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Cancers urologiques
● C. Boaziz*
CANCERS DE LA PROSTATE
Le dépistage permet de réduire la mortalité due au cancer de
la prostate
Cette information de première importance a fait l’objet d’une
communication en session plénière par le Pr F. Labrie de
Québec. Le cancer de la prostate est la première cause de
décès par cancer chez l’homme. L’American Cancer Society a
estimé à 39 200 le nombre de décès pour 1998. Les moyens
thérapeutiques au stade métastatique sont très limités ; aussi, la
détection des stades précoces, c’est-à-dire curables, est capitale.
Cependant, aucune étude n’a jusqu’à présent apporté la preuve
de l’intérêt du dépistage systématique. La première étude prospective randomisée, contrôlée, a concerné 46 193 hommes
âgés de 45 à 80 ans, inscrits sur la liste électorale de la région
de Québec. Après randomisation, 30 956 hommes ont été
conviés par courrier à se soumettre à un dépistage systématique ; parmi ceux-ci, 7 155 ont répondu à la proposition. Dans
le groupe non convié (15 237 hommes), 982 hommes se sont
spontanément présentés et ont également fait l’objet d’un examen systématique. Au total, 8 137 hommes ont donc subi un
dépistage (groupe D) et 38 056 autres n’en ont pas subi (groupe
ND). À la première visite, un toucher rectal (TR) et un dosage
de PSA étaient pratiqués. L’échographie prostatique n’était
demandée qu’en cas de TR ou de PSA anormal
(> 3 ng/ml). Le TR n’a été positif que dans 14 % des cas
lorsque le PSA était normal. Seul un dosage annuel de PSA a
donc été proposé lors des contrôles ultérieurs (un cancer avec
PSA normal étant détecté tous les 5 000 TR). Sur une période
de huit ans, parmi les 8 137 hommes systématiquement examinés, 5 décès par cancer ont été observés, ce qui correspond à
une incidence annuelle de 15 pour 100 000, alors que
137 décès sont survenus parmi les non dépistés, soit une incidence annuelle de 48,7 pour 100 000. Cette différence est hautement significative en faveur du groupe dépisté (p < 0,01)
avec un risque de décès 3,25 fois moindre (soit une mortalité
réduite de 69 %). Il faut signaler que, parmi les 5 patients
décédés du groupe D, 4 cancers avaient été détectés lors de la
première visite, dont 3 à un stade métastatique.
Quatre-vingt-dix pour cent des 367 patients chez qui un cancer
a été diagnostiqué ont été inclus dans des essais comparant la
*Hôpital Avicenne, Bobigny.
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radiothérapie et la chirurgie seule ou associée à une hormonothérapie, ou ont été traités par un blocage hormonal complet
seul. Le coût du dépistage (première visite) est de 2 665 dollars, ce qui est trois fois inférieur au coût du dépistage du cancer du sein. Les recommandations de Labrie sont, tout d’abord,
de choisir, comme limite supérieure de PSA, 3 ng/ml et non
4 ng/ml, cette valeur pouvant faire ignorer 13 % des cancers à
la première visite et 21 % ensuite. Il suggère un dépistage à
partir de 50 ans dans la population générale et à 40 ans dans
les familles à risque.
Les commentaires suggérés par ce travail ont été d’ordre
méthodologique. En effet, la proportion de patients convoqués
et acceptant de se soumettre au dépistage est faible (23 %). Le
ratio de mortalité, quand les groupes sont comparés en termes
d’intention de dépister, n’est que de 1,16, ce qui suggère un
biais dû à la compliance des patients. Cette étude, même si elle
a le mérite d’être le premier essai randomisé contrôlé, ne permet pas de répondre à toutes les questions relatives au dépistage
du cancer prostatique (Labrie, abst. 4).
Hormonothérapie des cancers de la prostate localisés
Une étude de phase III du RTOG, portant sur 456 patients évaluables présentant un cancer prostatique localement évolué
(T2b à T4 N0 ou N1, M0), a comparé un bras avec goséréline
+ flutamide débutés deux mois avant et poursuivis pendant la
radiothérapie (n = 226) à un bras comprenant la radiothérapie
exclusive (n = 230).
Les deux bras sont équilibrés quant à l’âge des patients, leur
indice de performance, les stades et les doses reçues. Le suivi
médian est de six ans.
L’hormonothérapie néoadjuvante, poursuivie le temps de
l’irradiation, améliore significativement le contrôle local à distance (p = 0,005), ce qui suggère un effet synergique avec la
radiothérapie.
En revanche, cette hormonothérapie de courte durée n’a aucune incidence sur la survie (Pilepich, abst. 1185) (figure 1,
page 137).
Survie à long terme après radiothérapie exclusive : définition
de sous-groupes pronostiques
Le RTOG a analysé le devenir de 1 557 patients inclus dans
une des quatre phases III et traités par radiothérapie pour une
tumeur classée T1 à T4 N0, N +. Les facteurs pronostiques
considérés pour l’analyse multivariée sont : le score de Gleason
G, le stade clinique T, l’atteinte ganglionnaire histologique N.
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Quatre sous-groupes de même probabilité de survie spécifique
ont été identifiés (Roach, abst. 1201). Ce modèle pronostique
qui, on le notera, ne tient pas compte du PSA préthérapeutique,
peut toutefois servir de base à l’interprétation des résultats des
études évaluant l’association radiothérapie-hormonothérapie
(tableau I).
100
Survie globale
75
% 50
RT + hormonothérapie
RT seule
25
CANCERS HORMONORÉSISTANTS
Thérapie génique
Dix-huit patients présentant un cancer récidivant localement
après radiothérapie ont été inclus dans un essai de phase I. Le
traitement a consisté en l’injection intraprostatique d’un adénovirus porteur du gène de la thymidine kinase du virus de
l’herpès simplex (HVS-tk). Les doses ont été croissantes, de
108 à 1011 UI, et associées à l’administration i.v. de ganciclovir
(GCV). Des biopsies et des dosages de PSA ont été pratiqués
deux semaines, trois mois et un an après. Une diminution de
50 % de la valeur du PSA chez trois patients, d’une durée de
45 à 280 jours, et la normalisation des biopsies prostatiques
chez l’un d’entre eux ont pu être constatées. Toutes les cultures de l’adénovirus sont restées négatives, et l’analyse par
RT-PCR n’a pas retrouvé de vecteur dans le sang ; elle a été
positive dans l’urine dans huit cas.
L’innocuité de la thérapie génique autorise la poursuite des
essais afin de perfectionner le schéma thérapeutique (Scardino,
abst. 1186).
0
0
1
2
3
4
5
6
Temps depuis la randomisation (année)
100
7
8
Progression locale
75
RT + hormonothérapie
RT seule
% 50
25
0
0
1
2
3
4
5
6
Temps depuis la randomisation (année)
7
8
Figure 1. Courbes de survie et de contrôle local.
Tableau I. Survie à long terme après radiothérapie exclusive.
Groupe
Décès/n
patients
Survie à
5 ans
Survie à
10 ans
Survie à
15 ans
G = 2-5 ou
T1T2 Nx, G = 6
63/474
97 %
(95-99)
85 %
(81-89)
71 %
(61-81)
T3 Nx, G = 6
ou N +, G = 6
ou T1T2 Nx, G = 7
T3 Nx, G = 7
ou N +, G = 7
T1T2 Nx, G = 8-10
T3 Nx, G = 8-10
ou N+, G = 8-10
69/335
91 %
(88-94)
75 %
(69-81)
59 %
(49-69)
89/336
82 %
(78-86)
60 %
(52-68)
38 %
(21-55)
138/314
66 %
(60-72)
34 %
(26-42)
28 %
(19-37)
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Dérivé du platine oral
La firme Bristol-Meyers Squibb développe un dérivé oral du
platine, le JM 26. Testé chez 22 patients présentant un cancer
évolutif hormonorésistant, il permet d’obtenir 1 RP, 6 stabilisations cliniques et la diminution du PSA chez 7 patients. La
tolérance est acceptable. À suivre (Peereboom, abst. 1210) !
PSA comme critère de réponse biologique
Plusieurs posters abordent le problème de l’harmonisation des
critères de réponse dans les essais, sujet également évoqué lors
des discussions des présentations orales. Selon les études, les
critères de survie sans récidive (SSR) biologique correspondent à des taux de PSA de 0,2 ng/ml à 0,5 ng/ml. Le comité
d’évaluation de l’ASTRO a effectué une analyse multivariée
rétrospective, à partir de 572 patients irradiés pour un T1, T2
N0, avec un suivi de 4,5 ans. Il suggère de choisir, comme critère de SSR, un taux de PSA de 0,2 ng/ml. En effet, la SSR clinique actuarielle à 10 ans est corrélée à l’importance du nadir
de PSA. Elle est significativement meilleure (respectivement
de 86 % et 56 %, p < 0,0001) selon que le taux minimal de
PSA est < 0,2 ng/ml ou compris entre 0,2 et 0,5 ng/ml ; elle
n’est que de 9 % à 7 ans lorsque le nadir est > 0,5 ng/ml (Laest
William, abst. 1207). Par ailleurs, la diminution de 50 % de la
valeur du PSA initial est bien corrélée à la réponse clinique et
à la survie pour les patients traités par mitoxantrone-prednisone
(Dowling, abst. 1248).
L’expression de p27 est un facteur prédictif de progression et
de survie des cancers prostatiques de stade C
P27KIP1, inhibiteur de la cycline kinase, est un facteur pronostique dans les cancers du côlon et du sein. L’analyse de
96 tumeurs prostatiques a montré que le niveau d’expression
de p27 est corrélé significativement au score de Gleason
(p = 0,004), mais reste indépendant du stade clinique et du
PSA préopératoire (tableau II, page 138).
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Tableau II. Niveau d’expression de p27 et survie des patients atteints
de cancers prostatiques.
Niveau d’expression de p27
Survie médiane en années
Risque relatif de décès
Élevé
Moyen
Bas
> 14
1
> 13,5
1,69
8,1
8,24
L’expression de p27 apparaît comme un facteur prédictif
significativement associé au risque de rechute (p = 0,004) et à
la survie (p = 0,010) (Shi, abst. 1202).
CANCER DE VESSIE
Cancer de vessie localisé
Absence d’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante par
MCV (méthotrexate, cisplatine, vinblastine) avant un traitement par radiochimiothérapie. Étude de phase III du
RTOG
Cent vingt-trois patients inclus présentant des tumeurs T2 à T4
ont reçu, après résection transuréthrale (RTU), soit deux cycles
de MCV puis une radiothérapie associée à du cisplatine concomitant (n = 61), soit un traitement par radiothérapiecisplatine seul (n = 62).
Après une évaluation par cystoscopie à 39,6 Gy, un complément de radiothérapie jusqu’à 64,8 Gy + cisplatine était administré aux patients en RC, ou une cystectomie était proposée.
La survie globale à 5 ans est respectivement de 48 % et 49 %
dans les bras avec et sans MCV. Le MCV ne modifie ni la probabilité de rechute métastatique ni le taux de conservation
vésicale. En revanche, quatre décès iatrogènes ont été notés
dans ce bras, contre un seul dans le bras sans MCV (Shipley,
abst. 1197).
Cancer de vessie métastatique
Les associations les plus testées en phase II sur l’ensemble des
posters ont été les associations sel de platine-paclitaxel ou sel
de platine-gemcitabine (Moore, abst. 1234, Kaufman, abst.
1235) (tableau III).
Tableau III. Association cisplatine (CDDP)–gemcitabine (GEM) en
première ligne métastatique.
Schéma
Réponses/patients Toxicité/patients
évaluables
évaluables
Auteur
CDDP : 70 mg/m2 J2
12/17
M.J. Moore
(abst. 1234)
GEM : 1 000 mg/m2
J1, J8, J15
toutes les 4 semaines
(4 CR + 8 RP)
Neutropénie
> grade 3 :
10/25 patients
Thrombopénie
> grade 3 :
12/25 patients
CDDP : 100 mg/m2
J1 (13 patients)
75 mg/m2
(34 patients)*
31/47
*Neutropénie
grade 4 : 14 %
Thrombopénie
grade 4 : 17 %
D. Kaufman
(abst. 1235)
GEM : 1 000 mg/m2
J1, J8, J15
toutes les 4 semaines
138
(13 CR + 18 RP)
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Avec l’association paclitaxel-carboplatine en première ligne,
on observe un taux de réponse de 37 % sur 38 patients avec un
cancer localement évolué ou métastatique (Droz, abst. 1219).
Les conséquences hématologiques sont l’élément limitant de
ces deux types d’associations. Des phases III sont prévues
pour comparaison avec le MVAC.
CANCER DU REIN
Immunothérapie du cancer du rein métastatique
Amélioration de la survie par l’interféron alpha (IFN α).
Essai multicentrique randomisé du MRC
L’essai a comparé l’IFNα (10 MU x 3 par semaine, n = 167,
pendant 12 semaines) au MPA (acétate de médroxyprogestérone :
300 mg/j per os, n = 168, pendant 12 semaines).
Les deux bras sont équilibrés en ce qui concerne les facteurs
pronostiques, les sites et nombre des métastases, leur délai
d’apparition après néphrectomie, l’âge et l’indice de performance des patients. À six mois, on note 2 RC et 11 RP dans le
bras IFNα, contre 7 RP dans le bras MPA. La différence de
probabilité de SSR à un an est de 10 % (2-18 % IC 95 %) et de
un mois en médiane. La probabilité de survie est augmentée de
12 % à un an (43 % contre 31 %) et de 10 % à deux ans (22 %
contre 12 %) avec 2,5 mois de médiane de survie (8,5 contre
6 mois) en faveur de l’IFNα. Cette étude fait partie des rares
essais mettant en évidence un avantage modeste en termes de
survie en faveur de l’IFNα. Ce résultat suggère de proposer un
bras de référence avec IFNα dans les futurs essais de phase III
(Ritchie, abst. 1194).
Interleukine (IL2) sous-cutanée, interféron alpha (IFNα),
et 5-FU : résultats à long terme de l’étude de phase II
Deux cent quarante-six patients ont reçu quatre cycles de
l’association : IL2 10 MIU/m2 x 2 s.c., J3, J4, J5, semaines 1 et
4, puis 5 MIU/m2 J1, J3, J5, semaines 2 et 3 ; IFNα 6 MIU/m2
J1, semaines 1 et 4, et J1, J3, J5, semaines 2 et 3, puis
9 MIU/m2 J1, J3, J5, semaines 5-8 ; 5-FU bolus 1 000 mg/m2
1 x/sem., semaines 5-8.
Le taux de réponse global est de 33 % (26 RC, 54 RP), la
médiane de survie de 21 mois, avec une survie à 5 ans de 14 %
pour l’ensemble de la population et de 54 % pour les RC
(Kirchner, abst. 1195). Le mérite de cette étude est de donner
les survies à long terme en fonction des sous-groupes pronostiques de patients, mais les conclusions restent limitées quant à
la valeur de cette association versus l’IFN ou l’IL2 seuls.
Cancers du rein métastatiques réfractaires : inhibition de
l’angiogenèse
Trente-trois patients lourdement prétraités ont reçu un analogue de la fumagiline, le TNP-470, à raison de 60 mg/m2 i.v.
trois jours par semaine. La tolérance est acceptable. Avec un
suivi médian de 54 semaines, sur 20 patients évaluables, on
note une réponse partielle (site pulmonaire et ganglionnaire) et
6 patients sans progression à plus de six mois (Stadler, abst.
1192).
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TUMEURS GERMINALES DU TESTICULE
une composante de carcinome embryonnaire prédominante, a
montré que 35 % des patients avaient un stade II histologique
après curage. La survie sans récidive est cependant de 100 % à
deux ans pour les stades I et II, la majorité de ces derniers
(33/42) ayant reçu une chimiothérapie d’emblée ou lors d’une
rechute. Cela confirme l’intérêt du staging mais suggère
l’absence d’effet thérapeutique du curage rétropéritonéal systématique.
Facteurs pronostiques des séminomes de stade I
Cinq cent quarante patients issus de trois centres ont été surveillés après orchidectomie. Une analyse multivariée a pris en
compte l’âge, la taille de la lésion, l’histologie, l’existence
d’un envahissement des petits vaisseaux, du rete testis, de
l’épididyme, de l’albuginée ou du cordon spermatique.
Lorsque la lésion est > 4 cm, l’âge n’a pas d’influence ; en
revanche, lorsque la tumeur est < 4 cm, le risque de rechute est
supérieur pour les patients les plus jeunes (p = 0,002). Avec un
suivi de sept ans, la taille tumorale et l’invasion du rete testis
sont les facteurs de rechute les plus significatifs. Ces éléments
doivent être pris en compte dans la décision thérapeutique
après orchidectomie (Warde, abst. 1188).
Intérêt des taxanes dans les formes réfractaires ?
Le TIP (paclitaxel-ifosfamide-platine) donne des réponses qui
seraient au moins égales à celles du VIP dans les tumeurs en
rechute. Une petite série retrouve, chez des patients antérieurement répondeurs au platine, un taux de réponse de 71 %
(15/21 patients), et 12 patients sur 21 sont en SSR à 15 mois
(Motzer, abst. 1241).
Chez 80 patients réfractaires, traités par trois cycles de TIP
avec paclitaxel à la dose de 175 mg/m2, suivis de paraplatine,
VP16, thiotépa hautes doses, la survie à deux ans est de 40 %
(J. Beyer, abst. 1242). Des essais randomisés TIP versus VIP
ou VeIP sont en cours.
■
Tumeurs non séminomateuses de stade I, avec une
composante de carcinome embryonnaire prédominante ;
absence d’intérêt curatif du curage ganglionnaire
rétropéritonéal
Une analyse rétrospective de 263 patients, dont 199 avaient
B L O C
C
NOTES
o u r s
-
C
o n g r è s
6e journée “Échanges et controverses 98”
Les malades ont-ils des droits ?
Lundi 14 décembre 1998, Pavillon Dauphine,
Paris.
Renseignements et inscription : Mme D.
Connan, Communication-Relations extérieures,
Centre René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210
Saint-Cloud.
Tél. : 01 47 11 15 03. Fax : 01 46 02 08 11.
e-mail : [email protected]
Diplôme universitaire d’oncologie pédiatrique
Année universitaire 1998-1999.
Responsable : Jean Lemerle, professeur à la
Faculté de médecine Paris-Sud
Une lettre de motivation accompagnée d’un
curriculum vitae doivent être adressés à :
Danièle Hugon, 39, rue Camille-Desmoulins,
94805 Villejuif Cedex.
Tél. : 01 42 11 51 04. Fax : 01 42 11 52 48.
e-mail : [email protected]
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