Mémoire pour l’Obtention du Diplôme d’Etudes Spécialisées (DES) d’Oncologie, option Oncologie Médicale

Mémoire pour l’Obtention
du Diplôme d’Etudes Spécialisées (DES)
d’Oncologie, option Oncologie Médicale
« Evaluation du Growth Modulation Index (GMI) au sein d’une
population de patients atteints d’adénocarcinome pancréatique
métastatique traités par chimiothérapie de 2ème ligne après
progression sous 1ère ligne par Folfirinox»
Par Agnès DUCOULOMBIER
Sous la direction du Pr Antoine Adenis
Avec la collaboration du Dr Nicolas Penel
Soutenu le 05 juin 2015 à la Faculté de Médecine H.Warembourg,
Pôle Recherche
Université de Lille 2

Remerciements
En préambule à ce mémoire, je souhaite adresser mes remerciements les plus sincères aux personnes
qui ont apporté leur aide à sa réalisation.
Je tiens à remercier le Pr A. Adenis pour m’avoir proposé et confié ce sujet, pour la qualité de son
encadrement, son dynamisme, sa disponibilité, qui m’ont permis de mener à bien ce mémoire.
Je le remercie également pour son écoute toujours attentive, son enseignement, et son attention portée
à la formation des internes comme à leur devenir.
Mes remerciements s’adressent également au Dr Nicolas Penel, dans le cadre de ce travail de
mémoire, pour l’élaboration du plan de la base de données, pour l’ensemble du travail d’analyse
statistique et pour l’aide apportée dans l’interprétation des résultats.
Je remercie également le Dr Stéphane Clisant pour ses conseils pour la rédaction du protocole et pour
l’ensemble de la partie administrative et réglementaire de l’étude GMI-Pancréas. Un grand merci à
l’ensemble des centres participants et en particulier au Dr V. Hautefeuille pour la recherche active de
dossier, et la qualité de l’accueil du service de Gastro-Entérologie du CHU d’Amiens. Je remercie les
Dr A. Parzy, le Pr O. Bouche, le Pr Chauffert, et en particulier le Dr Quintin de Nantes, pour sa
collaboration importante à la base de données. Je remercie également le Pr M. Hebbar, le Dr Y.
Becouarn pour le temps qui m’a été accordé et la communication de bases de données.
Aussi, je tiens à remercier à l’issue des mes études médicales débutées en 2003, toutes les personnes
de mon entourage amical, Raphaëlle, Frédérique, Nathalie, Louis, Anaïs, mais aussi familial, mes
parents particulièrement, et toutes les personnes de mon entourage professionnel que j’ai pu rencontrer
durant ces six années d’internat. Ce sont toutes ces personnes qui m’ont accompagné, soutenue,
guidée, vu évoluée mais aussi et surtout transmis les valeurs et principes fondamentaux de cette
spécialité transversale qu’est l’oncologie médicale.
Une pensée particulière, pour Gauthier, Marion, qui au travers du combat qu’ils ont mené, nous
rappelle chaque jour la valeur humaine de notre profession, la responsabilité qui nous est confiée, et
qui chaque jour nous incite à continuer.
Enfin, au terme de la rédaction de ce mémoire, je ne pensais pas écrire ces dernières lignes pour mon
cointerne, Alexis, avec qui j’ai pu discuter, de tout et de rien, de thèse, de mémoire, de médecine mais
surtout de la vie en général. Merci pour le soutien et l’encouragement chaque matin de ces six mois
qui ont précédé la soutenance de ce mémoire. Même si tu nous as quitté trop vite et si brutalement, ton
souvenir restera toujours avec nous.

Abstract
“Growth modulation index (GMI) to assess salvage chemotherapy benefit after
Folfirinox progression in metastatic pancreatic adenocarcinoma”
Background: The benefit of chemotherapy (CT) following Folfirinox progression in metastatic
pancreatic adenocarcinoma is unknown so far. GMI is the ratio of time to progression (TTP) in 2nd
(n+1) line (TTP2) of CT divided by the TTP with the 1st (n) line (TTP1). GMI >1.33 was previously
found to be correlated with longer overall survival (OS) and has been accepted in some cases as a
surrogate indicator of effectiveness of a given treatment.
Methods: We have carried out a retrospective multicenter study in 105 metastatic patients (pts)
receiving a 2nd line CT after Folfirinox progression, from 9/2007 to 2/2014.
Results: Patients were 60 men and 45 women with a median age of 63 (30-76). Disease control rate
(complete/partial response and stable disease) with 1st line Folfirinox was 65.7%. Second line
consisted in gemcitabine alone in 79pts (75.2%), different gemcitabine-based CT in 22pts (21%), and
other regimens in 4pts. Performance status at the initiation of 2nd line was 0-1 in 78 pts (74.3%).
Median TTP1 & TTP2 were 171 days (range, 37-720) and 76 days (1-449) respectively. Spearman
correlation coefficient between TTP1 & TTP2 was 0.002. Median GMI was 0.41 (0.00-4.75). A total
of 61 pts (58.1%) experienced a GMI<1, and 27pts (25.7%) a GMI=[1-1.33]. Only 17pts (16.2%)
experienced a GMI>1.33. Higher GMI was correlated with poor response to 1st line treatment
(p=0.000001). GMI was inversely related to FOLFIRINOX response (GMI: 0.15, 0.36, 0.43, 1.42 in
case of complete, partial, stable and progressive disease respectively). Median OS from initiation of
2nd line was 4.0 months (95%CI 3.2-4.7). Median OS was correlated with GMI; OS was 3.0 months
(95%CI: 2.2-3.7) if GMI≤1.33 and 9.0 months (95%CI: 6.4-10.5) if GMI>1.33 (p=0.04, LogRank
Test). Univariate logistic regression reveals that absence of objective response with 1st line, weight
lost<10%, CA19.9≤1000UI/L were predictive factors for GMI>1.33.
Conclusion: GMI>1.33 was associated with longer OS, reflecting its potential value as endpoint for
assessing 2nd line benefit. Less than 20% of pts seems to get some benefit from gemcitabine alone or
gemcitabine-based regimens in the 2nd line setting after Folfirinox progression.

Liste des Abréviations
ACE : Antigène Carcino-
Embryonnaire
ACVR1B : Activin receptor
type-1B
ACVR2A : Activin receptor
type-2A
ADK : Adénocarcinome
ADN : Acide
désoxyribonucléique
AEG : Altération de l’Etat
Général
AF : Acide Folinique
AJCC : American Joint
Commitee on Cancer
AKT2 : RAC-beta
serine/threonine-protein kinase
AMM : Autorisation de Mise
sur le Marché,
Anti-PDL1 : Programmed
death-ligand 1
ARN : Acide Ribonucléique
ASAT : Aspartate
aminotransférase
ASCO : American Society Of
Clinical Oncology
AUC : Area Under Curve
BMI : Body Mass Index
BRAC2 : Breast Cancer 2
BSC : Best Supportive care
C1L1 : Cure 1 de Ligne 1
C1L2 : Cure 1 de Ligne 2
CA19-9 : Carbohydrate
Antigen 19-9
CALGB : Cancer and
Leukemia Group B
CCTIRS : Comité Consultatif
pour le Traitement de
l’Information en matière de
Recherche dans le domaine de
la santé
CDDP : Cisplatine
CDKN2A : Cyclin-Dependent
Kinase inhibitor 2A
CHAID :Chi-square Automatic
Interaction Detection
Chr : chromosome
CNIL : Commission Nationale
informatique et Liberté
CP : Cancer du Pancréas
CR : Complete Response
CRF : Case Report Form
CRP : Protéine C -Réactive
DS : Déviation Standard
ECOG : Eastern Cooperative
Oncology Group
EGFR : Epidermal Growth
Factor)
EJC : European Journal of
Cancer
EMA : European Medicines
Agency
EORTC-STBSG : European
Organisation for Research and
Treatment of Cancer, Soft
Tissue and Bone Sarcoma
Group
EP300 : E1A binding protein
p300
ESMO : European Society Of
Medical Oncology
FBXW7 : F-box/WD repeat-
containing protein 7
FDA : Food and Drug
Administration
FFCD : Fédération française de
Cancérologie Digestive
FGF : Fibroblast Growth
Factors
FU : Fluorouracile
GHS : Global Health Status
GMI : Growth Modulation
Index
HAS : Haute Autorité de Santé
HR : Hazard Ratio
IC : Intervalle de Confiance
INVS : Institut National de
Veille Sanitaire
JCO : Journal of Clinical
Oncology
JNCI : Journal of the National
Cancer Institute
KPS : Karnofsky performance
status
KRAS : V-Ki-ras2 Kirsten rat
sarcoma viral oncogene
homolog
L1 : Ligne 1
L2 : Ligne 2
LDH : Lactate Déshydrogénase
LNS : Limite Normale
Supérieure
LV : Leucovorin
MAP-Kinases : Mitogen
Activated Proteins-Kinases
MEC : Matrice Extracellulaire
MMP : Métallo Protéases
Matricielles
MTC : Multiple Treatment
Comparaison
MYB : Myb proto-oncogene
protein
NA : Non Applicable
ND : Non Déterminé
NCCN : National
Comprehensive Cancer
Network
NEJM : New England Journal
of medecine
Nfr-2 : Nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2
OMS : Organisation Mondiale
de la Santé
OR : Odd ratio
ORR : Objective response rate
OS : Overall Survival
PA : Paquets Années
PAL : Phosphatases Alcalines
PALB2 : Partner and Localizer
of BRCA2
PanIn : Pancreatic
Intraepithelial Neoplasia
PAR : Progression Arrest Rate
PDGF : Platelet-derived
Growth Factor
PFR : Progression Free Rate
PFS : Progression Free
Survival
PR : Partial Response
PRSS1 : Protease Serine 1
PS : Performans Status
RECIST : Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors
ROC : Receiving Operating
Characteristics
RR : Risque Relatif
SD : Stable Disease
SMAD4 : Mothers Against
Decapentaplegic homolog 4
SPARC : Secreted Protein,
Acidic Cysteine-Rich
STK11 : Serine/threonine
kinase 11
STM : Sarcomes des Tissus
Mous
TAP : Thoraco-Abdomino-
Pelvien
TGFβ : Transforming growth
Factor beta
TGR : Tumor Growth Rate
TIPMP : Tumeur Intra
Papillaire et Mucineuse du
Pancréas
TNM : Tumor, Node,
Metastasis
TTP : Time to Progression
UGT1A1 : UDP
GlycosylTransferase 1
polypeptide A1
UI : Unité Internationale
Vs : Versus

Sommaire
1 Généralités. ....................................................................................................................................... 1
1.1 Epidémiologie. ........................................................................................................................... 1
1.1.1 Données d’incidence et de mortalité. ................................................................................... 1
1.1.2 Facteurs de Risque. .............................................................................................................. 1
1.1.2.1 Facteurs Environnementaux. ...................................................................................... 2
1.1.2.2 Facteurs Génétiques. .................................................................................................... 3
1.2 Aspects anatomopathologiques. .............................................................................................. 3
1.3 Pathogenèse et biologie de l’adénocarcinome pancréatique. ................................................ 3
1.3.1 Aspects biologiques génétiques et moléculaires : les cellules pancréatiques cancéreuses. . 4
1.3.2 Importance du microenvironnement tumoral et des cellules souches cancéreuses. ............ 5
1.4 Présentation clinique, diagnostic et stadification. ................................................................. 7
1.5 Traitement des tumeurs métastatiques. ................................................................................. 8
1.5.1 En 1ère ligne. ......................................................................................................................... 8
1.5.1.1 Standards et options thérapeutiques. ........................................................................... 8
1.5.1.2 Facteurs pronostiques. ............................................................................................... 13
1.5.2 En 2ème ligne thérapeutique. ............................................................................................... 14
1.5.2.1 Standards et options thérapeutiques. ......................................................................... 14
1.5.2.2 Facteurs pronostiques. ............................................................................................... 16
2 Contexte de l’Etude « GMI pancréas » : Rationnel, Hypothèse et Objectifs. .......................... 16
2.1 Contexte. .................................................................................................................................. 16
2.2 Rationnel et hypothèse de l’étude GMI-Pancréas. .............................................................. 17
2.3 Objectifs de l’étude. ................................................................................................................ 20
3 Matériels et Méthodologies. .......................................................................................................... 20
3.1 Formalités administratives, réglementaires et éthiques. ..................................................... 20
3.1.1 Déclaration de l’étude. ....................................................................................................... 20
3.1.2 Information des patients, cadre réglementaire et confidentialités. .................................... 20
3.2 Gestion opérationnelle de l'étude. ......................................................................................... 21
3.2.1 Organisation de l’étude. ..................................................................................................... 21
3.2.2 Centres participants. ........................................................................................................... 21
3.2.3 Saisie des données. ............................................................................................................ 21
3.3 Critères d’inclusion et d’exclusion et éléments du recueil de données. ............................. 21
3.3.1 Critères d’inclusion et d’exclusion. ................................................................................... 21
3.3.2 Recueil des données patients. ............................................................................................ 22
3.4 Méthodologie statistique. ....................................................................................................... 22
3.4.1 Définition des critères d'évaluation. .................................................................................. 22
3.4.2 Analyse statistique ............................................................................................................. 22
3.4.2.1 Méthodologie statistique pour le critère principal. ................................................... 22
3.4.2.2 Méthodologie statistique pour les critères secondaires. ............................................ 22
4 Résultats. ........................................................................................................................................ 23
4.1 Description de la population d’étude. ................................................................................... 23
4.1.1 Caractéristiques cliniques de la population. ...................................................................... 24
4.1.2 Caractéristiques biologiques. ............................................................................................. 25
4.2 Traitement de 1ère ligne et de 2ème ligne. ................................................................................ 25
4.2.1 Traitement de 1ère ligne par Folfirinox. .............................................................................. 25
4.2.2 Traitement de 2ème ligne de chimiothérapie. ...................................................................... 25
4.3 Objectif principal : Mesure et calcul du Growth Modulation Index (GMI). ................... 27
4.4 Objectifs secondaires. ............................................................................................................. 27
4.4.1 Analyse de la corrélation des temps jusqu'à progression. .................................................. 27
4.4.2 Analyse de la corrélation du GMI avec les variables continues. ....................................... 27