Cancer du sein HER2 DES d’oncologie Le 1/04/2016 Dr Nuria Kotecki, CCA
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Cancer du sein HER2 DES d’oncologie Le 1/04/2016 Dr Nuria Kotecki, CCA Le Récepteur HER2 Slamon DJ Science 1987 Voies de signalisation sous la dépendance de Her2 Comment définir le cancer du sein Her2 ? • 25-30% des cancers du sein • Classiquement: Her 2 +++ Her 2 ++ Fish pos Slamon DJ NEJM 2001 Recommandations GEFPIC 2014 Evaluation de l’expression d’Her2 en Immunohistochimie Recommandations GEFPIC 2014 Evaluation de l’expression d’Her2 par hybridation in situ Recommandations GEFPIC 2014 Un rôle pronostique indépendant n = 189 FDR dissémination métastatique cérébral (Gabos Z et al, JCO 2006) M+ cérébrales comme 1er site de rechute: - 0,4 % Her2 négative - 9% Her2 positive 9% Slamon DJ Science 1987 Gabos Z et al. JCO 2006 Rôle prédictif de réponse au ttt anti Her2 Pourquoi devoir prédire la réponse au traitement ? • Effets secondaires – Cardiotoxicité • 5 à 15% d’altération de la FEVG • 1 à 4% d’insuffisance cardiaque significative • Données issues de l’essai HERA en adjuvant • Coût ! • Evaluation globale d’une 1ere ligne Méta Taxane + Trastuzumab = 68 000 euros • coût des drogues =75% des coûts •Nerich V. et al. J Oncol Pharm Pract 2014 Drogues spécifiques aux Cancer du sein Her2 ? • Trastuzumab - Herceptine • Lapatinib – Tyverb • Pertuzumab – Perjeta • T-DM1 – Kadcyla • Autres Neratinib Trastuzumab • AC humanisé • Dirigé contre le versant extracytoplasmique de HER2 Moasser M et al. JAMA Nov 2015 Lapatinib • Inhibiteur de tyrosine kinase • Versant intracytoplasmique de HER2/HER1 Moasser M et al. JAMA Nov 2015 Pertuzumab •Anticorps monoclonal humanisé •Dirigé contre partie extracellulaire de Her2: -Zone de dimérisation -Stimule l’ADCC (antibody dependant cellular cytotoxicity) Scheuer W et al., Cancer Res 2009 T-DM1 •Anticorps conjugué (Antibody drug conjugate, ADC) : -Un cytotoxique : l’Emtansine -Un anticorps spécifique : Le trastuzumab -Un agent de liaison •Objectifs : -Délivrer spécifiquement un cytotoxique aux cellules tumorales -Minimiser les toxicités -Efficacité biologique de l’anticorps •Après liaison à l’Her2: - Internalisation du T-DM1 et libération intracellulaire Neratinib • Inhibiteur de tyrosine kinase oral • Versant intracytoplasmique • pan HER (EGFR, HER2, HER4 irréversible Paysage thérapeutique dans le cancer Her2 Cancer du sein Her2 + non M+ Néoadjuvant oui Anthra/Taxanes Herceptine (Perjeta) 1 an CHIR +/- RT non Chir Anthra/Taxanes Herceptine 1 an oui Taxotere/perjeta/herceptine Kadcyla Xeloda tyverb CT + Herceptine 1L 2L ≥ 3L Option: Herceptine/Tyverb +/- RT D’après Esmo guidelines, 2014 Situation Adjuvante ETUDE DESIGN RESULTATS HERA CT adj vs CT adj+ T 1 an Bénéfice en SSR Cross over NSABP B31 4AC + 4D +Tb vs 4AC + 4D + T 1an Bénéfice en SG et SSR NCCTG N9831 4AC + 4DT + T 1 an vs 4AC +4D + T 1 an vs 4AC + 4D Bénéfice en SG et SSR BCIRG 006 4AC + 4D vs 4AC +4 DT + T 1an vs DCaT Bénéfice en SG et en SSR Finher V ou D + T vs V ou D Suivi de 3FEC100 Bénéfice en SSM Perez et al., JCO 2011, Gianni et al., Lancet Oncol 2011, Slamon et al., NEJM 2011, Joensuu et al., JCO 2009 Situation Adjuvante Durée du traitement •Etude HERA -2 ans vs 1an -Pas de bénéfice en SSR -Pas de bénéfice en SG Piccart M et al. SABCS 2012 Situation Adjuvante Durée du traitement • Etude PHARE: - 6 mois vs 1 an - Essai de non < - ni confirmé/ni infirmé Autres études: SOLD PERSEPHONE SHORT-HER Pivot et al., Lancet Oncol 2013 Situation Adjuvante Faut-il traiter toutes les cancers du sein Her2 ? • Tumeur luminales B -T1ab : Pas de bénéfice en SSR étude rétrospective -CCIS foyers d’invasifs ATTENTION Biais de recrutement dans les essais cliniques >> Peu de T1N0 Olszewski et al., BCRT 2013, Tammini et al., Breast Cancer research 2008, Romond NEJM 2005, Piccart M NEJM 2005 Situation Néoadjuvante Prognostic impact of various definitions of pCR on survival • n = 6377 patientes issues de 7 essais de CT néoadjuvantes • Protocole associant Antracyclines/taxanes Score pts Nbre Evnts DFS pCR définition 6377 ypT0 ypN0 955 112 1.0 ypTis ypN0 309 65 1.74 1.28-2.36 ypT0/is ypN+ 186 57 3.18 ypT1mic ypN0/+ 478 125 ypT>1mic ypN0/+ 4449 1108 HR Nbre DC 95% IC P OS HR 95% IC P 50 1.0 P < 0,01 24 1.41 0.87-2.29 0.166 2.31-4.38 P < 0,01 35 4.05 2.63-6.24 P < 0,01 2.33 1.81-3.01 P < 0,01 59 2.34 1.61-3.41 P < 0,01 2.24 1.84-2.72 P < 0,01 607 2.54 1.90-3.39 P < 0,01 Gunter von Minckwitz et al. JCO 2012;30:1796-1804 Prognostic impact pCR on DFS according to breast cancer intrinsic subtype. p = 0.388 Luminal A p < 0.001 HER2+ p = 0.005 Luminal B/HER2- p = 0.445 Luminal B/HER2+ p < 0.001 TNBC Meilleure OS en cas de pCR Pour les tumeurs HER2+ non luminal et TNBC Gunter von Minckwitz et al. JCO 2012;30:1796-1804 Situation Néoadjuvante • Etudes de phase II avec Herceptine: - Taux de pCR entre 18 et 40% • Plusieurs études de Phase III… Burstein HJ et al. JCO 2003 Hurley J et al., JCO 2006 Coudert BP et al. Ann Oncol 2006 Premier phase III Néoadjuvante R n=42 164 prévus 4P 225 mg/m2 /24h J1=21 4 X FEC 60 mg/m2 J1=J21 4P 225 mg/m2 + T 4 puis 2 mg/kg hebdo 4 X FEC 60 + Trastuzumab hebdo J1=J21 CHIR puis RT Puis HT si RH+ - Gain en terme de pCR 25% >> 67% (p=0,02) - Pas de ≠ en termes de toxicités - Gain en terme de - SSP à 1 an : 100% versus 94,7% - SSP à 3 ans : 100% versus 85,3% Buzdar AU et al. JCO 2005 Buzdar et al. part II R n=282 4 FEC75 / 3sem 12 taxol/trastu hebdo 12 taxol/trastu hebdo 4 FEC75 + trastuzumab / 3sem CHIR puis RT Puis HT si RH+ • Pas de ≠ en terme de pCR : - 56.5% (IC95% 47,8-64,9) dans le bras séquentiel - vs 54,2% (IC95% 45,7 – 62,6) dans le bras conco • Pas de décès toxique • Plus de NF (25,3% vs 31,7%) et d’asthénie dans le bras conco • Toxicités cardiaques : À W12 : 0,8 % vs 2,9% bras conco À W24 7,1% vs 4,6% bras conco Pas d’avantage au bras concomitant Buzdar et al. JCO 2013 GEPARQUATTRO STUDY n = 1509 445 Her2 + - 4 EC puis T(Xeloda) +Trastuzumab puis X+/- Trastu - >> Bras comparateur Her négatif sans Trastuzumab Doublement du taux de pCR : 31,7% vs 15,7% Untch et al. JCO 2010 ETUDE NOAH R n=235 + 99 CT Néoadj + trastu CHIR Trastu 1 an CT néoadjuvante CHIR Gianni et al. Lancet 2010;375(9712):377-84 ETUDE NOAH • Médiane de suivi 5,4 ans Survie sans évenements Gain en terme de SSE 71% vs 56% à 3 ans HR=0,59 (IC95% 0,38-0,90 (p=0,013) Gain en terme de SSE 58% vs 43% à 5 ans HR 0, 64 (IC95% CI 0.44-0.93) (p= 0,016) Survie globale PCR 23% vs 43% p = 0,002 Association entre SSE et pCR Gianni et al. Lancet 2010;375(9712):377-84 Quid des autres drogues en néoadjuvant ? GeparQuinto-HER2+ Lapatininib vs Herceptine EC/trastu TXT/trastu EC/lapatinib TXT/lapatinib R N=620 C H I R U R G IE Trastu 6 mois Trastu 1 an PCR (T+N) T 31,3% vs 22,7% bras lapa p< 0,03 Données de survie non mature Pas d’indication au lapatinib en néoadjuvant Untch M et al. Lancet Oncol 2012 Essai NeoALTTO TRASTUZUMAB + LAPATINIB : pCR Suivi à 3,7 ans Trastuzumab 4 Paclitaxel + Trastuzumab 29,5% DNS R Lapatinib 4 Paclitaxel + Lapatinib CHIR puis CT adjuvante 24,7% p=0,0001 n=455 >2 cm sf T4d Trastuzumab+L apatinib Fenetre Biologique de 6 semaines 4 Paclitaxel + Trastuzumab + Lapatinib 51,3% SSE 78%bras Lapa vs 76 %Bras trastu 84% L+T NS OS 93% bras Lapa 90% Bras trastu 95 % L+T NS Association pCR et SSE De Azambuja et al., 2014 Essai NeoSphere TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB pCR Docetaxel + Trastuzumab 29% 4 FEC100 R Phase II n=417 Docetaxel + Pertuzumab RT CHIR Docetaxel + Trastuzumab+P ertuzumab 24% HT si RH+ Trastu pendant 1 an Trastuzumab + Pertuzumab 45,8% 16,8% DFS à 3ans T + D 85% P+ T+ D 95% HR=0,60; IC à 95%: 0,28–1,27). PFS à 3 ans T + D 86% vs P+ T+ D 90 % HR=0,69; IC à 95%: 0,34–1,40) Gianni L. et al. Lancet Oncol. 2012 Gianni L, et al. ASCO 2015; Abstract #505 Essai TRYPHANEA TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB • Phase II • n = 225 • T > 2cm • OP inocuité cardiaque >> Non conçus pour comparer les 3 groupes - PCR P+T+A 56,2% - PCR A >> T+P+D 54,7% - PCR P + T + D + carbo 63,6% •Pas d’effets indésirables inattendus Schneeweiss A, et al. Ann Oncol 2013 En situation métastatique • Situation incurable • Objectif qualité de vie • Situation clinique hétérogène >> prendre en compte tous les facteurs décisionnels liés à la maladie et au patient • • • • • Patientes éligibles (n = 469) Pas d’anthracyclines préalable Cancer du sein métastatique IHC (2+) ou (3+) 1ère ligne métastatique Maladie mesurable Karnofsky 60 % Traitement préalable par anthracyclines AC Trastuzumab + AC Paclitaxel (n = 138) (n = 143) (n = 96) Trastuzumab + Paclitaxel (n = 92) OS PFS P = 0,046 •Taux de RO 50% vs 32% p<0,001 •Durée de réponse 9,1 mois vs 6,1 mois p<0,001 •Taux de décès à 1 an 22% vs 33% p=0,008 •Réduction du risque de décès de 20% Slamon DJ et al NEJM 2001 M77001 Study Docetaxel 100 mg/m2 Docetaxel 100 mg/m2 + Trastu hebdo • Gain en terme de : – SSP 11,7 vs 6,1 mois p=0,001 – Taux de RO : 61% vs 34% p=0,0002 – Durée de Réponse :11,7 mois vs 5,7 mois p=0,009 – Survie Globale : 31,2 vs 22,7 mois p=0,0325 Marry M et al. JCO 2005 HERNATA Study Docetaxel 100 mg/m2 IV en 60 minutes / 3 sem. Cancer du sein M+ ou localement avancé HER2+ non stratifié + Trastuzumab Vinorelbine 30 mg/m2 ou 35 mg/m2 IV en bolus J1 et J8 toutes les 3 semaines. + Trastuzumab • • TTP : 12,4 vs 15,3 mois (HR=0,94 ; p=0,67) SG : 35,7 vs 38,8 mois (HR=1,01 ; p=0,98) >> Pas de CCL mais options thérapeutiques en 1L dans certaines situations moins d’AE Anderson et al., JCO 2011 Double blocage en situation M+ CLEOPATRA • Phase III multicentrique randomisée • n = 809 • > 12 mois après traitement adjuvant ou néoadjuvant • Hors Métas cérébrales • Docetaxel + Trastuzumab +/- Pertuzumab Baselga J et al., NEJM 2012 Double blocage en situation M+ CLEOPATRA Objectif principal : survie sans progression Swain S. et al. NEJM 2015 : 372:724-734 Double blocage en situation M+ CLEOPATRA SSP 18,7 mois vs 12,4 mois OS 56,5 mois vs 40,8 mois - Pas plus de toxicité cardiaque dans le bras avec pertuzumab Baselga J et al., NEJM 2012 Swain S. et al. NEJM 2015 : 372:724-734 XELODA/TYVERB n=399 R Capecitabine 2000 mg/m2 J1-J14 + Lapatinib 1250 mg/j Capecitabine 2500 mg/m2 M+ ou LA après Anthra-, Taxane et Trastu - Gain en terme de SSP HR = 0,57 (IC95% 0,43-0,77) p<0,001 - Non significatif en survie globale HR=0,78 (IC95% 0,55-1,12) p=0,177 Objectif Principal = SSP D. Cameron et al. Breast cancer Res Treat. Dec 2008. TDM1 en situation métastatique EMILIA Verma S et al. NEJM 2012 TDM1 en situation métastatique EMILIA SSP 9,6 mois vs 6,4 mois OS 29,9 mois vs 25,9 mois ETUDE THERESA (SABCS 2015) : Amélioration significative qq soit la ligne Wieldiers et al., SABCS 2015 Verma S et al. NEJM 2012 Actualisé à SBCS 2015 Chimiothérapie ou Hormonothérapie ? Trastuzumab + Anastrozole Etude TanDEM PFS = 4,8 mois vs 2,4 mois Anastrazole 1mg/j + Trastuzumab 4mg/kg puis 2 mg/kg p = 0,0016 1.0 0.8 0.6 R 0.4 0.2 Anastrazole 1mg/kg n=207 Femmes Ménopausées RH+ Her2 3+ Pas de CT M+ 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Mois Bénéfice clinique = 42,7% vs 27,9% p=0,026 SG = 28,5 mois vs 23,9 mois p=0,325 NS Tolérance cardiaque gérable Kaufmann B et al., JCO 2009 Lapatinib + Letrozole n = 219 HER2 + Lapatinib 1250mg/j + Letrozole • PFS 8,2 mois vs 3 mois en faveur Lapatinib + Letrozole HR 0,71 (95% CI 0,53-0,96) >> Pas de données de survie R Letrozole + Placebo • Tox: 10 % de diarhée grade 3/4 Femmes Ménopausées 1L M+ Johnston S et al, JCO 2009 Chimiothérapie ou Hormonothérapie ? CT + antiHER2 HT + antiHER2 Gain en SG + PFS >> Donc plutôt CT + antiHER2 Gain en PFS En nème ligne… • Associations – Navelbine + Herceptin – Gemzar + Herceptin – Eribuline + Herceptin – Double blocage Herceptin + lapatinib (Blackwell JCO 2010) Perspectives dans les avancées thérapeutiques pour les tumeurs HER2 Echec du double blocage Lapatinib/herceptine en adjuvant ALLTO Pas de différence en DFS et OS Piccart M et al., ASCO 2014 Echec du TDM1 en 1ère ligne Etude Marianne OP: SSP Ellis PA, ASCO 2015 Echec du TDM1 en 1ère ligne Etude Marianne • Médiane de suivi 35 mois HT PFS 13,7 mois >>> Pas de changement des pratiques TDM1 14,1 mois p = 0,31 TDM1 - P 15,2 mois p = 0,14 Ellis PA, ASCO 2015 Place du Neratinib en adjuvant EXTENET SSM invasive à 2 ans en ITT (n = 2840) HR 0,67 (0,50-0,91) p = 0,009 HR + 57,4% p = 0,001 S Delaloge ASCO 2015; A Chan SABCS 2015 Pertuzumab en adjuvant APHINITY HERCEPTINE SC: Etude HANNAH Etude de non-infériorité Pas de différence en terme de pCR, pharmaco similaire En terme de préférence Etude PrefHer 86% >> Herceptine SC Jackisch C, et al. EBCC 2012 Pivot X SABCS 2013 Rôles des anthracyclines et Cancer du sein HER2 • 33 à 60% des cancers HER2 : - co-amplification TOPO2A/HER2 sur 17q -> Coamplification prédictive de réponse aux anthracyclines • Pas d’études comparatives directes Taxanes + AntiHER2 versus Anthra • Association Anthracyclines + Trastuzumab ? Burnstein H et al., JCO 2012 Perspectives dans la prise en charge des tumeurs HER2 • Biomarqueurs de réponse /résistance – Gène de la régularisation de Rhoa (CTSQ) et Lapatinib – Mutation PI3K et réponse au trastuzumab • Pusztai et al. SABCS 2016: WES – Place du Neratinib = mutation HER 2 ? Statut RH – Autres voies de résistance immunitaire ? – Nouveaux agents • Stratégies de setting: – – – – TDM1 adjuvant ATEMPT TDM1 néoadjuvant ADAPT vs ET (pCR >) Double blocage + TDM1 en adjuvant KAITLIN APHINITY…. • Traitements adjuvants sans chimiothérapie ? Moasser M et al.,JAMA 2015 SABCS 2015 Conclusion Paysage thérapeutique dans le cancer Her2 Cancer du sein Her2 + non M+ oui Taxotere/perjeta/herceptine EN EVOLUTION CONSTANTE Néoadjuvant oui Anthra/Taxanes Herceptine (Perjeta) 1 an CHIR +/- RT non Chir Anthra/Taxanes Herceptine 1 an Kadcyla Xeloda tyverb CT + Herceptine 1L 2L ≥ 3L Option: Herceptine/Tyverb +/- RT D’après Esmo guidelines, 2014
