman et al confirme le bénéfice à la fois en OS (HR : 0.81, p= 0.031) et PFS (HR : 0.75, p=0.0030) d’une combinaison de gemcitabine avec sels de platine (oxaliplatine ou cisplatine) d’autant plus important que les patients sont en très bon état général : si PS=0 (PFS ; HR : 0.64; P= 0.013 et OS ; HR : 0.72 p = 0.063) (68). Ainsi la Gemcitabine en monothérapie semble plus licite en cas d’altération de l’état général, de fonction hépatique limite, tandis que les combinaisons plus appropriées en cas de bon état général. Néanmoins, en cas de bon état général, d’âge<75 ans, de fonction hépatique normale, l’option qui fait référence depuis 2011 n’est pas une combinaison à base de gemcitabine, mais un traitement par Folfirinox, en raison d’un bénéfice majeur sur la survie globale. En effet, celui ci a démontré sa nette supériorité par rapport au Gemzar, avec un doublement de la PFS (3,2 à 6,4 mois), de l’OS (6.8 à 11.1 mois) et un taux de réponse de 32,9% versus 9,4% (69). Ce bénéfice en survie globale était retrouvé dans tous les sous groupes. Le protocole s’accompagne certes de plus de toxicité de grade 3-4 comme la neutropénie (46% vs 21%), la neutropénie fébrile (5,4% vs 1,2%), la thrombopénie (9.1% vs 3,6%), la neuropathie sensitive (9% vs 0%), les vomissements (15% vs 8%), l’asthénie (23% vs 18%), et les diarrhées (13% vs 2%).Surtout il s’associe, malgré ces toxicités, à une amélioration globale de l’état de santé (GHS : Global Health status) ainsi que d’une une réduction du temps jusqu’à dégradation de la qualité de vie par rapport au Gemzar. A 6 mois, il est observé 66% de diminution définitive du score GHS dans le bras Gemzar vs 31% dans le bras Folfirinox (HR:0.47; IC 95% 0.30-0.70, p<0.001) (69) (70). Actuellement, il demeure incertain si tous les éléments du protocole Folfirinox sont nécessaires. Ainsi des protocoles de Folfirinox modifiés émergent (pas de bolus de FU, facteurs de croissance systématique, réduction de dose de 5FU et d’irinotecan) afin de limiter ces toxicités, avec sur des séries rétrospectives (uniquement), la constatation d’une meilleure tolérance sans altération de l’efficacité par comparaison indirecte aux survies objectivées dans l’étude de T. Conroy et al (71) (72). Cependant, cela nécessite d’être validé de façon prospective randomisée. Enfin, il convient de rappeler que le Folfirinox était réservé dans l’essai ACCORD 11 uniquement à des patients avec les suivants caractéristiques: pas de patients de plus 75 ans, en bon état général PS< 2, et avec une fonction hépatique normale. Dans cette étude, 60% des patients avaient ainsi un cancer du pancréas excluant la tête, avec seulement 14% de porteurs de stents biliaires, ce qui ne reflète pas la pratique courante avec un ratio habituel de 3:1 pour les lésions de la tête versus corps-queue du pancréas (73). Le Folfirinox s’adresse donc à une population de patients très sélectionnés, non représentative de la majorité des cas rencontrés en pratique clinique. 9 Plus récemment en 2013, le NabPaclitaxel (Abraxane), forme nanoparticulaire de paclitaxel couplé à l’albumine a été associé à la Gemcitabine en 1ère ligne. Le principe étant d’utiliser l’effet synergique de l’association Paclitaxel-Gemcitabine en utilisant une nouvelle forme de paclitaxel lié à l’albumine. En effet, le nabpaclitaxel est une suspension colloïdale (sans solvant) de paclitaxel et d’albumine humaine. L’albumine permet de conjuguer des drogues hydrophobiques comme le paclitaxel sans recourir à des solvants. Ainsi, ce complexe nano particulaire (NabPaclitaxel) de 130 nm se dissocie dans les vaisseaux en complexe Albumine-Paclitaxel de 10 nm (74). Les propriétés pharmacocinétiques diffèrent considérablement du paclitaxel jusqu’alors utilisé : absence de prémédication par corticoïdes (pas de solvant), mais surtout plus forte concentration sanguine (C max), une aire sous la courbe de la forme libre de paclitaxel beaucoup plus élevée (AUC) (75). La résultante est une activité pharmacocinétique linéaire et donc une activité tumorale dose dépendante (76). En plus de ces caractéristiques pharmacocinétiques novatrices, les propriétés de transports via l’albumine vont permettre une majoration de la délivrance, mais aussi de la concentration du paclitaxel en intratumoral, notamment au sein du stroma. En effet, la fixation du paclitaxel est augmentée d’un rapport de 10 à la surface des cellules endothéliales grâce à l’albumine tandis que la transcytose du paclitaxel au travers des cellules endothéliales vers le stroma tumoral d’un facteur 4 (77). Cette transcytose est médiée par l’albumine, qui se fixe sur le récepteur gp60 à la surface des cellules endothéliales, avec formation de cavéoles, libération dans l’intersitium du NabPaclitaxel, qui se lie, toujours via l’albumine, à la protéine SPARC, surexprimée dans le stroma fibreux desmoplasique (77). Le paclitaxel entraînerait ainsi une apoptose des cellules tumorales, une déplétion stromale, une majoration de la vascularisation peritumorale, permettant ainsi à la gemcitabine d’atteindre de plus forte concentration intratumorale. De plus, le paclitaxel inhiberait la cytidine déaminase, une enzyme importante dans l’inactivation de la gemcitabine, potentialisant donc cette dernière(78) (Figure 6). Figure 6 :Mécanismes d’actions proposés du NabPaclitaxel (74). Une large étude de phase III publié dans le New England Journal of Medicine (NEJM) en 2013 par Von Hoff et al, a comparé la Gemcitabine versus une association avec le NabPaclitaxel. Il est ainsi objectivé en 1ère ligne métastatique sur un peu plus de 800 patients, un bénéfice en survie globale très proche de celui atteint avec le Folfirinox avec une médiane d’OS qui passe de 6,7 à 8,5 mois (gain de 1,8 mois), une médiane de PFS de 3,7 à 5,5 mois et un taux de réponse de 23 vs 7% (79). Le bénéfice du traitement combiné avec l’Abraxane est observé dans tous les sous groupes, avec une réduction du risque de décès encore plus importante pour les patients avec une maladie plus avancée (KPS 70-80, > 3 sites métastatiques, présence de métastases hépatiques, un CA19-9 initial > 59 LNS) (79). Les données de survie globales actualisées et présentées à l’ASCO 2014 par David Goldstein retrouvent un gain médian de 2,1 mois (6,6 à 8,7 mois), soit un gain relatif de 32% en survie et un gain 10 de survie maintenue y compris dans des groupes reconnus de mauvais pronostic (rapport neutrophiles/ Lymphocytes > 5 et CA19-9≥ 59 LNS (80). Les effets indésirables de G3/4 sont plus importants avec l’association vs le Gemzar seul, avec plus de neutropénie (38% vs 27%), de neutropénie fébrile (3% vs 1%), de fatigue (17% vs 7%), de diarrhées (6% vs 1%), et de neuropathies (17% vs 1%). Contrairement à l’essai ACCORD 11, cette étude a inclus des patients équivalents PS 2 (8%), de plus de 75 ans (10%) mais compte tenu de la nécessité d’une fonction hépatique normale (bilirubine), seul 43% des patients de l’essai MPACT avait une cancer de la tête du pancréas et 17% étaient porteurs de stents biliaires (79). Ce traitement est recommandé en niveau I par le NCCN depuis avril 2013, approuvé par la FDA en 1ère ligne en septembre 2013, par l’EMA en décembre 2013, et en France par l’HAS en octobre 2014. D’autre part, une étude de la qualité de vie sans symptômes ou toxicités (Q-TWIST analyse) menée par Reni et al sur les données de l’étude MPACT confirme un gain en terme de qualité de vie, certes court de 1,7 mois mais représentant 20,7% d’amélioration de qualité de vie ajustée sur la survie globale (81). Le recul en pratique quotidienne concernant l’association Gemzar-Abraxane reste limité, mais depuis peu apparaît dans la littérature des cas rapportés de longs répondeurs : PFS de 13 mois, OS de 20 mois (82), ainsi que de l’utilisation de l’Abraxane chez des patients différents de ceux inclus dans l’essai MPACT, notamment avec une bilirubine augmentée, chez le sujet âgé >75 ans avec comorbidités, ou un PS=2 (10%), avec un traitement efficace et bien toléré (83). Au total, en 1ère ligne, si l’état général est dégradé avec un score OMS≥2, le traitement reposera sur les meilleurs soins de support ou une monothérapie par Gemcitabine. Dans le cas contraire, c’est à dire un PS<2, et une fonction hépatique satisfaisante, le Folfirinox offre actuellement la « meilleure » survie globale avec cependant de nombreux effets secondaires (développement du Folfirinox modifié), tandis que l’association Gemzar-Abraxane offre la « seconde meilleure survie globale », avec moins d’effets indésirables que le Folfirinox, et semble adapté en cas d’état général plus modeste non compatible pour un traitement par Folfirinox. Enfin, la 3ème option surtout si le PS est bon, reste si possible l’inclusion dans un essai de Phase I ou II (Figure 7). Une comparaison des traitements possibles en 1ère ligne, de leur efficacité et effets indésirables est résumé dans le dans la Figure 8 (53). Figure 7 :Options thérapeutiques en 1ère ligne métastatique du cancer du pancréas en fonction de l’état général (53) 11 Figure 8 :comparaison de l’efficacité (PFS, OS, ORR, taux de survie à 1 an) et de la toxicité des 3 protocoles de chimiothérapies possibles en 1ère ligne du cancer du pancréas métastatique (53). A la question quel est le meilleur traitement actuellement en 1ère ligne dans le cancer du pancréas métastatique, la question n’est pas tranchée, et seule une comparaison indirecte des bénéfices observés en terme de survie ou de toxicités est possible. En effet, il n’existe aucune comparaison directe des protocoles possibles en 1ère ligne, Gemzar, Folfirinox, Gemzar/Abraxane ou combinaison avec le Gemzar, notamment sous forme d’essais randomisés. Une méta-analyse (Méthode Bayésienne) de 23 essais randomisés sur 9989 malades incluant 19 protocoles de chimiothérapie de 1ère ligne a évalué en terme d’OS, de PFS et de toxicités ces traitements en utilisant le Gemzar comme bras de référence. Les régimes associés à une amélioration significative de la PFS et de l’OS étaient : Folfirinox, Gemzar/Abraxane, les associations de la Gemcitabine avec la capecitabine (Gemcap), l’oxaliplatine (Gemox), avec l’Erlotinib+/-Bevacizumab, le protocole PEFG (cisplatine-epirubicine5FU-Gemcitabine) (84). En comparaison indirecte, il n’y avait pas de différence en terme d’OS entre le Folfirinox et le Gemzar-Abraxane: HR : 0,79 (0,59-1,05). Une autre méta-analyse de type Bayésienne publiée en octobre 2014 dans PLOS one par Chan et al retrouve, par comparaison multiple de traitements (ou MTC : directe et indirecte) une supériorité « probable » du Folfirinox. En effet, sur 16 études, soit 5488 patients et 9 protocoles de chimiothérapie de 1ère ligne, la probabilité estimée que le Folfirinox soit le meilleur protocole en terme de OS est de 83%, contre 11% pour le Gemzar-Abraxane, 3% pour Gemzar-S1, 3% Gemzar/Erlotinib (Figure 9). La comparaison indirecte entre le Folfirinox et le protocole Gemzar/Abraxane montre une tendance en faveur du Folfirinox avec un HR : 0,79 (0,50-1,24), sans différence en terme de toxicité (85). Néanmoins, la réponse du « meilleur traitement » ne pourra être apportée que par une méta-analyse sur données individuelles ou par des études randomisées comparatives directes. Cependant, autant pour des raisons scientifiques autant que commerciales, il apparaît peu probable que des essais comparatifs randomisés notamment entre le Gemzar-Abraxane et le Folfirinox soient menés. 12 Figure 9 :Probabilité de supériorité en terme d’OS de différents régimes de chimiothérapie en 1ère ligne : G, gemcitabine; GF, gemcitabine + fluorouracil; GCap, gemcitabine + capecitabine; GOx, gemcitabine + oxaliplatin; GCis, gemcitabine + cisplatin; FOLFIRINOX; GE, gemcitabine + erlotinib; GS, gemcitabine + S1; GnP, gemcitabine + nabpaclitaxel. (85) Enfin, malgré ces résultats positifs, les données de survie restent péjoratives et il apparaît important de connaître les éléments qui conditionnent le pronostic du patient, ceci pouvant guider la prise en charge du patient (indication de chimiothérapie, soins palliatifs, type de protocole). 1.5.1.2 Facteurs pronostiques. Les principaux facteurs pronostiques en 1ère ligne décrits dans la littérature ont été identifiés essentiellement chez des patients sous Gemzar, en monothérapie ou en traitement combiné. D’un point de vue clinique, l’âge>60 ans (86), l’état général (87) avec un PS≥2 (86) (88) ou KF≤ 80 (89) (90) ou KF< 90 (91), la perte pondérale>10% (91) (92), le stade de la maladie (métastatique vs localement avancé) (92) (89) demeurent des éléments majeurs du pronostic en 1ère ligne. D’autres facteurs sont décrits comme la présence de douleurs abdominales traitées par opioïdes (93), de métastases hépatiques ou péritonéales (93) (90), ainsi que la localisation tumorale initiale (corps-queue versus tête) (88). D’un point de vue biologique, les principaux marqueurs pronostiques décrits sont : la CRP initiale en échelle linéaire >3mg/L (88) ou >1mg/L (90) (93) ou logarithmique (89), les perturbations biologiques hépatiques avec une cytolyse : ASAT>53 UI/L (91), une cholestase avec PAL> 330UI/L (90), une bilirubine initiale augmentée en échelle logarithmique (89) (94), les marqueurs tumoraux initiaux : ACE élevé (92), CA19-9>1000UI/ml (95) ou >1212UI/ml (96) ou élevé en échelle logarithmique (94), LDH >220UI/L (90), et la cinétique du CA19-9 : (diminution ≥ 25% après 2 cycles de chimiothérapie de 1ère ligne (89), ou >20% à 2 mois du traitement (97), ou une augmentation >20% à 6-8 semaines du traitement 1ère ligne versus une diminution (<50%) ou une stabilisation du CA19-9 (-50% ≤ CA19-9≤ 120%) (95) ou une décroissance du CA19-9 ≥ 50% au cours du traitement (96). Sous Folfirinox, il existe peu de données mais dans l’étude princeps de Conroy et al, 4 facteurs pronostiques ont été mis en évidence en analyse multivariée, qui retrouvait donc pronostique l’âge >65 ans, la présence de métastases hépatiques, de métastases synchrones, et une dénutrition avec un taux d’albumine < 35g/dl en base-line après stratification sur le PS et la localisation tumorale et ajustement sur la présence de métastases pulmonaires (69). Plus recemment, l’analyse rétrospective des données de l’essai ACCORD 11 présenté à l’ASCO 2014 par Robert et al, a retrouvé de la même manière que 13 pour le Gemzar en L1, qu’une décroissance du CA19-9 ≥ 20% était non seulement plus fréquente sous Folfirinox mais surtout pronostique, car corrélée à la survie globale, à la survie sans progression et aux taux de réponse objective (98). Sous Gemzar-Abraxane, les principaux facteurs pronostiques à la fois sur la PFS et l’OS sont l’état général avec un index de Karnosky <70-80, l’âge>65 ans, la présence de métastases hépatiques le nombre de sites métastatiques. En revanche, le niveau initial de CA19-9 n’est pas retrouvé dans cette analyse comme pronostique sur la survie globale et sans progression (99) (100). Au total en 1ère ligne de chimiothérapie, l’âge > 60 ou 65 ans, l’état général (PS), le stade de la maladie (localement avancé vs métastatique), avec notamment l’existence de métastases hépatiques, la dénutrition (Albumine<35g/dl) en baseline, les altérations du bilan biologique hépatique (ASAT-PAL-Bilirubine), et les marqueurs tumoraux (CA19-9 initial et décroissance en cours de chimiothérapie, ACE) sont les principaux éléments qui vont conditionner le pronostic quelque soit le protocole de chimiothérapie administré en 1ère ligne. Même si le traitement de 1ère ligne améliore la survie, il faut garder en tête que la médiane de survie reste inférieure à 1 an avec une majorité de patients qui vont progresser dans un délai de 3 à 6 mois. Une 2nde ligne ne pourra être instaurée que dans 50% de cas, essentiellement en raison de l’altération de l’état général, parfois en raison de l’absence de standard en 2ème ligne (101). 1.5.2 1.5.2.1 En 2ème ligne thérapeutique. Standards et options thérapeutiques. Ø Après traitement par Gemzar. En 2ème ligne, il existe peu ou pas de standard thérapeutique, avec l’absence de progrès constatés ces dernières années. En effet, entre 2000-2012, il n’y a aucune amélioration de la survie globale en 2ème ligne (stabilité : médiane 6 mois) avec même une tendance à une moins bonne PFS (médiane 2,9 mois et taux de réponse (8,3%) (52). En effet, actuellement le bénéfice d’une 2ème ligne reste encore à démontrer. La dernière méta-analyse publiée en 2013 dans Annals of Oncology par Rahma et al, objective un bénéfice en survie globale à effectuer une chimiothérapie de 2nde ligne versus les soins de support (BSC) (6 versus 2,8 mois p=0.013). Cette méta-analyse incluait 34 études de chimiothérapie de 2nde ligne avec des patients progressifs sous Gemzar en 1ère ligne (hors Folfirinox) sur la période 2000-2012, représentant un total de 1503 malades. Les chimiothérapies de 2ème ligne étaient assez variées : 5FU seul, 5FU+Platines, Gemcitabine+platines, Erlotinib seul ou avec la capecitabine ou le bevacizumab, l’Irinotecan, l’oxaliplatine, des taxanes (la 1ère ligne ayant consistée en du Gemzar) (52). Il n’y avait pas de différence entre un protocole de chimiothérapie ou un autre, une simple tendance à une meilleure PFS et taux de réponse avec les combinaisons à base de sels de platine et Gemzar (p=0,059 et p=0,006 respectivement) sans aucune différence en survie globale (p=0,10). Cependant, cette méta-analyse rétrospective présente de nombreux biais méthodologiques (pas d’études de qualité de vie, faible effectif du bras comparatif soins de support, pas de randomisation, hétérogénéité des patients et des traitements), rendant celle-ci d’interprétation difficile. D’autre part, les patients issue cette métaanalyse étaient sélectionnés (bon état général pour une 2ème ligne). Ainsi, le bénéfice en survie globale reste à interpréter avec prudence. Il n’était pas retrouvé par ailleurs de bénéfice en survie sans progression (PFS) ou en terme de taux de réponse. En pratique quotidienne, après 1ère ligne par Gemzar les principaux protocoles de chimiothérapie utilisés en 2ème ligne sont des protocoles -à base de sels de platine et de 5FU : Folfox (102) (103) (104) (105), Xelox (106) (107), LV5FU2-Cisplatine (108) -ou du Gemzar avec des sels de platine : Gemox (109) (110) ou du 5FU per os seul (111). De façon plus rarissime et hors AMM, peut se discuter du Folfirinox (112) (113), voire de l’Abraxane en monothérapie (114) ou combiné avec la poursuite du Gemzar (115). 14 Ceci repose essentiellement sur les données de l’étude CONKO-003 de Pelzer et al, publiée en 2010 dans l’European Journal Of Cancer (EJC), qui a comparé le régime OFF aux soins de support après progression sous Gemzar (116) : cette étude bien qu’arrêtée précocement pour des problèmes de recrutement (46 patients), retrouve un gain en survie globale de 2,6 mois (OS passant de 2,3 à 4,9 mois p=0.008). Ceci s’appuie également sur une autre étude de phase III, incluant un plus grand nombre de patients (160 patients) présentée à l’ASCO en 2008 par Pelzer et al, puis publiée plus récemment en 2014 dans le JCO par Oettle et al. Cette étude retrouve une supériorité du régime OFF versus le 5FU en 2ème ligne, après échec du Gemzar avec un gain surtout en survie globale de 3 mois environ qui passe de 3,3 mois à 5,9 mois p= 0.010, HR : 0.66, IC95% 0.48-0.91(102) (103). Plus récemment, le bénéfice du Folfox en 2nde ligne a été confirmé sur les données des patients inclus dans l’étude FIRGEM (Gemzar en 1ère ligne ou Gemzar/Folfiri en alternance 2 mois) avec une médiane d’OS de 4,3 mois pouvant atteindre 5,9 mois, en cas de PS 0-1(105). Un schéma à base de 5FU oral peut être utilisé en 2ème ligne selon les données d’études de phase II ayant confirmées l’équivalence du Xelox au Folfox (106) (107). Enfin sur les données de la phase III de la FFCD 0301(108), le LV5FU2-Cisplatine peut aussi être utilisé, comme le Gemox sur l’étude de phase II de Demols et al (110), ou sur la série rétrospective de Fortune et al (109), avec des médianes attendues de PFS de 3 mois et d’OS de 6 mois en 2ème ligne. Enfin, sur les données de l’étude de Boeck et al, la capecitabine offre en 2ème ligne après un traitement à base de Gemzar une médiane de PFS de 2,3 mois et d’OS de 7,6 mois (111). Le Folfirinox peut être une option en 2ème ligne après progression sous Gemzar, même s’il apparaît difficile d’administrer ce triplet cytotoxique chez des patients souvent altérés après une 1ère ligne et avec des perturbations biologiques incompatibles avec du Folfirinox. Une étude rétrospective, publiée par Assaf et al dans Oncology en 2007, sur 22 patients analysables progressifs sous Gemzar, de score OMS 1 (56%) ou 2 (33%), retrouvait une médiane de TTP de 5,4 mois et d’OS de 8,5 mois avec surtout des toxicités hématologiques (55,6% de neutropénie), mais un bénéfice clinique chez 55% des patients (112). En comparant indirectement ces résultats à ceux de l’étude CONKO-003 (TTP : 2,9 vs 5,4 mois et OS 5,9 vs 8,5 mois), une trithérapie « semblerait » préférable qu’une bithérapie (OFFFolfox) chez des patients très sélectionnés en bon état général. D’autre part, et de façon très optionnelle et hors AMM, après progression sous Gemzar, pourrait être utilisé en 2ème ligne le NabPaclitaxel en monothérapie. En effet, une étude de phase II publiée par Hosein et al en 2013 dans l’American Journal of Clinical Oncology, retrouve sur 19 patients progressant sous Gemzar et recevant une 2ème ligne par Abraxane seule, une médiane d’OS en 2ème ligne de 7,3 mois et de PFS de 1,7 mois (114). Enfin, l’analyse rétrospective d’une série de seulement 10 malades par Ernani et al, progressant sous Gemzar ou un régime à base de 5FU en 1ère ligne, traité par Gemzar associé à l’Abraxane retrouve une bénéfice clinique dans plus de 50% des cas (115). Ø Après traitement par Folfirinox. En ce qui concerne le Folfirinox, il n’existe aucune donnée tant sur le bénéfice de la 2ème ligne après progression, que sur le type de protocole de chimiothérapie à réaliser. Si on regarde les données de l’étude princeps, 1 patient sur 2, que ce soit dans le bras Gemzar ou Folfirinox recevait un traitement de 2nde ligne. Dans le cas du Folfirinox, la majorité des patients ont reçu de la Gemcitabine seule (82.5%), le reste (12.5%) une combinaison à base de Gemcitabine (69). Les données de cette étude sont corroborées à ce qui se passe en pratique quotidienne, à savoir l’utilisation préférentielle de la Gemcitabine après progression sous Folfirinox. Enfin, avec l’avènement de l’Abraxane couplé au Gemzar en 1ère ligne, une option peut également être ce protocole en 2nde ligne après échec du Folfirinox. Même s’il n’existe actuellement aucune étude en 2ème ligne, il existe des cas rapportés dans la littérature d’efficacité du Gemzar-Abraxane en 2nde ligne après échec du Folfirinox (117) (118). Ainsi après Folfirinox, les secondes lignes potentielles ne sont pas définies et peuvent être du Gemzar en monothérapie ou combiné avec d’autres drogues comme du 5-FU per os (Gemzar-Capecitabine) ou encore du Gemzar-Abraxane. Ainsi si la prise en charge du cancer du pancréas métastatique est assez standardisée en 1ère ligne, celle ci l’est beaucoup moins en 2ème ligne, après progression sous Gemcitabine et à fortiori après progression sous Folfirinox ou il n’existe aucune donnée. 15 1.5.2.2 Facteurs pronostiques. La connaissance des principaux facteurs pronostiques en 2ème ligne peut être utile pour sélectionner les « meilleurs » candidats à une 2nde ligne dont le bénéfice est incertain. Dans la littérature, en 2ème ligne, après progression sous Gemzar, les principaux facteurs pronostiques retrouvés sur le plan clinique sont l’âge > 60 ans (119), l’état général avec un ECOG ≥ 2 (120) (121), l’absence de réponse à la 1ère ligne (120) et une PFS en 1ère ligne < 6 mois (119), ou encore une durée de traitement par Gemzar < 4 mois (121). Sur le plan biologique on retrouve de façon commune avec la 1ère ligne la cinétique de décroissance du CA-19-9 qui est donc pronostique en 1ère ligne comme en 2ème ligne avec une meilleure survie en cas de décroissance du CA19-9 ≥ 20% au cours de la 2nde ligne (121). Les autres marqueurs biologiques pronostiques en 2ème ligne comportent également le taux initial de CA19-9 > 400 UI/L (91) ou > 10 LNS(119), le taux d’albumine < 35g/l (91) (120) et une augmentation ≥ 20% de l’ACE et de la CRP au cours du traitement de 2ème ligne (122). En 2ème ligne après Folfirinox, il n’existe pas dans la littérature de données concernant d’éventuels facteurs pronostiques. 2 2.1 Contexte de l’Etude « GMI Pancréas » : Rationnel, Hypothèse et Objectifs. Contexte. 80% des patients avec un cancer du pancréas présentent ainsi une maladie d’emblée localement avancée non résécable (stade III) ou métastatique (Stade IV), pour laquelle seul un traitement palliatif peut être envisagé (2) (123). Si l’état général le permet, une chimiothérapie sera proposée, ou dans le cas contraire uniquement des soins de support (53). En l’absence de traitement, la survie est réduite de l’ordre de 2 à 4 mois. Nous avons vu que les traitements systémiques ont permis dans un 1er temps un bénéfice clinique, notamment en terme d’état général, de contrôle de la douleur, de prise pondérale (54), puis finalement, assez récemment, d’améliorer le temps jusque à progression mais surtout la survie globale (2011). La médiane de PFS en 1ère ligne est ainsi passée de 3 à 6 mois, tandis que la médiane d’OS de 6 à 12 mois avec le protocole Folfirinox (69). Ces progrès sont modestes et décevants au regard des nombreux essais effectués, reflétant la chimiorésistance et l’agressivité intrinsèque du cancer du pancréas (2) (4). Ainsi, au décours de la 1ère ligne, dans un délai médian de 3 à 6 mois, apparaît une progression de la maladie, avec un recours possible à une 2ème ligne possible chez un malade sur deux (101) avec de surcroît un bénéfice encore incertain (52). Ajouté à l’absence de bénéfice formel à une 2ème ligne, existe en parallèle le problème intrinsèque des critères d’évaluation utilisés pour juger de l’efficacité même de ces traitements. En effet, ces critères sont des critères imageriques morphologiques ou critères RECIST (124). Ceux-ci évaluent des dimensions tumorales, un nombre de localisations secondaires, l’ensemble étant retranscrits en pourcentage de régression ou de progression. Or, compte tenu de la chimiorésistance de ce type de cancer, des réponses tumorales même partielles ne sont que rarement obtenues, à fortiori pour des traitements de 2ème ligne. La réponse tumorale objective (ORR) par exemple, n’intègre pas certains éléments fondamentaux pour des traitements de 2ème ligne, comme l’aspect qualitatif et non quantitatif de la réponse, la durée de la réponse, ou encore la stabilisation de la maladie. Ces critères ne sont donc pas optimaux pour évaluer le bénéfice du traitement. Ceci est d’autant plus vrai avec l’avènement des nouvelles thérapeutiques ciblées, en raison des modifications « qualitatives » de la tumeur et/ou des sites métastatiques (nécrose/fibrose tumorale), des modifications de vascularisation, de la réduction du volume de cellules tumorales viables, qui ne sont pas prises en compte avec les critères classiques. D’autres critères sont donc nécessaires pour évaluer le bénéfice des traitements : l’idée étant de se fonder sur l’histoire naturelle des cancers, marquée par une accélération de la vitesse de progression au fur et à mesure des lignes de traitement, témoignant d’un échappement aux différentes 16 thérapeutiques (125). Le cancer du pancréas en particulier, présente un temps jusqu’à progression (TTP) et une cinétique d’évolution tumorale plus rapide que les autres cancers. Il apparaît ainsi plus opportun d’évaluer le bénéfice d’un traitement en terme de capacité à réduire ce temps jusqu’à progression, qu’il soit défini par une progression clinique ou radiologique. Une 2ème ligne peut ainsi être considérée comme efficace et apportant un bénéfice au malade s’il elle a cette capacité à ralentir l’évolution de la maladie. Un tel critère d’évaluation existe, il s’agit du Growth Modulation Index ou GMI ou encore du ratio de PFS (PFS ratio), décrit par Von Hoff et al, connu depuis 1998 (125) (126). Il s’agit d’un ratio de temps jusqu'à progression (TTP) ou le numérateur correspond au TTP de la 2nde ligne (TTP2) et le dénominateur ou temps jusqu'à progression de la 1ère ligne (TTP1). Il est définit de la façon suivante : 𝑻𝑻𝑷 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒍𝒊𝒈𝒏𝒆 𝟐 GMI = 𝑻𝑻𝑷 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒍𝒊𝒈𝒏𝒆 𝟏 Par définition, s’il est supérieur à 1, cela signifie que le TTP en 2ème ligne a été plus long que lors du traitement de 1ère ligne. Le seuil de 1,33 a été retenu par Von Hoff pour tenir compte des fluctuations statistiques et afin de définir de la façon la plus optimale un traitement de 2ème ligne comme étant efficace (125). En l’absence même de bénéfice prouvé d’une 2ème ligne, il nous est apparu licite d’évaluer le GMI au sein d’une population de patients atteints d’adénocarcinome pancréatique métastatique, progressant après un traitement de 1ère ligne de type Folfirinox, et recevant un traitement de 2ème ligne quelqu’il soit. 2.2 Rationnel et hypothèse de l’étude GMI-Pancréas. Ø Pourquoi l’étude GMI pancréas ? Dans ce contexte, 3 questions essentielles se sont ainsi posées : celle du bénéfice de la 2ème ligne après Folfirinox, celle de la sélection des « patients candidats » à une 2ème ligne (facteurs prédictifs), et du type de traitement à effectuer. Ces questions sont de plus en plus pressantes, notamment en raison de la généralisation de l’utilisation du Folfirinox comme standard thérapeutique en 1ère ligne, avec des patients plus longs survivants mais progressifs à moyen terme. En l’absence de données, les possibilités sont de réaliser un essai clinique randomisé prospectif, ou dans la cadre de ce travail de mémoire, d’effectuer une étude rétrospective, l’étude « GMI-Pancréas », évaluant le bénéfice d’une 2nde ligne sur une population de patients atteints de cancer du pancréas métastatique traités par une 2nde ligne après progression sous Folfirinox. Ø Pourquoi le critère GMI ? Cette étude rétrospective peut être effectuée en utilisant les critères habituels d’évaluation tels que la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS), le taux de réponse objective (RR), mais ces critères semblent inadaptés dans le cadre du cancer du pancréas pour plusieurs raisons : courtes PFS/OS, hétérogénéité de cette entité avec des patients non répondeurs (PFS courte) et d’autres longs répondeurs (PFS longue), rendant ces critères difficiles d’utilisation dans cette situation. De plus, l’objectif en 2nde ligne, n’est pas l’obtention d’une réponse objective (ORR) mais avant tout l’obtention d’une stabilisation la plus longue possible en parallèle du maintien de la qualité de vie. Dans ce cadre, le GMI peut être un nouveau critère plus approprié pour évaluer le bénéfice d’une 2nde ligne. Les avantages sont multiples : chaque couple patient-tumeur est son propre témoin (augmentant la sensibilité statistique et diminuant la variabilité inter patient) (125) (127) (128). De plus, il permet 17 une comparaison avec un seul bras de traitement, ce qui est utile notamment en l’absence de référence en 2nde ligne. Enfin, il est adapté aux cancers à progression rapide (courte PFS), et intéressant pour les traitements avec faible taux de réponse (thérapeutiques ciblées ou les chimiothérapies de 2ème ligne), mais permettant une stabilité (longue PFS), ce qui répond donc à la double problématique de l’hétérogénéité et de l’agressivité intrinsèque du cancer du pancréas. Cependant, les limites éventuelles sont la nécessité de connaître les TTP en 1ère et 2nde ligne, le problème de la « définition » de la progression (quels critères : cliniques, biologiques, imageriques (RECIST) ainsi que celui de la rythmicité des évaluations avec l’existence possible d’un biais de type « time assessment biais ». Enfin et surtout, la principale limite réside dans la nécessité d’une bonne corrélation entre les TTP en 1ère ligne (L1) et en 2ème ligne (L2), afin d’avoir une puissance statistique suffisante notamment dans les essais thérapeutiques (127) (129). Le GMI a d’ores et déjà été testé, initialement dans les études de phase II, où il a été évalué au regard des critères usuels utilisés pour considérer des molécules comme efficaces, à savoir le taux de non progression à 3 et 6 mois (Progression free rate ou PFR). L’objectif était de démontrer un éventuel intérêt d’un nouveau critère, le GMI, par rapport aux taux de PFR à 3 et 6 mois utilisés de façon habituels et consensuels. En effet, ces critères, s’ils permettent de retenir comme « efficaces » des molécules en phase II, se concrétisent souvent par un échec en phase III, avec l’absence de traduction en terme de survie globale (125). Au delà des PFS à 3 et 6 mois existe d’autres critères également basés sur la progression comme « End point » : le TGR, le PAR et le GMI : le TGR (Tumor Growth Rate) est une variation relative des mesures tumorales par unité de temps (mois), le PAR (Progression Arrest Rate) est un seuil de progression maximal entraînant le rejet d’un agent en phase II avec des seuils différents en fonction des types tumoraux, et enfin un 3ème critère, le plus éprouvé, le GMI ou PFS rate (130). En effet, Von Hoff et al ont ainsi évalué le GMI comme « end point » d’une phase II investiguant l’intérêt du « profiling » moléculaire pour la sélection de traitements pour des patients avec des tumeurs solides métastatiques réfractaires de tous types (sein-ovaire-colorectal-tumeurs rares) et progressifs. Dans cette étude, 27% des patients avaient un GMI >1,3 avec une corrélation à l’OS (9,7 vs 5 mois pour l’ensemble de la population p=0,026) (126). Le GMI a également été exploré dans les cancers colorectaux métastatiques : Comella et al retrouvent ainsi sur 50 patients traités par (FU bolus /LV/Ralitrexed/Oxaliplatine) après une 1ère ligne ou une 2ème ligne (avec de l’irinotecan), un taux à 40% de patients avec un GMI >1.33, traduisant un ralentissement significatif de la croissance tumorale (131). Bonetti et al retrouvent sur 34 patients prétraités en 1ère ligne (LV/FU ou LV5FU2 ou Ralitrexed), et recevant une 2ème ligne par LVFU2+Oxaliplatine un taux de 47% de patients avec un GMI >1.33, avec une corrélation (r =0,514) satisfaisante des TTP1 et 2 (132). Plus récemment, le GMI a été évalué dans les sarcomes des tissus mous (STM), entité particulièrement agressive et sans standard en 2ème ligne. Dans l’étude de N. Penel et al, parue en 2013 dans Annals of Oncology, le GMI a été évalué de façon rétrospective sur une population de 279 patients atteints de STM avancés, issus de 4 études de phase II (128). Il s’agissait de STM avancés de types : léiomyosarcomes :52%, liposarcomes :21.1%, synovialosarcomes :8.2%, autres sous types :18.2%, recevant de la Trabectedin (Yondelis) en rattrapage après échec d’une 1ère ou parfois 2ème ligne. Dans cette étude, la médiane de GMI était de 0.6, avec 29% des patients qui présentaient un GMI > 1.33 (Figure 10), soit environ 1/3 des patients avec un bénéfice réel à la 2nde ligne thérapeutique. Surtout, cette étude objective une corrélation forte entre GMI >1.33 et survie globale (OS), avec p très significatif à 0.0005, permettant de valider le GMI comme critère d’efficacité d’un traitement de 2nde ligne par Yondelis, puisque corrélé à la survie globale (Figure 11). Parallèlement, une forte concordance existe entre GMI et paramètres de réponse en L2 : respectivement GMI et taux de réponse (p<0,0001), GMI et PFS (p<0,0001). Par ailleurs, l’intérêt secondaire de cette étude est d’avoir recherché des facteurs associés à un GMI>1.33, donc des facteurs prédictifs préthérapeutiques corrélés à un GMI élevé. Seul l’état général du patient est prédictif (p< 0.04) (128). Le type de chimiothérapie de 2nde ligne ne ressort pas comme facteur pronostique et/ou 18 prédictif dede GMI élevé. La limiteetde étude est son caractère non randomisée, la Exemple STM avancés decette la Trabectedin en TTTrétrospectif, de rattrapage possibilité d’un biais temporel d’évaluation avec une faible corrélation entre TTP1 et TTP2 (r=0.07, p=0.2293). 63,4%& 7.5%& 29%& Corrélation GMI et médiane OS Figure 10 :Waterfall plot du GMI des patients avec un STM avancés recevant le Yondelis en traitement de rattrapage : 29% des patients ont un GMI>1,33 (128).Penel%N%et%al%,%Annal%of%Oncology,%2012% OS:9!m+ OS:13.9m!! OS:23.8m+ Figure 11 :Courbes de survie globale en fonction de la catégorie de GMI (128). Une survie prolongée est observée de façon statistiquement significative pour les patients dont le GMI>1.33. Dans le cadre du cancer du pancréas métastatique, une seule étude rétrospective de 117 patients a évalué le GMI comme critère d’efficacité en 2ème ligne. Dans cette étude de Bachet et al, 85% des patients ont reçu une 1ère ligne, essentiellement une monothérapie par Gemzar (34%) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (+FU ou Gemzar : 50%), et 45% des patients une 2ème ligne. Dans cette étude, 57% des patients avaient un GMI >1,33, soit un bénéfice en 2ème ligne chez plus de 50% des patients. La corrélation directe entre seuil de GMI et OS n’a pas été calculée, mais de façon indirecte la survie globale est plus longue chez les patients recevant 2 lignes versus 1 ligne versus 0 ligne (11,5 mois versus 4,6 mois vs 1,8 mois) (133). Il n’existe pas dans la littérature de données concernant GMI et chimiothérapie de 1ère ligne par Folfirinox. Au total, dans le cadre du cancer du pancréas métastatique, le GMI semble être un critère attractif pour tester le bénéfice d’une 2nde ligne en le comparant aux critères usuels comme la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS). Le cancer du pancréas répond aux critères d’utilisation du GMI : pas de standard de prise en charge en 2nde ligne après Folfirinox, pas de 19 critère de sélection des candidats éventuels à une 2ème ligne, et l’absence de certitude sur le bénéfice de la 2ème ligne. 2.3 Objectifs de l’étude. L’objectif principal de cette étude rétrospective multicentrique était donc de caractériser le GMI au sein d’une population de patients atteints de cancer du pancréas métastatique, ayant progressés après une 1ère ligne de traitement par Folfirinox, et recevant une 2ème ligne de chimiothérapie quel qu’elle soit. Il s’agissait donc d’obtenir la moyenne et déviation standard, la médiane et valeurs extrêmes de GMI, le pourcentage et intervalle de confiance à 95% (méthode exacte) de patients ayant un GMI >1.33, et ceux ayant un GMI >1.00. Les objectifs secondaires étaient les suivants : Ø Evaluer la corrélation linéaire entre les temps jusqu'à progression en 1ère ligne (TTP1) et en 2nde ligne (TTP2). Ø Evaluer la corrélation entre GMI et données cliniques ou biologiques « continues ». Ø Evaluer la corrélation entre GMI et données cliniques ou biologiques « catégorielles». Ø Identifier des facteurs prédictifs de GMI >1,33 à partir de paramètres disponibles à l'initiation de la 2nde ligne. Ø Evaluer la corrélation entre le GMI et la survie globale (OS). 3 Matériels et Méthodologies. L’étude GMI-Pancréas est une étude non interventionnelle, rétrospective, multicentrique, portant sur des patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique, ayant progressés sous Folfirinox en 1ère ligne et recevant une 2ème ligne de chimiothérapie de tous types. 3.1 3.1.1 Formalités administratives, réglementaires et éthiques. Déclaration de l’étude. L’étude a fait l’objet d’une demande d’avis auprès du CCTIRS avec rédaction d’un protocole d’étude par mes soins, en collaboration et avec relecture par le Pr A. Adenis et le Dr N. Penel. La 1ère version datant du 16 septembre 2013 a été reçue par le CCTIRS le 24 septembre 2013 avec obtention d’une réponse le 27 novembre 2013, sous le numéro 13.716, avec émission d’un avis favorable. L’accord a été obtenu sous réserve de modifications mineures dans le protocole (pas de recueil du jour de naissance), assujetti à une demande de précision sur le mode de recueil de données (Tableau Excel et non CRF), ainsi que de la structure responsable du data management et de l’analyse statistique. L’ensemble des corrections et modifications ont été transmises à la CCTIRS le 08 décembre 2013. De la même manière, suite à l’avis favorable de la CCTIRS, une demande d’autorisation auprès de la CNIL a été effectuée le 16 décembre 2013 sous le numéro 913624. Une complément d’information relatif à la demande émise à la « dérogation à l’obligation d’information des malades » a été demandé le 04 avril 2014. Celui ci a été transmis à la CNIL le 07 avril 2014. L’avis favorable définitif a été rendu le 12 juin 2014, sous la décision DR-2014-133. Le promoteur déclaré de l’étude est le Centre Oscar Lambret et le coordonnateur de l’étude le Pr A. Adenis. 3.1.2 Information des patients, cadre réglementaire et confidentialités. L’étude a été conduite conformément à la loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel et modifiant la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés, et 20 conformément à la loi de Santé Publique (Lois n° 2004-806 du 9 août 2004 et 2006-450 du 18 avril 2006). S’agissant d’une étude rétrospective portant sur une pathologie de mauvais pronostic, avec une majorité de patients décédés au moment de leur inclusion, une demande de dérogation à l’obligation d’information des malades en vertu de l’article 57 du code de la loi informatique et liberté a été formulée. Concernant les patients vivants, une notice d’information individuelle a été rédigée, incluse dans le protocole de l’étude et validée par la CCTIRS et la CNIL. Aucune information n’a donc été réalisée pour les patients décédés, en accord avec l’autorisation de la CNIL. Conformément au Code de la Santé Publique, les intervenants qui ont été appelés à collaborer à l’étude ont été tenus au secret professionnel en ce qui concerne l’étude, les personnes s’y prêtant et les résultats obtenus. L’anonymat des patients a été respecté. Les données indirectement nominatives concernant les patients et les médecins ont été recueillies en accord avec la Loi Informatique et libertés du 6 janvier 1978, modifiée par la Loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel. Seul le numéro d’identifiant du centre et les initiales du patient apparaissaient dans les fiches de recueil de données. 3.2 Gestion opérationnelle de l'étude. 3.2.1 Organisation de l’étude. L’étude a été promue par le Centre de Lutte Contre le Cancer du Nord de la France, le Centre Oscar Lambret (COL) de Lille. Le coordonnateur déclaré est le Pr A. Adenis. 3.2.2 Centres participants. Au total, neufs centres ont accepté initialement de participer à l’étude rétrospective GMI-Pancréas et ont été inclus dans le protocole d’étude. Il s’agit : du service d’Oncologie Digestive du Centre Oscar Lambret de Lille (Pr A. Adenis), du service d’Oncologie Médicale du CHRU de Lille (Pr M. Hebbar), du service d’Oncologie Médicale (Pr Chauffert) et de Gastro-Entérologie (Dr V. Hautefeuille) du CHRU d’Amiens, du service d’Hépato-Gastro-Entérologie et Cancérologie digestive du CHU de Reims (Pr O. Bouche), du Centre François Baclesse de Caen (Dr A. Parzy, Dr MP. Galais), de l’Institut de Cancérologie de la Loire à Nantes (Dr J. Quintin, Pr J. Bennouna), de l’Institut Bergonié de Bordeaux (Dr Y. Becouarn), du service de Gastroentérologie du CHU de Rouen (Pr P. Michel) et de l’AP-HP Hôpital européen Georges Pompidou à Paris (Pr J. Taïeb). 3.2.3 Saisie des données. Concernant le recueil et la saisie des données, les différents intervenants ont rempli la base de données informatique sous la forme d’un fichier Excel type sans Case Report Form ou CRF électronique, avec recours à des données indirectement nominatives pour le contrôle de qualité des données avec notamment retour aux dossiers sources lors d'incohérences ou de données manquantes. Le Centre Oscar Lambret était responsable du management centralisé des données issues des différents centres participants ainsi que de l’analyse statistique. Les données ont été recueillies par mes soins pour le centre Oscar Lambret de Lille, le service d’oncologie médicale du CHRU de Lille, le service de Gastro-entérologie, ainsi que le service d’oncologie du CHRU d’Amiens, le service de cancérologie digestive de l’Institut Bergonié de Bordeaux. Les données concernant Reims, Caen, Nantes m’ont été transmises respectivement par le Pr O. Bouche, le Dr A. Parzy et le Dr Quintin. Enfin, il n’a pas été possible d’inclure des patients de deux centres (Rouen et Paris). 3.3 3.3.1 Critères d’inclusion et d’exclusion et éléments du recueil de données. Critères d’inclusion et d’exclusion. Les critères d'inclusion étaient la présence d’un adénocarcinome du pancréas, chez des patients âgés de plus de 18 ans, métastatiques prétraités et progressant sous Folfirinox en 1ère ligne, avec une date de PFS1 et de PFS2 connues, et concernant le suivi, avec la nécessité d’une date de décès ou de perdu de vue. Les principaux critères d’exclusion étaient les autres histologies, notamment neuroendocrines, 21 une chimiothérapie de 1ère ligne par Gemzar ou autre que du Folfirinox, un arrêt du Folfirinox pour intolérance et non pour progression de la maladie. 3.3.2 Recueil des données patients. S'agissant d'une étude observationnelle, différents éléments cliniques, biologiques, de caractéristiques tumorales et de suivi ont été recueillis. Basé sur les données de la littérature, un tableau Excel de recueil de données a été généré, en collaboration avec le Dr Penel. Ø Concernant les caractéristiques cliniques, il a été recueilli la date de naissance (format MMAA), la date du diagnostic, le sexe, le performance status (en 2ème ligne), le poids lors de la 1ère cure de Folfirinox et lors de la 1ère cure de chimiothérapie de 2nde ligne avec le pourcentage de perte pondérale, le recours à des morphiniques en 2ème ligne. Ø Plusieurs paramètres biologiques à l’instauration de la 2ème ligne de chimiothérapie ont été recueillis pour des variables potentiellement pronostiques : Albumine, LDH, CA19-9, ACE, hémoglobine, leucocytes, lymphocytes, plaquettes, bilirubine, PAL, ASAT. Ø Sur le plan des caractéristiques tumorales, il a été recueilli essentiellement les sites métastatiques lors de l’instauration de la 2ème ligne de chimiothérapie (métastases hépatiques, métastases péritonéales, ou autres sites métastatiques). Ø Concernant les modalités de prise en charge systémique, donc les données de chimiothérapie, les éléments suivants ont été relevé : en 1ère ligne sous Folfirinox : dates de début et de fin, évaluation selon les critères RECIST, et en 2ème ligne : type de drogue, dates de début et de fin, évaluation selon les critères RECIST, le type de réponse en 1ère et 2ème ligne (PR, CR, SD), la date de progression (PD) en L1 et L2 définissant la PFS. Ø Concernant les modalités de suivi, la date des dernières nouvelles ou de décès, avec l’état (vivant ou décédé) aux dernières nouvelles. 3.4 Méthodologie statistique. 3.4.1 Définition des critères d'évaluation. Le critère principal, le GMI ou PFS rate correspond au temps jusqu'à progression en cours de 2ème ligne de traitement, divisé par le temps jusqu'à progression en cours de 1ère ligne de traitement. Les critères secondaires, le TTP est défini comme le temps écoulé entre la date de début d'un traitement et la date de progression tumorale objective. La survie globale ou OS correspond au temps écoulé entre la date de diagnostic et la date de décès. 3.4.2 Analyse statistique L’analyse statistique a été conduite sous la responsabilité du Dr Penel. S'agissant d'une étude exploratoire, aucun calcul de nombre de sujets nécessaires n'est réalisé pour l'objectif principal. 3.4.2.1 Méthodologie statistique pour le critère principal. L'objectif principal de cette étude multicentrique rétrospective était de mesurer le GMI sur une population de cancers du pancréas métastatiques, progressifs après Folfirinox et bénéficiant d’une 2ème ligne quel quelle soit. Le GMI est défini par GMI=TTP2/TTP1. Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne et déviation standard, médiane et valeurs extrêmes, pourcentage et intervalle de confiance à 95% (méthode exacte) de patients ayant un GMI > 1.33 et ceux ayant un GMI > 1.00. 3.4.2.2 Méthodologie statistique pour les critères secondaires. 1. Corrélation linéaire entre TTP1 et TTP2 : la corrélation entre ces 2 valeurs a été testée par le calcul du coefficient de corrélation de Spearman (r). 22 2. Etude de la corrélation entre GMI et données continues : calcul du coefficient de corrélation (r) 3. Etude de la corrélation entre le GMI et les données catégorielles : calcul de la valeur moyenne du GMI dans chacune des catégories définies et comparaison à la recherche d’une différence statistiquement significative par test du Log Rank. 4. Facteurs pronostiques de GMI > 1.33 : 2 approches statistiques : Univariée puis multivariée Ø Nous souhaitions identifier les facteurs prédictifs de GMI supérieur à 1.33. Pour cela une analyse univariée a été conduite sur les facteurs pronostiques de survie globale ou de survie sans progression déjà identifiés dans la littérature. Cette analyse a compris une régression logistique univariée pour chacune des données catégorielles (calcul de l'odds ratio et son intervalle de confiance à 95%) et pour les données continues, une détermination d'un éventuel seuil pertinent en utilisant les courbes ROC, puis une régression logistique univariée. Ø Il était prévu initialement de réaliser dans les suites une analyse multivariée selon les modalités suivantes : Les paramètres associés au GMI >1.33 au seuil de 0.05 seraient introduits dans un modèle de régression logistique multivariée pas à pas, ascendant afin de déterminer les facteurs pronostics indépendants d'un GMI >1.33. La stabilité du modèle produit serait testée par boot strapping. Une 2ème approche statistique était prévue également en utilisant une méthode multivariée non-paramétrique, de discrimination pas à pas, la méthode CHAID (Chi-square Automatic Interaction Detection). Les analyses multi variées non pas été conduites pour les deux méthodes en raison d’un nombre insuffisant de patients. 5. L’étude du lien entre GMI et survie globale : Les courbes de survie globale à partir de l’initiation de la 2ème ligne de chimiothérapie ont été tracées selon la méthode de Kaplan-Meier, en fonction des différentes valeurs de GMI (< ou > strictement supérieur à 1.33). La comparaison des courbes de survies globales en fonction du GMI est faite en utilisant le test du Log-Rank. 4 4.1 Résultats. Description de la population d’étude. Au total, 105 patients ont été inclus dans l’étude GMI-Pancréas, issus de 7 centres sur les 9 initialement participants. La répartition des cas selon les centres est la suivante (Figure 12) : 17.2% (18/105) de Bordeaux, 15.2% (16/105) du CHRU de Lille, 8.6% (9/105) du Centre Oscar Lambret de Lille, 25.7% (27/105) de Nantes, 16.2% (17/105) d’Amiens, 9.5% (10/105) de Caen, 7.6% (8/105) de Reims. Ainsi, 57.2% du recueil de données patients a été effectué par mes soins dans le cadre de ce travail de mémoire de DES, le reste essentiellement par Nantes, puis Caen et Reims. Bordeaux 9,5% 17,2% 25,7% 16,2% 15,2% 8,6% Lille CHRU Lille COL CHRU d'Amiens Nantes Caen Figure 12 :Répartition des inclusions par centre participant à l’étude GMI-Pancréas. 23 4.1.1 Caractéristiques cliniques de la population. Les caractéristiques cliniques de la population GMI-Pancréas sont résumées dans le tableau 1. Les patients inclus dans cette étude rétrospective ont débuté le 1er cycle de Folfirinox en septembre 2007 pour le cas le plus ancien jusqu'en février 2014 pour le dernier patient inclus. La population comprenait une majorité d’hommes (n=60/105) soit 57,1% et 42,9% de femmes (n=45/105). L’âge médian au diagnostic de cancer du pancréas est de 63 ans avec des extrêmes allant de 30 ans pour le patient le plus jeune jusque à 76 ans pour le patient le plus âgé. La moyenne d’âge est de 62 ans (+/9). L’intervalle de temps entre le diagnostic de cancer du pancréas et le début de la chimiothérapie par Folfirinox est de 26 jours en médiane (1-768) et le temps moyen de 40 jours (+/84). Le poids médian à la 1ère cure de Folfirinox (C1L1) était de 69.5 kgs (43.5-130.0), le poids moyen de 69.6 kgs (+/- 15.5). Entre les deux lignes de chimiothérapies, la plupart des patients ont perdu du poids. La variation de poids entre la 1ère cure de Folfirinox (C1L1) et la 1ère cure de la 2ème ligne (C1L2) est de -7.1% en valeur médiane avec des extrêmes allant de -28.2% pour la perte pondérale la plus importante, jusque +14.9% pour le patient avec la prise pondérale la plus importante. La variation de poids en valeur moyenne est de - 7.1% (+/- -7.8%). Le performance status (PS) à l’initiation de la 2nde ligne (C1L2) était majoritairement bon avec des patients de PS 0-1 : 75% (78/104), soit PS = 0 (9,6%, n=10/104) ou PS=1 (65,4%, n=68/104). Une proportion non négligeable de patients d’état général intermédiaire avec un PS=2 ont reçu néanmoins une 2ème ligne après progression sous Folfirinox en 1ère ligne : 23,1%(24/104), le PS était inconnu (ND) pour 1 patient sur les 105 cas. Une très faible proportion de patients en mauvais état général PS=3 ont reçu une 2ème ligne de chimiothérapie (1.9%, n=2/104). A l’initiation de la 2ème ligne, plus de la moitié des patients présentaient des métastases hépatiques (61%, n=64/105), moins de 1/5 des métastases péritonéales (14.3%, n=15/105) et d’autres sites métastatiques que hépatiques ou péritonéales comme des métastases osseuses, pulmonaires, ganglionnaires dans environ ¼ des cas (23,8%, n=25/105). Plus de 50% (52,4%, n=55/105) des patients bénéficiaient à l’instauration de la 2ème ligne d’un traitement antalgique par opioïdes. Paramètre Age Médiane (Rang) 63 ans (30-76) Moyenne (DS) 62 (+/- 9) Intervalle entre le diagnostic et C1 Folfirinox Poids 1ère cure Folfirinox (C1L1) 26 jours (1-768) 40 (+/- 84) 69.5 kgs (43.5-130.0) 69.6 (+/- 15.5) Variation de Poids 1èrecure Ligne 2 (C1L2) Paramètre Sexe -7.1% (-28.2 to + 14.9) - 7.1% (+/- -7.8%) (%) Homme : 57,1%(n=60) Femme : 42,9%(n=45) Performans status 0 : 9,6%(n=10) 1 : 65,4% (n=68) 2 : 23,1% (n=24) 3 : 1,9%(n=2) ND :(n=1) 52,4% (n= 55) Foie : 61%(n=64) Péritoine : 14,3%(n=15) Autres sites métastatiques : 23,8% (n=25) Traitement par Opioïdes Sites métastatiques Tableau 1 :Caractéristiques cliniques des patients inclus dans l’étude GMI-Pancréas. 24 4.1.2 Caractéristiques biologiques. Les caractéristiques cliniques de la population GMI-Pancréas sont résumées dans le tableau 2. Concernant les paramètres biologiques, potentiellement pronostiques et recueillis à l’initiation de la chimiothérapie de 2ème ligne, la majorité des patients conservaient une fonction hématologique satisfaisante sans leucopénie, lymphopénie ni thrombopénie majeure. Le taux moyen d’hémoglobine à l’initiation de la 2ème ligne était de 11.1g/dl (DS : 1.9), les leucocytes à 7.7G/L (DS : 4.7), les lymphocytes 1.4G/L (DS : 0.6), les plaquettes à 209 G/L (DS : 19). Il existait trop de données manquantes pour plusieurs paramètres biologiques notamment l’albumine, dont la valeur à posteriori n’a pu être retrouvée que dans 39% des cas (41/105) ainsi que pour les LDH chez uniquement moins de ¼ de la cohorte (23.8%, n=25/105). Concernant la fonction hépatique, après traitement par Folfirinox et chez des patients présentant pour la majorité (61%) des métastases hépatiques à l’initiation de la chimiothérapie de 2ème ligne, celle ci restait relativement conservée avec à l’initiation de la 2ème ligne, l’absence de cytolyse majeure avec des ASAT en moyenne à 1.4 de la limite normale supérieure (LNS) (DS : 1.5). Il existe comme attendu et en rapport avec les localisations secondaires hépatiques, une cholestase en moyenne à plus de deux fois la normale PAL : 2,8 LNS (DS : 2,2) mais sans cholestase ictérique puisque la bilirubine est retrouvée en moyenne à 1.3 LNS (DS :1,5). Concernant le CA19-9, sur 78 malades, la valeur médiane était de 452 UI/L (0-71000) au moment de la 2ème ligne. Paramètres n= Fonction Hématologique Hémoglobine 93 Leucocytes 91 Lymphocytes 88 Plaquettes 92 Etat nutritionnel Albumine 41 Masse tumorale LDH 25 CA 19.9(UI/L) 78 Fonction Hépatique ASAT 85 Bilirubine 83 PAL 85 Médiane Rang Moyenne DS 11.2 g/dL 6.4 G/L 1.3 G/L 194 G/L 6.1-14.6 1.6-33.3 0.2-3.8 15-463 11.1 7.7 1.4 209 1.9 4.7 0.6 19 Non effectuée 452 0-71.000 6947 15300 1 ULN 1 ULN 1.9 ULN 1-14 1-13 1-10 1.4 1.3 2.8 1.5 1.5 2.2 Non effectuée Tableau 2 :Caractéristiques biologiques à l’initiation de la 2nde ligne de chimiothérapie. 4.2 Traitement de 1ère ligne et de 2ème ligne. Traitement de 1ère ligne par Folfirinox. Concernant les paramètres de la 1ère ligne sous Folfirinox, le taux de contrôle de la maladie (maladie stable, réponse complète et partielle) est de 65.7% (n=69/105) : avec respectivement 1 réponse complète (1%), 48 réponses partielles (45,7%) et 20 patients (19%) avec une maladie stable. A contrario, environ 1/3 des patients (34.3%, n=36/105) des patients ont présenté d’emblée une progression sous chimiothérapie de 1ère ligne par Folfirinox. La médiane de temps jusqu’à progression en 1ère ligne (TTP1) sous Folfirinox était de 171 jours ou 5.6 mois environ (37-720) avec la progression la plus rapide sous Folfirinox en 37 jours et la plus tardive à 720 jours soit quasiment 2 ans. Le temps de TTP1 en valeur moyenne était de 195 jours ou 6.4 mois (+/- 127 jours) (Tableau 3). 4.2.1 4.2.2 Traitement de 2ème ligne de chimiothérapie. La 2ème ligne de chimiothérapie est représentée par une mono chimiothérapie par Gemcitabine dans la majorité des cas (75,3% n=79/105), ou par un doublets à base de gemcitabine (21%, n=22/105) sous différentes formes : 25 • • • • • Gemcap (n=12/105) Gemox (n=7/105) Gemzar-BIBW (n=1/105) Gemzar-Abraxane (n=1/105) Gemzar-Tarceva (n=1/105) Moins de 5% (n=4/105) des patients ont bénéficié d’autres régimes sans Gemcitabine de type Xeloda (n=1/105), LV5FU2-Cisplatine(n=2/105) et une immunothérapie par anti-PDL1 (n=1/105). Concernant les réponses obtenues sous 2ème ligne, après progression sous Folfirinox, l’extrême majorité des patients, soit 77,1% (80/105), progressent sous 2nde ligne de traitement. Le reste de la population présente une globale stabilité comme meilleure réponse 18,1% (n=19/105) et moins de 5% obtiennent une réponse partielle en 2ème ligne : 4,8% (n=5/105). Quatre de ces 5 réponses partielles ont été obtenues sous Gemcitabine monothérapie et une, sous association GemcitabineCapecitabine. La médiane de temps jusqu’ à progression en 2ème ligne (TTP2) était de 76 jours (1-449) ou 2.5 mois environ avec la progression la plus rapide sous 2ème ligne en un jour (décédé 3 jours après la 1ère cure de chimiothérapie de 2nde ligne) et la plus tardive à 449 jours soit 14,7 mois environ. Cette progression la plus rapide a été retrouvée chez un patient traité à Nantes en 2ème ligne par Gemzar en monothérapie. La progression la plus lente a été documentée chez un patient du CHRU de Lille traité par Gemzar monothérapie (progressif d’emblée sous Folfirinox). Le TTP2 en valeur moyenne était de 94 jours soit 3.1 mois (+/- 127 jours) (tableau 3). Type de chimiothérapie Ligne 1 Folfirinox : 100%(105/105) Ligne 2 -MONOTHERAPIE : Gemcitabine 75,3% (n=79/105) -DOUBLETS à base de Gemcitabine : 21% (n=22/105) • Gemcap : 11.4%(n=12/105) • Gemox : 6.7% (n=7/105) • Gemzar-BIBW : <1% (n=1/105), • Gemzar-Abraxane : <1% (n=1/105) • Gemzar-Tarceva : <1% (n=1/105) Meilleure Réponse -Réponse complète -Réponse partielle -Stabilité -Progression TTP Médiane et Rang Moyenne et déviation standard <1% (n=1/105) 45.7% (n=48/105) 19% (n=20/105) 34,3% (n=36/105) -Autres régimes excluant le Gemzar : <5%(n=5/105) • Xeloda seul : <1% (n=1/105) • LV5FU2-Cisplatine :< 2% (n=2/105) • Immunothérapie par anti-PDL1 <1% (n=1/105) 0% 4.8% (n=5/105) 18.1% (n=19/105) 77.1% (n=81/105) 171 jours (37-720) 76 jours (1-449) 195 jours (+/-127) 94 jours (+/-79) Tableau 3 :Traitement de 1ère et 2nde ligne de chimiothérapie : type de protocoles, meilleure réponse obtenue, temps jusqu'à progression respectifs. 26 4.3 Objectif principal : Mesure et calcul du Growth Modulation Index (GMI). Le GMI défini donc par le ratio de TTP entre les 2 lignes de chimiothérapie a ainsi été calculé. GMI= TTP de la ligne 2 TTP de la ligne 1 Pour rappel, la médiane et moyenne respectives des TTP étaient les suivantes : • Médiane de TTP1 est de 171 jours (37-720), moyenne de 195 (+/- 127). • Médiane de TTP2 est de 76 jours (1-449), moyenne de 94 (+/- 79). Ainsi le GMI a été calculé pour chaque patient (Figure 13): la médiane de GMI est de 0,41(0.00-4.75) et la moyenne 0,75 (+/-0.88). La majorité des patients de la cohorte GMI-Pancréas, soit 58% (n=61/105) expérimentent un GMI<1 donc un temps jusqu'à progression beaucoup plus court en 2ème ligne qu’en 1ère ligne sous Folfirinox. Environ ¼ de la cohorte soit 25,7%(27/105) présentent un GMI compris entre 1< GMI ≤1,33 donc avec un potentiel bénéfice de la 2ème ligne de chimiothérapie, puisque avec des temps jusqu’à progression sous traitements sensiblement équivalents. Cependant, ce seuil entre 1 et 1.33 ne prend pas en compte les fluctuations inhérentes aux statistiques et justifie le seuil arbitraire et sécuritaire de 1.33 fixé par Von Hoff. Ainsi, on peut affirmer avec certitude qu’ici, que moins de 20% de la cohorte, plus précisément 16,3% (17/105) présentent un GMI>1,33, témoignant d’un temps jusqu’à progression en 2ème ligne plus long que lors du traitement initial par Folfirinox. Le taux de GMI >1.33 est plus bas que les taux habituellement rapportés dans la littérature dans d’autres séries (≈30% hors pancréas), suggérant que tous les régimes de chimiothérapies utilisées en 2ème ligne après progression sont inefficaces. Ratio 5,00 4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Patients Figure 13 : Waterfall plot du GMI représentant l’ensemble des patientes de la cohorte de l’étude GMI Pancréas. 4.4 Objectifs secondaires. 4.4.1 Analyse de la corrélation des temps jusqu'à progression. Concernant les temps jusqu'à progression, le coefficient de corrélation entre le TTP1 et le TTP2 est retrouvé à r=+0.002. 4.4.2 Analyse de la corrélation du GMI avec les variables continues. Il a été recherché de la même façon un lien ou une corrélation entre le GMI et plusieurs variables dites « continues », cliniques ou biologiques, sous forme d’une analyse de corrélation avec calcul du 27 coefficient de corrélation r. Aucune corrélation forte n’a été retrouvée entre le GMI et certains paramètres cliniques comme l’âge, le temps entre le diagnostic initial de cancer et le début de la chimiothérapie, la variation de poids entre les deux lignes successives de chimiothérapie. De façon similaire, aucune corrélation n’est retrouvée entre GMI et certains paramètres biologiques (taux d’hémoglobine, de leucocytes, lymphocytes, plaquettes, ASAT, PAL, Bilirubine, CA19-9) (tableau 4). En effet, tous les coefficients de corrélation sont largement inférieur à [0.5-1] pour les coefficients de corrélation positifs et largement supérieur à [-0.5-1] pour les coefficients négatifs (tableau 4). Ainsi aucune corrélation n’a été retrouvée entre le GMI et toutes les variables dites « continues » Paramètres Paramètres cliniques -Temps entre le diagnostic initial et C1L1 -Age -Modification de poids L1/L2 Paramètres biologiques -Hémoglobine -Leucocytes -Lymphocytes -Plaquettes -ASAT -Bilirubine -Phosphatases alcalines -CA 19.9 r + 0.260 -0,190 +0.134 +0.058 - 0.07 +0.159 -0.157 +0.116 +0.031 -0.201 -0.124 Tableau 4 :Etude de la corrélation entre GMI et variables cliniques ou biologiques dites « continues »: calcul du coefficient de corrélation linéaire (r), en bleu coefficient négatif et en rouge positif. 4.4.3 Analyse de la corrélation du GMI avec les données catégorielles. De la même manière, nous avons recherché un lien ou une corrélation entre certaines variables dites « catégorielles » et GMI. Il n’a pas été retrouvé de lien statistiquement significatif entre : - le GMI et le sexe (masculin vs féminin) (tableau 5). - le GMI et un site métastatique en particulier au moment de l’instauration de la 2ème ligne de chimiothérapie (hépatique vs absence de métastases hépatiques, carcinose péritonéale versus absence de carcinose péritonéale, sites métastatique autres vs pas d’autre sites métastatiques) (tableau 5). - GMI et état général (Performance status) à l’initiation de la 2nde ligne de chimiothérapie (tableau 6). - entre GMI et le type de chimiothérapie de seconde ligne (tableau 6) : Ø Monochimiothérapie par Gemcitabine, Ø ou doublets à base de chimiothérapie, Ø ou autres protocoles n’incluant pas la gemcitabine en 2ème ligne. 28 Catégories Moyenne DS p-value Femme Homme 0.71 0.86 0.79 0.91 Absence de M+ hépatiques M+ Hépatiques 0.92 1.22 Absence de M+ péritonéales 0.72 0.81 M+ Péritonéales 0.544 0.82 0.91 0.55 0.78 0.138 Absence de sites M+ autres Autres sites M+ 0.81 0.84 0.68 0.95 0.630 0.480 Tableau 5 :Etude de la corrélation entre GMI et variables dites « catégorielles». Catégories Moyenne DS PS=0 0.80 0.78 Réponse partielle avec L1 0.36 0.33 Gemzar seule 0.72 0.8 0.81 0.84 PS=1 0.77 0.94 Maladie stable avec L1 0.54 0.47 Doublets base de Gemzar 0.79 0.97 p-value PS=2 and 3 0.68 0.81 Progression avec L1 1.42 1.16 Autres 1.16 1.73 0.68 0.95 0.680 0.000001 0.780 Tableau 6 :Etude de la corrélation entre GMI et variables dites « catégorielles ». La seule association retrouvée fortement significative d’un point de vue statistique est l’association entre GMI et la meilleure réponse obtenue sous traitement de 1ère ligne par Folfirinox : En effet, la p value est retrouvée à 0.000001 avec une valeur moyenne de GMI qui croit de façon inverse avec l’importance de la réponse obtenue sous Folfirinox (tableau 6). En effet, la moyenne de GMI est de 0.36 (+/-0.33 DS) en cas de réponse partielle, de 0.54 (+/-0.47) en cas de maladie stable et franchit et dépasse le seuil arbitraire de 1.33, ici une moyenne à 1.42 (+/-1.16) en cas de progression sous Folfirinox. Une analyse complémentaire (tableau 7) de la distribution des valeurs de TTP1, TTP2 et de GMI (médiane et moyenne) en fonction de la réponse au Folfirinox confirme ce lien de corrélation inverse. Ainsi, cette analyse suggère qu’un GMI élevé est corrélé à une mauvaise réponse au traitement de 1ère ligne par Folfirinox. Les patients qui présentent un GMI>1.33, donc un bénéfice potentiel de la 2ème ligne de chimiothérapie semblent être eux qui in fine ne répondent pas au Folfirinox. Ceci nécessite de faire une analyse univariée des facteurs prédictifs de GMI >1.33, car cette analyse de corrélation évoque simplement un lien entre les deux. 29 Réponse L1 CR PR Mean DS Median range 1 36 SD Mean DS Median range PD Mean DS Median range 48 TTP1 TTP2 GMI 369 57 0.15 262 +/ 117 244 (111-720) 80 +/- 63 76 (1-325) 0.36 +/- 0.33 0.28 (0.001-1.83) 238 +/- 111 212 (89-482) 109 +/- 89 86 (4-308) 0.43 +/- 0.42 0.29 (0.001-1.83) 78 +/- 30 70 (37-193) 104 +/- 93 67 (6-449) 1.42 (+/- 1.16) 1.08 (0.09-4.75) 20 Tableau 7 : Valeur des TTP1, TTP2 et GMI respectifs en valeur moyenne et médiane en fonction de l’importance de la réponse en L1 sous Folfirinox. CR : complete response, PR: partial response, SD : stable disease, et PD : progressive disease. ORR : Réponse objective 4.4.4 Recherche de facteurs prédictifs de GMI≥1.33. Une analyse univariée a été effectuée à la recherche de facteurs prédictifs de GMI≥1.33. Plusieurs variables ont été testées en analyse univariée (tableau 8) : Ø Centre participant (Nantes, Bordeaux, Amiens, CHRU de Lille et autres centres). Ø Paramètres cliniques suivants : le sexe, l’âge < ou ≥ 63 ans, l’état général (PS) : 0-1 vs 2-3, les sites métastatiques (hépatique, péritonéale, autres sites), un traitement opioïde en cours lors de l’instauration de la 2ème ligne de traitement, la perte de poids < ou ≥ 10%. Ø Paramètres biologiques suivants :hyperleucocytose ≥10 G/L, une anémie avec un taux d’hémoglobine ≤ 12 g/dL, une lymphopénie < 0.7 G/L, une thrombopénie <300G/L, ou <100G/L, une augmentation des ASAT, une augmentation de la bilirubine, une augmentation des PAL et un marqueur tumoral CA19-9 à l’instauration de la 2ème ligne > 1000UI /L. Ø Paramètres du traitement de chimiothérapie en plus de l’obtention ou non d’une réponse en 1ère ligne sous Folfirinox : délai à l’instauration de la 1ère ligne : < ou ≥ 24 jours, type de régime de chimiothérapie de 2ème ligne : Gemcitabine monothérapie, doublets à base de gemcitabine, autres protocoles de chimiothérapie sans gemcitabine. Ø L’absence ou l’existence d’une réponse objective en 1ère ligne sous Folfirinox. Les 3 paramètres prédictifs de GMI ≥ 1,33 en analyse univariée sont donc : 1. l’absence d’activité du traitement de 1ère ligne, plus précisément l’absence de réponse objective en 1ère ligne sous Folfirinox. En cas de réponse objective sous Folfirinox, l’odds ratio est de 0.07, IC 95%[ 0.01-0.52]. 2. l’existence d’une faible masse tumorale lors de la 2ème ligne, représentée par le niveau de marqueur tumoral, le CA19-9. En cas de CA19-9 défavorable, >1000 UI/ L, l’odds ratio est de 0.18, IC 95% [0.04-0.77]. 3. lié à un bon état général du patient, matérialisé par la perte pondérale avec en cas de perte pondérale limitée <10%, donc favorable, un OR à 4.16, IC 95%[1.17-16.6] L’analyse multivariée n’était pas possible compte tenu du nombre insuffisant de cas. 30 Catégories Centres participants -Nantes -Bordeaux -Amiens -CHRU Lille -Autres centres Paramètres cliniques Sexe : Homme Femme Age : ≥ 63 ans < 63 ans PS : 0+1 2+3 % de perte de Poids < 10% ≥ 10% Meta hépatique : OUI NON Meta Péritonéale : OUI NON Autres Métastases : OUI NON Traitement morphinique : OUI NON Paramètres de chimiothérapie Temps Dg/L1 : ≥ 24jours < 24 jours REPONSE OBJECTIVE L1 : OUI NON LIGNE 2 : -Gemzar monothérapie -Doublets base de Gemzar -Autres protocoles Paramètres biologiques Leucocytes ≥10 G/L < 10 G/L Hémoglobine > 12 g/dL ≤ 12 g/dL Lymphocytes < 0.7 G/L ≥0.7 G/L Plaquettes > 300 G/L ≤ 300 G/L Plaquettes < 100 G/L ≥ 100 G/L Augmentation des ASAT ASAT normales Augmentation de la Bilirubine Bilirubine normale Augmentation des PAL PAL normales CA 19.9 > 1000 CA 19.9 ≤ 1000 GMI ≥1.33 GMI <1.33 OR [IC 95%] 3 3 3 2 6 23 15 14 14 21 0.52 [0.14-1.36] 0.75 [0.21-2.62] 0.79 [0.23-2.76] 0.56 [0.13-2.46] Réf 10 7 7 10 13 4 15 2 14 3 2 15 6 11 9 8 50 38 45 43 65 22 51 37 50 38 13 75 19 69 46 42 1.07 [0.44-2.60] Réf 0.73 [0.29-1.73] Réf 1.08 [0.39-3.03] Réf 4.16 [1.17-16.6] 12 5 1 16 46 42 48 40 1.94 [0.74-5.13] Réf 0.07 [0.01-0.52] 1 12 4 1 65 18 3 Réf 1.17 [0.42-3.26] 1.60 [0.27-9.47] 3 11 6 8 1 12 2 12 2 12 4 8 1 11 9 3 2 11 18 59 33 46 5 70 13 65 6 72 22 51 8 63 56 17 37 28 0.98 50.28-2.96] Réf 1.04 [0.39-2.75] Réf 1.14 [0.18-7.35] Réf 0.36 [0.21-3.44] Réf 1.75 [0.47-6.48] Réf 1.13 [0.37-3.44] Réf 0.75 [0.11-6.13] Réf 0.82 [0.28-3.09] Réf 0.18 [0.04-0.77] Réf 2.99 [0.92-9.77] Réf 0.80 [0.20-1.35] Réf 1.75 [0.72-4.24] Réf 1.02 [0.43-2.45) Réf Tableau 8 :Paramètres prédictifs de GMI ≥1.33 en analyse univariée. 31 4.4.5 Etude du lien entre GMI et survie globale. Il a été effectué une estimation de la survie globale (OS) à partir du début de la 2ème ligne. Pour l’ensemble des patients de la cohorte, la médiane d’OS à partir de la 1ère cure de la 2ème ligne (C1L2) est de 4.0 mois (95%-CI 3.2-4.7). La corrélation entre GMI et OS à partir de l’initiation de la 2ème ligne a ainsi été évalué (Figure 14) : - En cas de GMI >1.33 la survie globale est retrouvée à 9.0 mois (95% 6.4-10.5), ce qui concerne 17 patients de la cohorte dont 13 sont décédés. - En cas de GMI ≤1.33 la médiane de survie est alors de 3.0 mois (95%-CI : 2.2-3.7) ce qui concerne les 88 patients restants de la cohorte, dont 71 sont décédés. Il existe une association statistiquement significative entre GMI ≤ ou >1.33 et la survie globale à partir de l’initiation de la seconde ligne de traitement avec une p value = 0.04 (Test du Log-Rank). % de patients GMI>1.33 : médiane de survie L2 : 9 mois : IC95% 6.410.5 GMI≤1.33 : médiane de survie L2 : 3 mois : IC95% 2.23.7 50% 3 mois 9 mois Survie globale en mois Figure 14 : courbes de survie globale à partir de l’initiation de la seconde ligne de chimiothérapie en cas de GMI>1.33 et en cas de GMI≤1.33. Ces résultats confirment la corrélation évoquée et ici confirmée entre survie globale et GMI>1.33, affirmant qu’une survie globale prolongée est bien associée à un GMI>1.33 et donc la valeur de ce critère de jugement pour évaluer le bénéfice de la 2ème ligne de chimiothérapie. 32 5 Discussion. 5.1 5.1.1 Population d’étude : Analyse et critique. Caractéristiques de la population. Le nombre de patients inclus dans cette étude est de 105 malades. Pour rappel, l’objectif initial était d’inclure 300 malades environ. Pour avoir contribué à plus de 50% de la de la base de données, la principale difficulté qui est ressortie pour inclure des patients était liée à l’absence de traitement de 2ème ligne reçu, majoritairement pour altération de l’état général. Ceci correspond à ce qui est retranscris dans la littérature et observé en pratique clinique quotidienne, à savoir que moins de 1 patient sur 2 est capable de recevoir un traitement de 2ème ligne après progression documentée en 1ère ligne (101). Enfin, la progression était parfois trop rapide que le patient était décédé avant la mise en place de la 2ème ligne dont l’indication avait été posé. Dans l’étude de Schrag et al du CALGB 80303, outre les 50% de patients « unfit » pour recevoir une 2ème ligne après Gemcitabine+Placebo ou Gemcitabine+ Bevacizumab, il était observé que 27.9% des patients (99/355 progressions) décédaient moins de 4 semaines après la progression sous 1ère ligne (101). Ceci explique en partie la différence entre l’objectif « fixé » et la taille « finale » de la population. D’autre part, les motifs de non inclusions ont été également annotés durant le recueil de données. Il s’agissait par exemple d’histologies non compatibles de type carcinomes neuroendocrines essentiellement. Un problème fréquemment rencontré était celui du changement de ligne de chimiothérapie non pour progression mais pour toxicité sous Folfirinox, avec des switchs fréquemment observés pour du Gemzar par exemple. En effet, le Folfirinox était ainsi suspendu et switché vers d’autres protocoles, ceci en l’absence de « vraie » progression. Quelques cas ont été exclus, conformément aux critères d’inclusion de l’étude en cas d’arrêt du Folfirinox pour intolérance (réaction allergique à l’oxaliplatine, intolérance digestive à l’irinotecan avec mutation UGTA1A). Enfin, pour rappel, la majorité des « listings patients » fournis par les centres étaient obtenus par la pharmacie, générés à partir du logiciel de prescription de chimiothérapie « CHIMIO-Web », en prenant le protocole Folfirinox comme moyen de recherche de dossiers. De ce fait, après vérification, les motifs de non inclusion étaient des problèmes de stade de maladie avec des adénocarcinomes localement avancés et non métastatiques, ou encore des localisations non compatibles de type adénocarcinome de l’ampoule de Vater, voire des adénocarcinomes colorectaux métastatiques hépatiques traités par Folfirinox IV et en intra-artérielle. Enfin, certains patients ont bien pu bénéficier de Folfirinox en phase métastatique mais en 2ème ligne après progression sous une autre ligne de chimiothérapie (Gemzar monothérapie ou en doublets principalement). En effet, le Gemzar est parfois débuté en L1 pour une AEG (OMS 2), des perturbations du bilan biologique hépatique, et finalement certains patients sont traités par Folfirinox en 2ème ligne (état général restant conservé, normalisation de la bilirubine après dérivation biliaire initiale). Enfin, avec un recueil de données effectué au sein de Centre de Lutte contre le cancer (CLCC) ou de CHRU, une autre difficulté a été celle des perdus de vue, avec des rapprochements de domicile en cas de progression ou d’AEG et l’absence de données de suivi sur les traitements de 1ère ligne ou de 2ème ligne. Les principaux motifs de non inclusion annotés lors du recueil effectué à partir des bases de données sont listés dans le tableau 9. Ainsi pour donner un exemple de « taux d’inclusion » dans l’étude GMI-Pancréas à partir des bases de données ainsi analysées, pour le recueil effectué à l’Institut Bergonié de Bordeaux, un total de 121 dossiers ont été analysés pour ne retenir que 18 dossiers soit un taux d’inclusion à partir de ces listing de 15% environ. Au CHRU de Lille, sur un listing de 79 patients, 16 patients ont été inclus soit un taux de 20% environ. Au centre Oscar Lambret de Lille, 9 patients inclus sur un listing de 27 patients soit un taux d’inclusion de 33%. Au final, en moyenne 1 patient sur 5 ou 1 patient sur 6 était inclus dans l’étude : ces difficultés expliquent la taille de la population, réduite à 100 malades contrairement aux 300 patients initialement 33 prévus. La principale limite a été de trouver des patients effectivement bien progressifs sous Folfirinox, mais surtout ayant reçu une 2ème ligne, et progressant sous cette 2ème ligne. Pas de 2ème ligne de chimiothérapie 1ère ligne de chimiothérapie Pas de Folfirinox 2ème ligne de chimiothérapie Histologie non compatible Localisation extra pancréatiques Stade de la maladie Pas de progression documentée sous Folfirinox: Pas de TTP1 Données de SUIVI trop récentes malgré retour itératifs au dossiers Perdu de vus Motif de non inclusion • Patient UNFIT :OMS 3-4 • Progression trop rapide avant l’instauration C1L2 -Gemzar +++ -Gemzar-Erlotinib (Tarceva) -Gemox -Gemcap -Gemzar-Cisplatine -Folfiri -Xelox Folfirinox • Neuroendocrine • Carcinome adénosquameux • Carcinome de primitif inconnu (CAPI) • Tumeurs des voies biliaires • Ampoule de Vater • Cholangiocarcinome • Cholédoque • Colorectal Localement avancé (Stade III) et non métastatique (Stade IV) -Switch autre protocole pour neurotoxicité cumulative. -Switch pour intolérance : -Réaction allergique Oxaliplatine -Intolérance Irinotecan : Mutation UGT1A1 • En cours de 1ère ligne par Folfirinox • En cours de 2ème ligne pour les derniers dossiers inclus Traitement AEG Mise en place d’une L2 hors CHRU ou CLCC sans données de suivi. Tableau 9 : Liste des principaux motifs de non inclusion au sein de l’étude GMI-Pancréas lors du recueil de données. Concernant la population de l’étude GMI Pancréas, celle ci est représentative des données observées dans la littérature. En effet, le sexe ratio en faveur d’une atteinte légèrement prépondérante masculine (Sexe ratio :1.33). En effet, le surrisque masculin est connu et décrit avec un sexe ratio habituel de l’ordre de 1.3 (1) (134). L’âge médian au diagnostic de la cohorte, à 63 ans, correspond globalement aux données habituellement constatées, puisque l’incidence du cancer du pancréas augmente avec l’âge, la majorité des cas sont diagnostiqués à une âgé médian >60 ans, compris entre 65 ans (1) (51) et 71 ans (4) en fonction des données de la littérature (USA/Europe). Il s’agit d’une pathologie du sujet âgé avec un âge médian compris entre 60 et 80 ans (135). Par comparaison à l’essai princeps du Folfirinox, l’âge médian de la population était de 61 ans dans les deux bras et le sexe ratio un plus élevé à 1.6. Le délai à l’instauration de la chimiothérapie de 1ère ligne par Folfirinox après le diagnostic initial apparait correcte avec une médiane à moins de 1 mois (26 jours). Concernant l’état général des patients, nous constatons dans notre cohorte que la majorité des patients sont en bon état général au moment ou le traitement de 2ème ligne est initié avec un score OMS inférieur à 2 pour 75% de la population, ce qui semble adapté aux conditions nécessaires pour recevoir la 2ème ligne. Les sites métastatiques, ici au moment de la 2ème ligne, principalement hépatiques pour 61% de la cohorte, avec une moindre proportion de maladie péritonéale (14.3%), et un peu moins de ¼ de maladie métastatique extra-abdominale sont en accord avec la répartition habituellement rencontrée des sites métastatiques du cancer du pancréas. Par comparaison indirecte et un peu différente en timing (métastase à la L1 à l’initiation du Folfirinox dans l’essai ACCORD 11, versus à l’initiation de 34 la L2 au moment de la progression sous Folfirinox dans l’étude GMI pancréas), on constate un peu moins de métastases hépatiques dans notre cohorte d’étude (61% vs 87%). La maladie péritonéale est dans le même ordre de fréquence : ici 14.3% vs 19%. La répartition des sites métastatiques extra abdominaux semble également sensiblement équivalente (23.8%) versus 30-45% dans l’essai de T. Conroy (69). Le recours aux antalgiques de pallier III est très fréquent dans le cancer du pancréas métastatique et concerne ici plus de 50% des patients au moment de la 2ème ligne. La douleur est un symptôme très fréquent et précoce, souvent révélateur du cancer du pancréas. Environ 70% des patients avec un cancer du pancréas non résequable développe une douleur importante durant leur vie (136), avec une incidence et une sévérité qui augmente avec la progression de la maladie (137). Le recours aux antalgiques de pallier III est donc très fréquent, et ici dans notre cohorte, concerne un patient sur deux. Il est établi comme un facteur de mauvais pronostic chez des patients traités en 1ère ligne par Gemzar (93). Il suffit le plus souvent à contrôler la douleur. Sous opioïdes per os, environ 30% des patients seront insuffisamment contrôlés, justifiant le recours à d’autres techniques antalgiques comme la radiothérapie antalgique, la neurolyse alcoolique coeliaque. Concernant le poids pendant le traitement et entre les deux lignes, la majorité des patients présentent une perte pondérale, qui reste < 10% en valeur moyenne, mais connue comme étant un facteur de pronostique défavorable à la fois en 1ère ligne (sous Gemzar) (91) (92), comme en 2ème ligne. Concernant les paramètres biologiques recueillis, ceux ci confirment le bon état général des patients à l’initiation de cette 2nde ligne puisque les fonctions hématologiques comme hépatiques sont conservés après ce premier traitement hématotoxique et après progression chez des patients présentant majoritairement une maladie métastatique hépatique. Ceci est en accord avec les pratiques habituelles de débuter une 2nde ligne si l’état général comme biologique du patient le permettent. Il aurait été intéressant de recueillir davantage le taux d’albumine au moment de la 2ème ligne. En effet, un taux < 35g/dl est décrit comme pronostique en 1ère ligne (sous Folfirinox) (69) comme en 2ème ligne (91) (120). Le calcul de la valeur moyenne n’a pas été effectué compte tenu du nombre insuffisant de cas (n=41). En effet, il s’agit avec les LDH, de la principale donnée manquante lors du recueil des données, pour des raisons diverses (dosage non fait au moment de la 2ème ligne ou non retrouvé dans le dossier informatique ou papier). Au total, la population de l’étude GMI-Pancréas peut être considérée comme représentative des caractéristiques habituellement retrouvées dans la littérature et en pratique quotidienne. 5.1.2 5.1.2.1 Données du traitement de 1ère et de 2ème ligne. Traitement de 1ère ligne par Folfirinox. Concernant les données relatives au traitement par Folfirinox, on retrouve un taux de contrôle de la maladie avec ce triplet cytotoxique (réponse complète, partielle, stabilité) de 65.7% tandis que les patients réfractaires au Folfirinox representent 34.3% (36/105) des cas. Dans l’essai ACCORD 11, pour les 171 patients du bras Folfirinox, ce taux de contrôle de la maladie est très similaire à 70.2% (69). Le taux de progression sous Folfirinox est deux fois moindre (15.2%) que dans notre étude (34.3%), mais tous nos patients ont été évalués alors que dans l’essai du Folfirinox, la réponse au traitement est non évaluable pour 14.6% des cas. En terme de taux de réponse objective (réponse complète et partielle), celui ci est de 46.7% dans GMI-Pancréas (n=49/105), et retrouvée à 31.6% dans l’essai ACCORD 11, s’expliquant par un taux de réponse partielle de 45.7% plus élevé versus 31%. Les données de réponse à ce traitement de 1ère ligne sont donc sensiblement équivalentes en terme de taux de contrôle de maladie. Pour le temps jusqu'à progression (TTP) que nous pouvons pour comparaison indirecte assimiler ici à la PFS, la médiane de TTP1 sous Folfirinox dans notre cohorte est de 5.6 mois versus 6.4 mois (IC 95% 5.5 -7.2) dans l’étude princeps. 35 5.1.2.2 Traitement de 2nde ligne. Concernant les deuxièmes lignes de chimiothérapie, 75.3% de la cohorte a reçu de la Gemcitabine en monothérapie ce qui correspond finalement à la pratique clinique quotidienne. En effet, les données sur le type de 2ème ligne après Folfirinox sont très limitées et il n’existe actuellement aucun standard. Dans l’étude de T. Conroy, le switch de chimiothérapie après progression sous Folfirinox était réalisé dans 82.5% des cas par une monothérapie par Gemzar, et dans 12.5% par une combinaison à base de Gemzar (69) (Tableau 10). Dans notre étude, la proportion de patients recevant un doublet est deux fois plus importante (21% versus 12.5%) majoritairement sous forme de GemzarCapecitabine et sous Gemzar-Oxaliplatine. La médiane de survie globale à l’initiation de la seconde ligne a été retrouvée à 4 mois (IC 95% 3.2-4.7), superposable aux données connues concernant la survie globale du cancer du pancréas métastatique en deuxième ligne. Cependant, la médiane connue de survie globale en 2ème ligne de l’ordre de 6 mois sous traitement de 2ème ligne, sans amélioration depuis les années 2000, mais correspond à des patients progressifs sous Gemcitabine en 1ère ligne et non sous Folfirinox (52). En effet, la méta-analyse de Rahma et al, retrouvait un bénéfice en OS à faire une 2ème ligne après progression sous Gemzar (6 vs 2.8 mois p=0.013) versus les soins de support (52). Les données de 2ème ligne après progression sous Folfirinox en 1ère ligne sont beaucoup plus limitées. Si on regarde de plus près l’étude princeps prospective du Folfirinox, la médiane de survie globale à l’initiation de la seconde ligne est strictement superposable à 4.4 mois (Bras Folfirinox et Gemzar en Ligne 1). LIGNE 1 : Folfirinox Taux de contrôle de la maladie Taux de réponse objective Type de réponses • Réponse complète • Réponse partielle • Stabilité • Progression Médiane de PFS1/TTP1 LIGNE 2 Type de protocoles -Monochimiothérapie Gemzar -Combinaison à base de Gemzar Type de réponse en L2 -Réponse partielle -Stabilité -Progression Médiane de PFS2/TTP2 Médiane de OS à partir de la ligne 2 Médiane d’OS globale Etude GMI-Pancreas Cancer du Pancréas métastatique 65.7% Essai Accord 11 46.7% 31.6% <1% 45.7% 19% 34.3% 5.6 mois 0.6% 31% 38.6% 15.2% 6.4 mois 75.3% 21% 82.5% 12.5% 4.8% 18.1% 77.1% 2.5 mois 4 mois Non calculée ND ND ND ND 4.4 mois 11.1mois (9-13.1) 70.2% Tableau 10 : comparaison des données de réponse aux traitement par Folfirinox et de 2ème ligne entre étude GMIPancréas et l’essai princeps ACCORD 11. Hormis l’essai princeps prospectif ACCORD 11 pour connaitre les données de réponses et de survies en 2ème ligne après progression sous Folfirinox, il existe uniquement des petites séries rétrospectives communiquées notamment lors de l’ASCO/ESMO en 2014-2015 (Tableau 11). 36 Ainsi, une étude rétrospective italienne de Pellei et al, présentée initialement à l’ASCO 2014 (138), puis avec davantage de données à l’ESMO en 2014 (139), rapporte sur 50 patients atteints de cancers du pancréas métastatiques (70%) et localement avancés (30%), traités en L2 par une monothérapie (Gemzar, Taxotere ou Abraxane) ou une combinaison à base de Gemzar (+capecitabine, ou Cisplatine ou Taxotere, ou Abraxane), une majorité de progression en L2 en « meilleure réponse », de l’ordre de 76% (versus 77.1% étude GMI-Pancréas) (138). Ces patients avaient reçu du Folfirinox en L1 et 52% d’entre eux (n=50/96) bénéficiaient d’une 2nde ligne de chimiothérapie. Les taux de réponses partielles sont extrêmement faibles de 4% (4.8% GMI-Pancréas) et les stabilités ≥ 9 semaines en L2 de l’ordre de 20% (18.1% GMI -Pancréas). La PFS en deuxième ligne était de 2.7 mois (versus 2.5 mois de PFS 2 pour GMI-Pancréas) et la médiane de survie globale à l’initiation de la 2ème ligne similaire à 3.41 mois (4 mois GMI-Pancréas) (138). Cette petite série italienne retrouve un ECOG >2 en 2ème ligne comme étant le seul facteur de pronostic défavorable en analyse multivariée à la fois en survie globale et sans progression (p=0.002 et p=0.020). Aucune différence n’était retrouvée en OS (5.0 vs 3.1, p = 0.489) ou en PFS (4.0 vs 2.7 p = 0.182) entre les patients traitées en 2ème ligne par une mono chimiothérapie ou par un doublets. Ces résultats servent pour comparaison indirecte aux résultats de notre série, qui semble donc sensiblement équivalente, mais reste à interpréter avec précaution compte tenu de la taille de la série et de sa nature rétrospective. Une autre série rétrospective américaine de Salem et al rapporte les résultats d’une 2ème ligne par Gemzar-Abraxane sur 44 patients, métastatiques (71%) et localement avancés (29%) traités par Folfirinox en L1 (140). Sur ces 44 patients, 31 soit 71% ont reçu une L2 dont 12 spécifiquement du Gemzar-Abraxane en L2. Même si la taille de cette série est très limitée, il était constaté en 2ème ligne après Folfirinox, et sous Gemzar-Abraxane en L2, une majorité de progression tumorale : 75% contre 8% de réponse partielle et 16% de maladie stable. La PFS en 2ème ligne était ainsi retrouvée à 3.3 mois (140). La survie globale était calculée non pas à l’initiation de la seconde ligne mais à la date du diagnostic initiale et retrouvée à 16.2 mois. Enfin, une autre série américaine de Zhang et al a également évalué l’association GemzarAbraxane en L2. Sur 23 patients progressifs sous Folfirinox, et traités en L2, il était constaté un peu moins de progression (43.4%), davantage de stabilité (34.8%) et toujours peu de réponse partielle (8.7%). Cependant, la médiane de TTP2 est similaire aux valeurs observées dans les autres études 2.75 mois et d’OS en L2 de 4.8 mois (141). Plus récemment, à l’ASCO GI 2015, une petite série brésilienne à évalué la gemcitabine en monothérapie après progression sous Folfirinox ce qui est plus proche et similaire de la cohorte GMI-Pancréas. Il s’agit là encore d’une petite série de 20 patients majoritairement métastatiques (60%). Les données de réponse sous traitement ne sont pas communiquées dans l’abstract mais la médiane de PFS et d’OS sous Gemcitabine en L2 sont respectivement de 2.0 mois (IC 95%1.2-2.8) et de 5.7 mois (3.97.4) (142). 37 Séries rétrospectives GMI PANCREAS Italienne, Pellei et al ASCO 2014 (138) ESMO 2014(139) Américaine, Salem et al, ASCO 2014 (140) Américaine, Zhang Yue et al ASCO GI 2014 (141) Brésilienne Da Rocha Lino et al, ASCO GI 2015 (142) - 70%(35/50) M+ - 30%(15/50) Localt avancé 48% : Monothérapie : Gemzar, Taxotere ou Abraxane (24/50) - 52% Doublets : (26/50) Gemzar + Capecitabine ou Cisplatine ou Taxotere Abraxane 50 patients (52% de L2 après PD sous Folfirinox (n= 50/96) -71%(31/44) M+ -29% (13/44) Localt avancé -Gemzar-Abraxane 12/44 (28%) -78.3%(18/23)M+ - 21.7% (5/23) Localt avancé -GemzarAbraxane 100% -60%(12/20) M+ -40%(8/20) Localt avancé Monothérapie Gemzar 100% 23 patients 20 patients 43.4% 34.8% 8.7% ND ND ND Stade 100% M+ 2nde ligne 75.3% : Gemzar 12.5% : Dblts Gemzar n en L2= 105 patients Progression Stabilité Réponse partielle PFS L2 77.1% 18.1% 4.8% 76% 10% 4% 31 patients (71% de L2 après PD sous Folfirinox dont 28% (n=12/44) GemzarAbraxane 75% 16% 8% 2.5 mois 2.7 mois 3.3 mois 2.75 mois 2 mois OS L2 4 mois 3.41 mois ND 4.8 mois 5.7 mois Tableau 11 :Paramètres de réponses aux traitements de 2ème ligne après progression sous Folfirinox. Comparaison indirecte des données de l’étude GMI-Pancréas et des séries rétrospectives de la littérature. Ainsi, à l’issue de l’analyse des résultats sous chimiothérapie de 1ère et de 2ème ligne, nous pouvons conclure que la population de l’étude GMI pancréas est en accord avec les données de la littérature, concernant à la fois ses caractéristiques intrinsèques et de réponses sous Folfirinox, et avec moins de données pour comparer, sous 2ème ligne de chimiothérapie. 5.2 5.2.1 Objectif principal de l’étude : calcul du GMI. Corrélation des TTP. La corrélation entre les TTP a été appréciée afin d’évaluer l’existence et l’importance d’une relation entre les TTP. Un TTP2 prolongé est t-il lié à un TTP1 également prolongé : sujets longs répondeurs sous les traitements de 1ère comme de 2ème ligne (relation linéaire positive). A l’inverse un TTP2 prolongé est t-il lié à une progression finalement plus rapide en L1, donc un TTP1 court, récupéré par le traitement de seconde ligne (relation de corrélation linéaire négative) ? De façon logique et habituelle, l’hypothèse qui est retenue concernant les TTP est celle d’une corrélation positive sur le constat que les patients avec un bon pronostic tendent à avoir un long TTP sous toutes les lignes de chimiothérapies tandis que les patients de mauvais pronostic tendent à avoir de courts TTP successifs(127). L’hypothèse de la corrélation négative, d’obtenir des données de survie appariées opposées (court TTP1 suivie d’un long TTP2) est faible. Au vue de l’histoire naturelle du cancer du pancréas, il semble logique d’observer une corrélation positive entre les TTP, c’est à dire 38 que des sujets contrôlés pendant un certain temps en 1ère ligne le resteront en 2ème ligne, mais souvent pour une durée plus limitée (accélération de la progression de la maladie au fur et à mesure des lignes). Dans notre étude, le coefficient de corrélation linéaire r, est retrouvé à r=+0.002, traduisant donc une faible corrélation linéaire positive puisque proche de zéro. Cela signifie donc que les TTP jusqu’à progression entre les deux lignes de traitement ne sont donc pas liés. Les patients qui ont un long TTP en 1ère ligne ne tendent pas à avoir un long TTP en 2ème ligne et à l’inverse, les patients avec un court TTP en 1ère ligne n’ont donc pas tendance à avoir un court TTP en 2ème ligne. L’obtention d’une bonne corrélation entre les TTP pour utiliser le ratio de TTP (GMI) est importante pour plusieurs raisons. En effet, dans les études utilisant le GMI comme critère de jugement, un des prérequis méthodologique nécessaire pour l’utiliser est celui d’une bonne corrélation des TTP (129) (143). Cependant, une corrélation forte entre les TTP1 et TTP2 est rarement retrouvée dans la littérature (129) (127) (144) (128) (145). A titre d’exemple, le GMI a été utilisé par Bonetti et al sur dans une étude sur le cancer colorectal avancé pour démontrer l’activité de l’oxaliplatine en 2ème ligne après progression sous 5FU/Ralitrexed. Dans cette étude, ou 47% des patients présentaient un GMI ≥1.33, la corrélation entre les TTP étaient bonne (r=0.514 p≤ 0.002) (132). Buyse et al ont évalué le GMI également dans le cancer colorectal métastatique, sur les données de l’étude randomisé de Tournigand et al (144), investiguant le traitement séquentiel par Folfiri-Folfox6 et la séquence inverse (127). Dans cette étude, il n’y avait pas de corrélation entre TTP1 et TTP2 (r=0.17) (127). Dans une autre pathologie, les sarcomes des tissus mous avancés (STM) ou le bénéfice d’un traitement de rattrapage par Trabectedin était évalué via le GMI, le coefficient de corrélation était retrouvé faible à 0.07 (p=0.2293), constituant une des limites (128). Une corrélation faible était également retrouvée dans une autre étude sur les STM évaluant un traitement de 2nde ligne considéré comme efficace selon les critères EORTC-STBSG après une 1ère ligne à base de Doxorubicine (r= 0.07, p= 0.147) (. En effet, la corrélation entre les TTP impacte notamment sur la puissance statistique des études de phase II (129). A titre d’exemple, Mick et al ont déterminé qu’une étude à un seul bras de traitement utilisant un bras contrôle historique, designée pour détecter un différence avec un HR =1.3, un risque α=5%, un nombre de sujet n=50 recrutés sur 2 ans, et avec un suivi additionnel de 2 ans aura une puissance statistique de 53%. La même puissance (46%) est obtenue avec un design d’étude utilisant le GMI (1 seul bras de traitement) à condition que la corrélation estimée entre les TTP soit bonne de l’ordre de 0.5 (129). La puissance statistique de l’étude augmente avec le coefficient de corrélation r : 25%, 46% et 83% de puissance respectivement si r= 0.3, 0.5 et 0.7. Plus la corrélation positive est forte, plus la puissance de l’étude sera importante et nécessitera moins de patients. Mick et al ont ainsi établi que ces études de phases II utilisant le GMI avaient un design satisfaisant reposant sur le prérequis d’une corrélation « modérée à forte » entre les TTP. Au total, la faible corrélation entre les TTP observée dans notre étude GMI-Pancréas représente une des limites de notre travail. Cette faible corrélation entre les TTP pourrait éventuellement s’expliquer par une hétérogénéité du cancer du pancréas, avec des histoires naturelles différentes (ex : patients progressifs d’emblée sous Folfirinox avec des réponses prolongées sous Gemzar en 2ème ligne), même si ce qui est majoritairement constaté est plutôt de long TTP sous Folfirinox, non rattrapé par une 2ème ligne au moment de la progression. De plus, le Folfirinox étant actuellement le traitement cytotoxique le plus « efficace » en terme de PFS, taux de réponse et OS, à la progression, aucun traitement actuellement utilisé en 2ème ligne ne parvient à augmenter le TTP, expliquant éventuellement de long TTP1 mais de court TTP2 et ainsi la faible corrélation objectivée. Enfin, nous avons objectivé que les patients progressifs sous Folfirinox étaient ceux qui avait une moyenne de GMI plus élevée, donc un TTP2 prolongé. Ceci contribue également à expliquer cette l’absence de corrélation entre nos temps jusqu’ à progression. 5.2.2 Valeur et distribution du GMI. 39 Concernant le GMI, la valeur médiane a été retrouvée à 0.41(0.00-4.75) et la moyenne à 0.75(+/-0.88). Ainsi, la majorité des patients expérimentent un GMI bas, traduisant l’absence de ralentissement de la croissance tumorale avec tous les traitements de 2nde ligne quel qu’ils soient. En distribution catégorielle, ces données sont confirmées avec 58% (n=61/105) de patients avec un GMI<1, donc un TTP2 bien plus court que le TTP1, et 25.7% (27/105) des patients avec un GMI entre 1≤GMI≤1. 33. En prenant le seuil arbitraire et sécuritaire de 1.33 de Von Hoff et al, pour limiter les fluctuations liées au hasard et obtenir un bénéfice significatif de la 2ème ligne, seul 16.2% de la cohorte à un GMI > 1.33, donc un TTP2 prolongé de plus de 33% par rapport aux TTP obtenu sous Folfirinox. Dans notre étude, la proportion de patients avec un GMI>1.33 est faible, beaucoup plus, que les taux habituellement observés. Le taux est de 16.2% versus 30 à 50% dans des séries ou le GMI a été évalué (Tableau 12). La seule étude comparative de GMI spécifiquement dans le cadre du cancer du pancréas métastatique est l’étude française rétrospective de Bachet et al (133). Néanmoins, la comparaison reste limitée dans la mesure ou le traitement de 1ère ligne n’était pas du Folfirinox. Dans cette étude, le pourcentage de patients avec un GMI>1.33 est 3.5 fois plus important après un traitement initial par Gemzar seul ou sels de platines combinés. Enfin, dans d’autres séries de la littérature, notamment de cancers colorectaux, deux petites séries rétrospectives retrouvent un GMI >1.33 chez 40% (131) et 47% (132) des patients respectivement. Ces taux, beaucoup plus élevés, apparaissent néanmoins adaptés au vu des traitements qui sont utilisés en 2ème ligne, notamment l’adjonction de l’oxaliplatine après un traitement initial par Fluorouracile. En effet, on sait que l’oxaliplatine comme l’irinotecan sont des cytotoxiques qui ont nettement amélioré la survie globale et le pronostic des cancers colorectaux métastatiques comparativement au Fluorouracile seul. Von Hoff et al ont évalué le GMI dans une populations de 66 patients traités pour des tumeurs solides avancées métastatiques réfractaires et recevant une nouvelle ligne de traitement ciblée à partir du profiling moléculaire. Il était retrouvé une proportion de 27% de patients avec un GMI >1.33 (126). Concernant un autre type de cancers de mauvais pronostic, comme les sarcomes des tissus mous, le pourcentage de GMI >1.33 est 2 fois plus important dans cette entité tumorale. Le pourcentage de GMI<1.33 beaucoup plus bas dans notre cohorte traduit une inefficacité de la majorité des protocoles de chimiothérapie de 2nde ligne à freiner l’évolution du cancer après progression sous traitement initial par Folfirinox, traitement considéré comme actuellement comme le plus efficace. 5.3 Lien du GMI avec la survie globale. Après avoir déterminé la valeur et la répartition du GMI dans notre population, l’objectif était de rechercher un lien entre GMI >1.33 et une éventuelle prolongation de la survie globale en 2ème ligne. La médiane de survie globale à l’initiation de la 2nde ligne a été calculée à 4 mois (IC 95% 3.24.7), correspondant à une valeur attendue de TTP en 2ème ligne après Folfirinox Une association statistiquement significative entre survie globale et GMI >1.33 a été retrouvée avec une survie de 3 mois en cas de GMI <1.33, multiplié d’un facteur 3, passant à 9 mois en cas de GMI >1.33 (Test du Log Rank : p=0.04). Ceci permet d’affirmer que tous les patients qui ont en effet un GMI >1.33, donc une 2ème ligne qui freine l’évolution de la maladie en temps de plus de 33% par rapport au Folfirinox, ont bien une traduction du GMI élevé en terme de survie globale. D’autres études ont évalué cette association, notamment afin de valider le GMI comme nouveau critère de jugement dans les essais de phase II. Dans l’étude de profiling moléculaire utilisée pour guider les traitements de 2nde ligne pour des tumeurs solides de tous types, 27% des patients avaient un GMI >1.33, corrélé à la survie globale (9.7 mois vs 5 mois dans la population globale dans en cas de GMI >1.3 p=0.026) (126). Les autres études confirment ce lien entre GMI>1.33 et survie globale dans les STM (128) (145). Ainsi, notre étude confirme le lien entre GMI>1.33 et survie globale prolongée dans la cadre des traitements de 2nde ligne du cancer du pancréas métastatique après progression initiale sous Folfirinox. Ceci permet de valider le GMI comme critère de jugement pour déterminer un bénéfice éventuel d’une 2ème ligne dans ce cadre spécifique. 40 Cependant, très peu de patients son concernés par un GMI >1.33. Nous avons voulu identifier des éventuels facteurs prédictifs, permettant d’identifier ces patients, qui même si peu nombreux, bénéficient de la deuxième ligne après progression sous Folfirinox. GMI-Pancréas Bachet et al (133)] Bonetti et al (132) Comella et al (131) Zalcberg et al (146) Penel et al (128) Cousin et al (145) 34 34 50 50 110 279 227 66 avec cible moléculaire traitement ciblé Colo-rectum Colo-rectum M+ GIST STM STM Tumeurs solides M+ réfractaires -Gemzar (34%) -Gemzar-Platine (27%) -5FU-Platine(23%) -Autres (16%) Schéma à Base de LV+ 5FU/ou Ralitrexed -52% : Chimio adjuvante -48% : 1à 2 CT palliatives Imatinib (GLIVEC) 400mg 1 ou 2 lignes antérieures -Doxorubicine -Ifosfamide -Dacarbazine -Gemzar Doxorubicine Seule Ou + Dacarbazine +Ifosfamide Trabectedin (YONDELIS) Drogues actives EORTC STBSG Effectif L1 L2 L3 105 105 - 117 initial 99(85%) 53(45%) 24 (21%) Pathologie Pancreas M+ Pancréas M+ M+ Ligne 1 Folfirinox Von Hoff et al (126) Autres lignes Ligne 2 Gemzar Doublets Gemzar -Gemzar (43%) -Gemzar-Platine (32%) -5FU-Platine(21%) -Autres (3.8%) LV-5FUOxaliplatine Oxaliplatine + Ralitrexed + AF +FU Imatinib (GLIVEC) 800mg Ligne 3 NA -Gemzar (21%) -Gemzar-Platine (8%) -5FU-Platine(38%) -Autres(33%) NA NA NA 0.41(0.00-4.75) 0.75(+/-0.88) ND ND ND ND ND (0.2-2.5) ND 0.6 (0.0-14.4) ND 58.1% 25.7% 16.2% 28% 15% 57.1% 43% GMI<1.33 47% 60% GMI<1.33 40%(16/50) 24.5% 63.4% 7.5% 29% 30.4% 27%(18/66) GMI>1.30 Corrélation r=0.002 Non évaluée r=0.514 (p≤0.002) Non évaluée Non évaluée 0.07 (p=0.2293) 0.07 (p=0.147) ND Lien GMI et OS Oui : p<0.04 Non étudié OS « prolongée » en L2 en cas de L2 vs pas de L2 :11.5 vs 4.6 mois ND Non étudié OS considérée « prolongée » en L2 : médiane 13.6 mois ND Oui p=0.0005 Oui p<0.01 Survie de 9.7 ms GMI Médiane Moyenne Distribution ≤1 1<GMI≤1.33 >1.33 NA 0.75(0.01-27.5) Vs 5 mois dans la population globale p=0.026 Tableau 12 : Comparaison des études ayant mesurées le GMI.NA : Non applicable, ND : non déterminé. 5.4 5.4.1 Facteurs prédictifs de GMI > 1.33. Corrélation du GMI avec les données continues et catégorielles. 41 Nous avons voulu rechercher dans un premier temps un lien éventuel entre valeur moyenne du GMI et certains paramètres, ceci afin d’orienter et de confirmer éventuellement sur l’analyse univariée les facteurs prédictifs de GMI>1.33. Aucune corrélation positive ou négative entre les données continues cliniques (âge, variation de poids, temps à l’instauration de la L1 par Folfirinox) ou biologiques n’a été retrouvé. Concernant les données reparties en catégories, il n’y a pas eu de lien entre certains paramètres décrits comme pronostiques à l’initiation de la 2nde ligne de chimiothérapie (comme la présence de métastases hépatiques, de métastases péritonéales, autres sites métastatiques extra-abdominaux, l’état général du patient), le type de protocole de chimiothérapie et GMI. En revanche, une seule corrélation est retrouvée, en le type de réponse obtenue sous Folfirinox et la valeur du GMI avec une p value franchement significative p=0.000001. La répartition des TTP et des GMI respectifs en fonction de l’importance de la réponse (réponse complète à progression) retrouve une relation de corrélation inverse. Plus la réponse est faible, meilleure est la valeur moyenne du GMI : GMI passant de 0.15 chez le patient en réponse complète sous Folfirinox à 1.42 chez les patients progressifs (Tableau 7). Ceci à permis de poser l’hypothèse que le type de réponse obtenu en L1 pourrait prédire un GMI >1.33. Nous avons donc testé, en plus des paramètres pronostiques décrits dans la littérature, le type de réponse comme éventuel facteur prédictif de GMI élevé. A noter qu’une telle corrélation entre GMI>1.33 et meilleure réponse objective a déjà été constaté, mais il s’agissait d’une corrélation notée dans les STM, et la réponse concernait la réponse objective obtenue en L2 sous Yondelis (p<0.0001) (128) et non en 1ère ligne comme dans notre étude. L’étude de Cousin et al, évaluant une 2ème ligne après une 1ère ligne à base de Doxorubicine dans les STM avancés, note également cette corrélation du GMI>1.33 avec les paramètres de réponse en 2ème ligne (meilleure réponse objective (p<0.001), réponse à 3 mois (p<0.001) et à 6 mois p<0.001) (145). 5.4.2 Recherche de facteurs prédictifs de GMI>1.33. Une analyse univariée à été réalisée pour identifier les éventuels facteurs prédictifs de GMI>1.33. Les paramètres testés sont des facteurs pronostiques cliniques et biologiques décrits dans la littérature en L1 et en L2, ainsi que les paramètres de chimiothérapie, notamment de délai à l’initiation du Folfirinox, le type de protocole de chimiothérapie de L2 et suite à l’analyse de corrélation, l’existence ou non d’une réponse objective sous Folfirinox (réponse partielle et complète). Trois paramètres sont retrouvés prédictifs de GMI ≥ 1,33 en analyse univariée : -Comme supposé avec l’analyse de la corrélation, l’absence d’activité du traitement de 1ère ligne, plus précisément l’absence de réponse objective en 1ère ligne sous Folfirinox. En cas de réponse objective sous Folfirinox, l’odds ratio est de 0.07 ; IC 95%[ [0.01-0.52]. -l’existence d’une faible masse tumorale lors de la 2ème ligne, représentée par le niveau de marqueur tumoral, le CA19-9. En cas de CA19-9 défavorable >1000 UI/ L, l’odds ratio est de 0.18 ; IC 95%[0.04-0.77]. -l’état général du patient, matérialisé par une perte pondérale limitée <10% à l’instauration de la 2ème ligne, donc un état nutritionnel favorable, avec un OR à 4.16 IC; 95% [1.17-16.6]. L’analyse univariée a confirmé ce que supposait l’analyse de corrélation à savoir la relation inverse entre GMI et réponse objective (réponse partielle et complète) sous Folfirinox. Ce sont finalement les sujets pour lesquels aucune régression tumorale n’est observée sous triplet cytotoxique qui bénéficient de la deuxième ligne à base de Gemzar. Dans la littérature, une PFS courte en 1ère ligne (inférieure à 6 mois) (119), une durée de traitement en L1< 4 mois (Gemzar) (121), mais aussi et surtout l’absence de réponse en 1ère ligne (120) sont retrouvés comme facteurs pronostiques défavorables en 2ème ligne : il est en effet plutôt observé une tendance à un moins bon 42 pronostic et une moindre survie quand le traitement de 1ère ligne n’ a pas permis d’obtenir une réponse tumorale. Ici nous avons observé la tendance inverse : les patients non répondeurs en L1 sous Folfirinox sont ceux qui ont un GMI >1.33, associé à une survie augmentée de 6 mois en L2 (9 versus 3 mois). Ce sont ces patients pour qui aucune régression tumorale n’est observée sous Folfirinox et à fortiori les patients progressifs d’emblée qui bénéficient de la 2ème ligne de chimiothérapie. Cependant, la principale limite pour la comparaison est liée au fait qu’il s’agit de données pronostiques décrites certes en L2, mais après progression sous Gemcitabine en 1ère ligne et non sous Folfirinox. Il n’existe pas de données dans la littérature s’intéressant spécifiquement aux patients non répondeurs sous Folfirinox car il s’agit d’une situation peu fréquente (15% de progression) ni au type de traitement de rattrapage ainsi que les réponses obtenues avec ceux ci. Avec l’avènement des nouveaux traitements, notamment le NabPaclitaxel, il est simplement décrit des cases reports de réponse prolongée sous ces traitements chez des patients réfractaires au Folfirinox d’emblée (118). D’autre part, contrairement à ce qui est décrit dans la littérature ou, l’âge (69) (86) (99), le performance status (87) (88) (89) (90) (91) (99), l’existence de métastases hépatiques ou péritonéales (69) (90) (93) (99), la prise de morphines (93) sont décrits comme des facteurs pronostiques en L1 (sous Gemzar, Folfirinox et Gemzar-Abraxane) ou en L2 (119) (120) (121), aucun de ces paramètres explorés ici n’est ici prédictif d’un GMI>1.33. Le type de protocole de deuxième ligne n’impacte pas sur le GMI. Sur le plan biologique, les perturbations sur les ASAT, PAL, bilirubine, décrites également comme pronostique en L1 sous Gemzar(89) (90) (91) (94) sont sans impact prédictif d’un GMI >1.33. Le CA19-9 initial ainsi que sa cinétique, qui finalement reflète la masse tumorale, sont décrits comme pronostique en L1, sous Gemzar (94) (95) (96) (89) (97), sous Folfirinox (ASCO 2014) (98) (pas sous Gemzar-Abraxane) (99) (100), et également en L2 (91) (119) (121) sous Gemzar principalement. Il est retrouvé prédictif d’un GMI >1.33 pour une valeur seul de 1000UI/L. Ce résultat semble cohérent dans la mesure il est décrit dans la littérature comme pronostique sous toutes les lignes et pour tous les protocoles de chimiothérapie. Une charge tumorale importante, représenté par le CA19-9 correspond souvent à des patients polymétastatiques avec un pronostic et une réponse aux chimiothérapies plus péjorative. Dans l’étude de Penel et al, le seul facteur prédictif de GMI >1.33 est un facteur pronostique classique habituel, le PS (128). Ici, le PS n’a pas été retrouvé prédictif d’un GMI>1.33, cependant la perte pondérale ≥10% entre les deux lignes est quant à elle est prédictive, et reflète finalement également l’état général du patient. Dans ce contexte d’état nutritionnel altéré, l’albumine étant souvent décrite comme pronostique en L1 (69) ou L2 (91) (120), il aurait été intéressant de connaître son taux et de pouvoir le tester dans l’analyse univariée. La mise en évidence des paramètres prédictifs de GMI>1.33 est donc en lien avec la réponse au 1er traitement, l’état général nutritionnel, et la masse tumorale. Enfin, compte tenu de la taille limitée, aucune analyse multivariée n’a pu être effectuée sur les paramètres prédictifs de GMI>1.33 ce qui constitue également une limite. 5.5 Limites générales et forces de l’étude. Les limites intrinsèques de notre étude discutées dans les parties précédentes sont relatives à sa taille plus limitée que prévue, la faible corrélation observée entre les deux temps jusqu'à progression(r=0.002), les données manquantes (notamment nutritionnel : albumine, taux de LDH), l’absence de possibilité de réaliser une analyse multivariée des facteurs prédictifs de GMI >1.33. 43 D’autre part, cette étude GMI-Pancréas comporte d’un point de vue plus « général » plusieurs limites : Tout d’abord, il s’agit d’une étude rétrospective, avec les biais qui lui sont liés, notamment et le plus important, celui du biais temporel d’évaluation des TTP. En effet, du fait du caractère rétrospectif, l’évaluation tumorale est inhomogène, avec des « timing » d’évaluations qui peuvent différer (scanner tous les 2, 3 ou 4 mois) en fonction des centres participants, et en fonction également des médecins au sein du même centre, ceci ayant pu conduire à des différences de mesure des TTP et donc à un biais d’évaluation potentiel (« Time assessement biais ») du GMI. Le GMI a ainsi pu être influencé par la fréquence différente des évaluations tumorales. De plus, le TTP pouvait être une progression clinique (détérioration des symptômes). Ainsi, la progression a pu être affirmée sur la perception clinique seule du médecin, avant une évaluation formelle par scanner, l’ensemble conduisant au biais d’évaluation. -Un des prérequis d’un point de vu statistique pour son utilisation est d’avoir une bonne corrélation entre les TTP, ce qui n’a pas été observé dans notre étude. -Enfin, la question du seuil du GMI >1.33 prend ici tout son sens. En effet le seuil de 1.33 correspond à une prolongation de plus de 33% du temps sans progression tumorale et correspond au seul retenu dans notre étude (et consensuel) pour considérer la 2ème ligne comme apportant un bénéfice. Compte tenu de l’agressivité intrinsèque du cancer du pancréas et de la rapidité de son évolution, ce seuil paraît difficilement atteignable dans ce type de pathologie avec les traitements actuels dont nous disposons. Les données concernant le GMI dans la littérature sont pauvres, mais il apparaît que le pourcentage de patients avec un GMI>1.33 dépend du type tumoral. Le seuil de 1.33 apparait relevant pour d’autres localisations tumorales (STM ++) mais pas spécifiquement dans le cadre du cancer du pancréas métastatique. -Dans cette étude, la valeur moyenne de GMI (<1) obtenue reflète bien le contraste entre l’absence de contrôle tumoral obtenu en 2ème ligne (majorité de progression lors des évaluations tumorales de 2nde ligne) et l’importance de la réponse tumorale (régression ou stabilité) avec le Folfirinox. -D’autre part, nous avons utilisé le GMI comme critère de jugement du bénéfice de la seconde ligne mais il faut rappeler que ce critère de jugement n’est pas un critère validé et habituellement utilisé (différence de survie globale entre 2 traitements ou entre traitement et absence de traitement). Le concept de GMI apparaît intéressant dans le cas ou les traitements donnent de faibles taux de réponse objectives mais un délai jusqu’à la croissance tumorale prolongée (TTP2 prolongé), ce qui est par exemple observé avec des traitements cytostatiques comme les thérapies ciblées. Ici, les deuxièmes lignes recourent à un cytotoxique, le Gemzar, seul ou combiné, donnant en effet peu de réponse objective (majorité de progression) mais qui possède non plus un effet cytostatique au vu du des TTP2 et GMI retrouvés. Dans un futur proche, la recherche de cibles en cours dans le cancer du pancréas, et le développement des thérapies ciblées, il serait peut être plus adapté de tester le GMI dans le cancer du pancréas métastatique en utilisant ces thérapies ciblées en L2. Néanmoins, la force de cette étude est d’avoir réussi à colliger un nombre de patient recevant une 2ème ligne au final conséquent. En effet, en pratique, l’utilisation du Folfirinox en 1ère ligne n’est pas un standard systématique (PS, fonction hépatique), et moins de 1 patient sur 2 reçoit une 2nde ligne. Il n’existe actuellement aucune étude prospective publiée évaluant un traitement de 2nde ligne spécifiquement après Folfirinox. Il existe uniquement des petites séries rétrospectives dont la taille n’excède jamais plus d’une cinquantaine de patients pour la plus grande d’entre elles. De plus, notre série présente l’avantage de s’intéresser spécifiquement au cancer du pancréas métastatique et de ne pas mélanger cancers métastatiques et localement avancés non réséquables, dont on sait que les médianes de survie et le pronostic diffèrent. De plus, le GMI correspond à un paramètre rapidement et facilement mesurable et cliniquement parlant. Enfin, nous avons retrouvé une corrélation entre survie globale et GMI >1.33 corroborant 44 l’idée d’un ralentissement de la croissance tumorale (matérialisé par le GMI) affecte positivement la survie globale, faisant de ce critère un bon critère de jugement du bénéfice d’une 2ème ligne de chimiothérapie. Cependant, il n’est pas approprié spécifiquement dans le cadre du cancer du pancréas métastatique puisque moins de 1 patient sur 5 obtient un telle valeur de GMI. Cependant, cette corrélation entre GMI>1.33 et survie globale est parfois critiquée par certains statisticiens, car considérée finalement comme liée de façon logique, puisque si le GMI élevé, le TTP2 est allongé, participant de lui même à l’amélioration de la survie globale. L’idée de tester le critère GMI était pertinente dans la mesure ou il permet d’utiliser chaque couple patient-tumeur comme son propre témoin de l’efficacité du traitement, surtout dans une pathologie hétérogène et ou il n’existe aucun standard reconnu et validé de 2ème ligne après Folfirinox (donc pas de données pertinentes réelles d’OS, de PFS et de taux de réponse de L2 pour comparaison). 6 Conclusion. A l’issue de cette étude rétrospective GMI-Pancréas comprenant 105 patients, trois grandes conclusions émergent : 1. le GMI>1.33 est associé de façon statistiquement significative à la survie globale, confirmant sa valeur comme critère de jugement pour le bénéfice d’un traitement de seconde ligne. 2. la majorité des patients de cette étude, 84% (88/105), ont un GMI ≤ 1.33 suggérant ainsi que tous les protocoles de chimiothérapie utilisés en 2ème ligne, quel qu’ils soient (Gemcitabine monothérapie, doublets à base de Gemcitabine et autres protocoles) sont inefficaces. En effet, aucun ne parvient à ralentir l’évolution de la pathologie (TTP2), donc augmenter le GMI et in fine, augmenter la survie globale (OS) en 2ème ligne. 3. Une très faible proportion de patients bénéficie de la 2ème ligne. En effet, 16.2% des patients (17/105) présentent un GMI>1.33, associé à une prolongation de la survie globale en 2ème ligne de l’ordre de 6 mois (9 mois versus 3 mois). Ces patients qui, finalement tirent bénéfice de la 2ème ligne correspondent aux non répondeurs (ni réponse partielle, complète ou stabilité) sous Folfirinox qui conservent un bon état général sans perte pondérale majeure ≥ 10% après le traitement de 1ère ligne, et avec une masse tumorale qui reste faible matérialisée par un CA19-9 ≤ 1000 UI/L. Malgré ses limites, il s’agit de la 1ère étude qui rapporte le pourcentage de patients avec un GMI>1.33 spécifiquement dans une population métastatique de cancer du pancréas et après une 1ère ligne par Folfirinox. De plus, elle n’objective pas de corrélation entre les TTP et nous donne au final une information importante : les patients qui bénéficient de la L2 n’ont pas forcement bénéficié du Folfirinox en L1. Il serait intéressant de rechercher des facteurs prédictifs de non réponse à ce traitement de 1ère ligne par Folfirinox. Le GMI reste un bon critère d’évaluation du bénéfice d’une seconde ligne, notamment en l’absence de standard comparatif de traitement et dans des pathologies hétérogènes. L’avènement de traitements ciblés dans le cancer du pancréas métastatique avec l’obtention de stabilité tumorale représentera éventuellement un cadre plus approprié pour tester le GMI, et idéalement dans des situations prospectives randomisées afin de limiter au maximum les biais. 45 7 Bibliographie. 1. Sharma C. Advances in diagnosis, treatment and palliation of pancreatic carcinoma: 1990-2010. World J Gastroenterol 2011 ;17(7):867. 2. Hidalgo M. Pancreatic cancer. 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Téléphone: 06.79.48.57.36 Mail : [email protected] SITUATION ACTUELLE : Interne des hôpitaux de Lille, DES d’oncologie médicale, actuellement en 10 semestre dans le service de cancérologie cervico-faciale, Dr M.Julieron, Centre Oscar Lambret, Lille. ème FORMATION _______________________________________________________________________________ Internat de Médecine : Stages Hospitaliers : 2014-2015 : ème o 10 semestre : service de cancérologie cervico-faciale, Dr M.Julieron, Centre Oscar Lambret, Lille ème o 9 semestre : service de cancérologie cervico-faciale, Dr M.Julieron, Centre Oscar Lambret, Lille • 2013 : ème o 8 semestre : INTERCHU, Service d’Oncologie Médicale : Pathologies : Sarcomes des tissus mous, cancérologie urologique et sénologie, et CLIP (Centre Labélisé INca de Phase précoce), Dr Bui et Dr Italiano, Institut Bergonié, Bordeaux. • 2012-2013 : ème o 7 semestre : Service de Radiothérapie, Pr Lartigau, Centre Oscar Lambret, Lille. • 2011-2012 : ème o 6 semestre : Service d’Oncologie médicale, Pr Hebbar, CHRU, Lille. ème o 5 semestre : Hôpital de jour de cancérologie uro-digestive, Pr Adenis, Centre Oscar Lambret, Lille. • 2010-2011 ème o 4 semestre : Service d’Onco-Hématologie, Pr Rose, Hôpital Saint Vincent de Paul, Lille ème o 3 semestre : Hôpital de Jour de Sénologie, Pr Bonneterre, Centre Oscar Lambret, Lille. • 2009-2010 : ème o 2 semestre : Service d’Oncologie Générale, Dr Penel et Dr Dansin, Centre Oscar Lambret, Lille er o 1 semestre : Service d’Oncologie médicale, Dr Block, Centre Hospitalier de Valenciennes. Formation universitaire : ème • Janvier 2015 : XXVIII Cours de chimiothérapie anti-tumorale et traitement médical du cancer, IGR Ecole des Sciences du Cancer. • DES d’oncologie, option oncologie médicale, en cours : Faculté de médecine de Lille 2 • 2008-2009 : DCEM4, Examen Classant National (ECN) : Classement : 285/6323. • 2004-2008 : PCEM2-DCEM3, Faculté Libre de Médecine, Université Catholique de Lille. • 2003-2004 : PCEM1, Faculté Libre de Médecine, Université Catholique de Lille : Classement : 8/243 Diplômes : • 2014 : Master 2 Mention Biologie Santé : Spécialité Biologie Cellulaire, Physiologie et Pathologie : Formation théorique : Faculté de Médecine Victor Segalen, Université de Bordeaux 2 : Admise 13.74/20 Rang 11/24. Projet de recherche : INSERM VINCO UE 916, Pr J.Reiffers, Dr F.Chibon et Dr S.Croce : « Apports pronostiques de l’analyse du génome tumoral par CGH-arrays dans les léiomyosarcomes utérins » : Admise, 14.5/20, Rang 11/24. • 2012 : Diplôme Universitaire de Carcinologie Clinique à l’Institut Gustave Roussy de Paris, Université Paris-Sud 11 • 2011-2012 : Master 1 : Faculté de Médecine de Lille 2 : Parcours A : Biologie Moléculaire et Cellulaire, Biologie quantitative : UE1 : Méthodologie en biologie cellulaire, UE2 : Différenciation et Oncogenèse. Stage d’initiation à la recherche : Laboratoire d’Oncologie Moléculaire et Humaine, Centre Oscar Lambret de Lille : Pr Peyrat : Recherche de SNP associés à la réponse à la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein. • 2003 : Baccalauréat série S, Option mathématiques, mention Très Bien. • 53 Compétences diverses : • Allemand : Lu, écrit : séjour linguistique en Allemagne. • Anglais : Lu, écrit : séjour linguistique au Royaume uni. • Informatique : logiciel Office PUBLICATIONS.___________________________________________________________________________ • • 2013: Ducoulombier A, Dumont A, Tresch E, Chen J, Pannier D, Revillion F, Bonneterre J, Peyrat JP.ERCC1 (rs11615) and DNASE2B (rs3738573) polymorphisms are associated with pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy for HER-2 overexpressing breast cancer. Abstract ASCO 2013. 2012 : Ducoulombier A, Adenis A, Robin Y-M, Penel N. Cancer de primitifs inconnus : les formes cliniques à expression digestive. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive, Vol. 19 n° 9, novembre 2012. 54
![[Cancer du pancréas métastatique]](http://s1.studylibfr.com/store/data/000610669_1-5c021a4647b094abb150a1585941cebd-300x300.png)
