L Antiangiogéniques et cancer du rein DOSSIER THÉMATIQUE

576 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Antiangiogéniques
et cancer du rein
Angiogenesis inhibitors and renal cell carcinoma
B. Billemont*, B. Blanchet**, S. Faivre***
* Département d’oncologie médi-
cale, Institut Jean-Godinot, Reims ;
service de cancérologie, hôpital
Beaujon, Clichy.
** Laboratoire de pharmacologie-
toxi co logie, groupe hospitalier
Cochin-Saint-Vincent-de-Paul, Paris.
*** Service de cancérologie, hôpital
Beaujon, Clichy.
L
e cancer du rein est une tumeur rare comparati-
vement aux cancers du poumon, de la prostate,
du sein ou aux cancers colorectaux. Chaque
année en France, 10 000 nouveaux patients sont
concernés (1). Le traitement médical des formes
métastatiques a longtemps été limité à l’immuno-
thérapie (interféron, interleukine 2) et aux soins
de support. Grâce à un solide rationnel clinique
et biologique, les inhibiteurs de l’angiogenèse ont
bénéficié d’un développement précoce et rapide en
cancérologie. Après avoir bouleversé le pronostic et
la prise en charge des patients atteints de cancer du
rein métastatique, ils sont aujourd’hui considérés
comme la classe thérapeutique de référence dans
cette indication.
Dans ce chapitre, nous retracerons l’historique ayant
conduit à l’application de cette famille de composés
dans le cancer du rein, en résumant les principaux
résultats des inhibiteurs de VEGF/VEGFR disponibles
à la prescription ou en cours de développement.
Néoangiogenèse tumorale
et cancer du rein :
2 processus intimement liés
Sans aucun élément de biologie moléculaire, en
se fondant uniquement sur leurs observations
cliniques, les chirurgiens et les anatomo-patholo-
gistes ont décrit, dès la fin du XIXe siècle, les liens
étroits entre les écosystèmes tumoral et capillaire
dans le cancer du rein (2). Le concept de traite-
ment angiogénique porté par J. Folkman dans les
années 1970, confronté à l’aspect très hémorra-
gique et vascularisé des pièces de néphrectomie
ou de métastases de cancer du rein, nous semble
rétrospectivement logique (3). Pourtant, 30 années
de recherches ont été nécessaires pour prouver
l’impor tance du recrutement de nouveaux vaisseaux
par les cellules tumorales (néoangiogenèse), pour
découvrir les principaux médiateurs et inhibiteurs
de l’angiogenèse.
Le rôle du micro-environnement tumoral, notam-
ment de l’hypoxie induite par l’absence de diffusion
de l’oxygène au-delà de 200 µm, est fondamental
dans le développement tumoral (4). Pendant la
phase de croissance avasculaire, la prolifération
tumorale est rapidement limitée (1 à 2 mm ou
106 cellules) [5] et induit l’expression de facteurs
pro-angiogéniques par les cellules tumorales (4).
Le détournement du processus physiologique de
formation du réseau vasculaire (angiogenèse)
aboutit au recrutement d’un réseau vasculaire péri-
tumoral. Cette étape de néoangiogenèse tumorale
correspond au “switch” angiogénique (6), qui est une
condition sine qua non du développement tumoral,
donc retenu comme l’un des événements princeps
de l’oncogenèse (7).
Les travaux de J. Plouet et N. Ferrara ont permis
la découverte, en 1989, du principal médiateur
de l’angiogenèse : le VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor), ou VEGF-A (8, 9). Il appartient
à la super famille VEGF-PDGF (Platelet-Derived
Growth Factor), qui regroupe le PDGF ainsi que les
VEGF-B, VEGF-C et VEGF-D (9). Le VEGF-A se lie
à 2 récepteurs transmembranaires ayant une acti-
vité tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2 [10].
Lors de l’angio genèse, le VEGF-A se lie au domaine
extracellulaire du récepteur VEGFR-2, présent à
la surface des cellules endothéliales, et entraîne
sa dimérisation et l’autophosphorylation de ses
protéines à activité tyrosine kinase. La cascade
de phosphorylations induites conduit à inhiber

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 577
Résumé
Les inhibiteurs de l’angiogenèses ou anti-angiogéniques ont bouleversé en quelques années le pronostic
et la prise en charge des patients atteints de cancer du rein métastatique. Cette nouvelle classe médica-
menteuse cible le principal médiateur de l’angiogenèse ( Vascular endothelial Growth Factor ou VEGF) et
son récepteur le VEGF-R. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF. Le sunitinib et
le sorafenib sont des pan-inhibiteurs de protéines à activité protéine kinase qui ciblent de VEGF-R. Sur la
base des taux de réponses observées et du gain en survie sans progression constatés au cours des essais
thérapeutiques de phase III, le sunitinib, le sorafenib et le bevacizumab en association avec l’interferon
sont enregistrés par l’EMEA dans le traitement du cancer du rein métastatique. D’autres inhibiteurs du
VEGF-R comme le pazopanib et l’axitinib sont actuellement en développement avancé et vont renforcer
très prochainement les classes thérapeutiques des anti-angiogéniques.
Mots-clés
Cancer du rein
Antiangiogéniques
Sunitinib
Sorafénib
Bévacizumab
Highlights
Angiogenesis inhibitors or
anti-angiogenic agents have
changed the prognosis and
the management of metastatic
renal cell carcinoma disease.
Theses new drugs target the
key mediator of angiogenesis
(Vascular Endothelial Growth
Factor or VEGF) and its receptor
VEGF-R. Bevacizumab is a
monoclonal antibody which
targets VEGF. Sunitinib and
sorafenib are pan-inhibitors of
protein kinase activity protein
targeting VEGF-R. Based on the
response rate and the gain in
progression-free survival
observed in phase III clinical
trials, sunitinib, sorafenib and
bevacizumab in combination
with interferon are recorded by
the EMEA for the treatment of
cancer metastatic renal cell
carcinoma. Other inhibitors
of VEGF-R such as pazopanib
and axitinib are currently in
advanced clinical develop-
ment and should enrich the
therapeutic classes of anti-
angiogenic.
Keywords
Renal cell carcinoma
Antiangiogenic agents
Sunitinib
Sorafenib
Bevacizumab
l’apoptose des cellules endothéliales et à activer
leur division cellulaire.
Lors de l’angiogenèse, le VEGF-A provoque une
déstabilisation du réseau vasculaire, avec une dila-
tation des vaisseaux et une perméabilisation de la
membrane basale. La prolifération puis la migration
des cellules endothéliales aboutissent à la formation
de lumens et de boucles capillaires (9). Le VEGF-A
permet également le recrutement de progéniteurs
de cellules endothéliales circulantes présentant à
leur surface le CD34 et des marqueurs endothé-
liaux (11).
Le PDGF-β et son récepteur (PDGFR-β) jouent un
rôle clé dans le développement et la différenciation
des vaisseaux. Ils sont présents à la surface des
cellules musculaires lisses des vaisseaux et sur les
péricytes qui assurent la maturation des micro-
vaisseaux (12). L’implication du PDGF-R dans le
“switch” angiogénique tumoral est particulière-
ment importante, puisqu’il agit en synergie avec
le VEGF-R (13). D’ailleurs, l’inhibition du PDGF-R
et du VEGF-R induit une importante apoptose des
cellules endothéliales et une régression de la vascu-
larisation (13).
La concentration sérique du VEGF-A est augmentée
chez les patients atteints de cancer du rein métasta-
tique (9). Son expression est régulée par différents
facteurs, dont l’hypoxie, par l’intermédiaire de la
protéine HIF (Hypoxia-Inducible Factor). En situation
d’hypoxie, HIF se fixe sur le promoteur du gène du
VEGF et déclenche sa transcription (14). À l’inverse,
en présence d’oxygène, la sous-unité HIF-1α est
hydroxylée et subit une ubiquitinylation condui-
sant à sa dégradation par le protéasome (14). Le
produit du gène VHL (Von Hippel-Lindau) est l’un
des composants du complexe E3 ligase impliqué
dans ce mécanisme. Dans la maladie de Von Hippel-
Lindau (principale forme familiale de cancer du rein),
mais aussi dans une majorité de cancers du rein
sporadiques, il existe une mutation du gène VHL
qui diminue la dégradation de HIF (15). L’expression
des gènes du VEGF-A est constamment stimulée et
constitue une étape importante dans le processus
de néoangiogenèse (16). L’importance des muta-
tions et des altérations génétiques du gène VHL
dans le cancer du rein en renforce l’image de modèle
idéal de la néoangiogenèse tumorale.
Les principaux inhibiteurs
de l’angiogenèse inhibant
le VEGF et le VEGFR
Inhibiteurs du VEGF-R
◆◆Le◆sunitinib
Le sunitinib est un inhibiteur de protéines à activité
tyrosine kinase qui cible les récepteurs du VEGF-1,
du VEGF-2 et du VEGF-3, le PDGF-R, c-Kit et FLT-3.
Son administration est orale, avec une posologie de
départ de 50 mg × 1/j pendant 4 semaines, suivies
de 2 semaines de repos. Son absorption est rapide et
n’est pas modifiée lors de la prise d’aliments (notam-
ment d’aliments riches en lipides). La concentra-
tion plasmatique maximale est observée entre 6 et
12 heures après l’absorption. Le sunitinib est très lié
aux protéines plasmatiques (95 %) et sa demi-vie
est comprise entre 40 et 60 heures.
Le sunitinib est métabolisé au niveau hépatique avec
une faible élimination rénale. Le premier passage
hépatique, via le cytochrome P450 CYP3A4, est à
l’origine de la formation d’un métabolite actif, le
SU 12662, qui a une demi-vie de 80 à 110 heures (17).
Le risque d’interactions médicamenteuses est impor-
tant avec les substrats, les inducteurs et les inhibi-
teurs du CYP3A4. Les inducteurs enzymatiques sont
susceptibles d’augmenter le métabolisme du sunitinib
et de diminuer son exposition plasmatique. Ainsi,
W. Fiedler et al. ont montré une diminution de 76 %
de l’exposition plasmatique au sunitinib chez des
patients traités également par de la rifampicine (18).
Les principaux inducteurs répertoriés sont la rifampi-
cine, le millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine,
le phénobarbital et la dexaméthasone. À l’inverse,
les inhibiteurs du CYP3A4 sont susceptibles d’aug-
menter l’exposition plasmatique au sunitinib. Ainsi,
C. Washington et al. ont montré une augmentation
de 80 % de l’exposition plasmatique au sunitinib
chez des patients traités également par kétocona-
zole (19). Les principaux inhibiteurs du CYP3A4 sont
les azolés, les inhibiteurs de protéase, l’érythromycine,
la clarithromycine et le jus de pamplemousse.
L’activité antitumorale du sunitinib dans le cancer du
rein a été observée dès l’essai de phase I conduit par
S. Faivre et al., avec 3 patients multitraités en réponse

578 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
Antiangiogéniques et cancer du rein
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
partielle selon les RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors) [17]. Les taux de réponse objective
exceptionnels (40 %) et les stabilités tumorales
(27 %) rapportés au cours de la phase II (20) ont été
confirmés par la suite par l’essai de phase III conduit
par R.J. Motzer et al., comparant le sunitinib à l’inter-
féron α (21). Le doublement de la médiane de survie
sans progression (11,4 versus 5 mois ; p < 0,0001) a
rapidement conduit à son enregistrement par la Food
and Drug Administration (FDA) et l’European Medi-
cines Agency (EMEA). L’actualisation des données met
en évidence une amélioration de la survie globale dans
le groupe sunitinib malgré le crossover (26,4 versus
21,8 mois ; RR = 0,81 ; p = 0,05) [22].
Un autre schéma d’administration en continu à la
posologie de 37,5 mg a été étudié lors d’un essai de
phase II mené par B. Escudier et al. (23) : le profil de
toxicité rapporté est proche de celui de la phase III
d’enregistrement, avec un taux de réponse objec-
tive de 20 %. Enfin, plusieurs travaux mettent en
évidence une activité antitumorale après échec d’un
traitement par bévacizumab, avec également un
taux de réponse d’environ 20 % (24).
◆◆Le◆sorafénib
Le sorafénib est également un inhibiteur de protéines
à activité tyrosine kinase. Initialement développé
comme inhibiteur de la voie RAF kinase, il cible
aussi les récepteurs des VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3, le
PDGF-R, c-Kit et FLT-3. Son administration est orale,
avec une posologie recommandée de 400 mg × 2/j
sans interruption. Le pic d’absorption est observé
entre 2,5 et 6 heures après la prise de 400 mg. Sa
demi-vie est comprise entre 24 et 28 heures (25).
Le sorafénib est très lié aux protéines plasmatiques
(99,5 %), et notamment à l’albumine. Sa biodis-
ponibilité peut être diminuée de l’ordre de 30 %
lors de la prise d’aliments riches en lipides (selon
l'EMEA) [26]. La solubilité du sorafénib diminue
avec l’augmentation du pH. Ainsi, les anti-acides,
les antagonistes H2 et les inhibiteurs de la pompe à
protons pourraient en diminuer l’absorption. Néan-
moins, les données récentes de l’EMEA montrent
une absence de modification de l’exposition plasma-
tique au sorafénib sous oméprazole 40 mg/j. Dans
ce contexte, les inhibiteurs de la pompe à protons
doivent être privilégiés en cas de reflux acides ou
d’épigastralgies, à l’inverse des autres anti-acides
et antagonistes anti-H2.
Le métabolisme du sorafénib comporte un premier
passage hépatique, avec une étape de glucuronida-
tion par l’UGT1A9 et un cycle entéro-hépatique. Il
existe une voie métabolique mineure via le CYP3A4,
avec un risque théorique d’interactions faible. Les
inducteurs du CYP3A4 et de l’UGT1A9 sont suscep-
tibles d’augmenter le métabolisme du sorafénib et
de diminuer son exposition plasmatique. La mise à
jour des données de l’EMEA rapporte une diminution
de 37 % de l’exposition plasmatique au sorafénib
sous rifampicine. En revanche, C. Lathia et al. ont
montré l’absence d’effet du kétoconazole, qui est
un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur l’exposition
plasmatique au sorafénib (27).
L’activité antitumorale du sorafénib dans le cancer
du rein a été décrite pour la première fois au cours
d’un essai de phase II conduit par M.J. Ratain
et al. (28). L’objectif de cette étude était de mettre
en évidence l’inhibition de la croissance tumorale
chez les patients classés stables selon les critères
de l'Organisation mondiale de la Santé. Ainsi, sur
202 patients initialement inclus, 65 présentaient
une maladie stabilisée après 12 semaines. Ils étaient
randomisés entre la poursuite du traitement ou l’ad-
ministration d’un placebo, alors que les patients
répondeurs d’emblée poursuivaient leur traitement.
Dans le sous-groupe de 65 patients stabilisés ayant
fait l’objet d’une randomisation, le temps médian
jusqu’à progression était de 24 semaines, versus
6 semaines dans le bras placebo (p = 0,0087) [28].
Par la suite, un large essai de phase III a été mené
chez 902 patients après échec d’un traitement de
première ligne comprenant une cytokine (29). Cette
étude a mis en évidence une augmentation significa-
tive de la médiane de survie sans progression dans le
groupe sorafénib de 24 semaines versus 12 semaines
pour le groupe traité par un placebo (p < 0,0001). Le
taux de réponses objectives évalué selon les RECIST
était faible (2 %), avec néanmoins une stabilisation
durable chez 74 % des patients, versus 53 % dans
le bras placebo. Ces résultats ont permis l’enregis-
trement du sorafénib après échec d’un traitement
par cytokine dans le cancer du rein métastatique.
L’actualisation des données n’a pas mis en évidence
de gain significatif en survie globale (médiane de
17,8 versus 15,2 mois) [30]. Plus récemment, l’étude
de phase II chez des patients en première ligne de
traitement comparant le sorafénib à l’interféron n’a
pas révélé d’amélioration de la survie sans progres-
sion (5,7 versus 5,6 mois). Néanmoins, 41 % des
patients ayant bénéficié d’une escalade de dose à
la posologie de 600 mg × 2/j ont présenté une réduc-
tion de la taille tumorale (31). De même, après un
traitement par sunitinib ou bévacizumab, des stabili-
sations ont été obtenues sous sorafénib (32), rendant
cet agent attractif pour une utilisation séquentielle
par rapport aux autres molécules disponibles.
1.◆ Guérin S, Hill C. Cancer
epidemiology in France in 2010,
comparison with the USA. Bull
Cancer 2010;97(1):47-54.
2.◆Köhler HH, Barth PJ, Siebel A,
Gerharz EW, Bittinger A. Quan-
titative assessment of vascular
surface density in renal cell
carcinomas. Br J Urol 1996;77(5):
650-4.
3.◆Folkman J. Tumor angioge-
nesis: therapeutic implications.
N Engl J Med 1971;285:1182-6.
4.◆Carmeliet P, Jain RK. Angioge-
nesis in cancer and other diseases.
Nature 2000;407(6801):249-57.
5.◆Gimbrone MA Jr, Leapman SB,
Cotran RS, Folkman J. Tumor
dormancy in vivo by prevention
of neovascularization. J Exp Med
1972;136(2):261-76.
6.◆Folkman J. Angiogenesis in
cancer, vascular, rheumatoid
and other disease. Nat Med 1995;
1(1):27-31.
7.◆Hanahan D, Weinberg RA. The
hallmarks of cancer. Cell 2000;
100(1):57-70.
8.◆Plouët J, Schilling J, Gospo-
darowicz D. Isolation and
characterization of a newly iden-
tified endothelial cell mitogen
produced by AtT-20 cells. Embo
J 1989;8(12): 3801-6.
9.◆ Ferrara N, Gerber HP,
LeCouter J. The biology of VEGF
and its receptors. Nat Med 2003;
9(6):669-76.
10.◆ Jakeman LB, Winer J,
Bennett GL, Altar CA, Ferrara N.
Binding sites for vascular endo-
thelial growth factor are loca-
lized on endothelial cells in adult
rat tissues. J Clin Invest 1992;
89(1):244-53.
11.◆ Takahashi T, Kalka C,
Masuda H et al. Ischemia- and
cytokine-induced mobiliza-
tion of bone marrow-derived
endothelial progenitor cells for
neovascularization. Nat Med
1999;5(4):434-8.
12.◆Lindahl P, Johansson BR,
Levéen P, Betsholtz C. Pericyte
loss and microaneurysm forma-
tion in PDGF-B-deficient mice.
Science 1997;277(5323):242-5.
13.◆ Bergers G, Song S,
Meyer-Morse N, Bergsland E,
Hanahan D. Benefits of targeting
both pericytes and endothelial
cells in the tumor vasculature
with kinase inhibitors. J Clin
Invest 2003;111(9):1287-95.
14.◆Pugh CW, Ratcliffe PJ.
Regulation of angiogenesis by
hypoxia: role of the HIF system.
Nat Med 2003;9(6):677-84.
Références
bibliographiques

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010 | 579
Inhibiteur du VEGF : le bévacizumab
Le bévacizumab est historiquement le premier
médicament antiangiogénique a avoir été développé
en cancérologie. Cet anticorps monoclonal murin
humanisé est capable de lier toutes les isoformes
du VEGF-A. Son administration se fait par voie
intraveineuse à la posologie de 10 mg/kg toutes
les 2 semaines, avec une demi-vie de 21 jours (33).
La preuve de l’effi cacité d’un traitement antiangio-
génique par le bévacizumab dans le cancer du rein
a été apportée par l’essai de phase II de J.C. Yang
et al. (34). Cette étude a été menée chez 116 patients
atteints d’un cancer du rein métastatique, après
échec d’une immunothérapie (ou inéligibilité pour
ce traitement). Elle comparait un placebo au bévaci-
zumab, utilisé à la posologie de 3 mg/kg ou 10 mg/ kg,
administrés toutes les 2 semaines (34). Le temps
médian jusqu’à progression était signifi cativement
augmenté dans le groupe bévacizumab 10 mg/kg
versus placebo (4,8 versus 2,5 mois ; p < 0,001).
Le taux de réponse objective était de 10 %, avec
4 réponses partielles. À partir de ces résultats,
plusieurs essais de phase III ont comparé l'inter-
féron α en association avec le bévacizumab et en
monothérapie (9 millions d’unités × 3/ sem.).
Dans l’essai AVOREN, B. Escudier et al. ont rapporté
un taux de réponse objective de 31 % pour l’asso-
ciation bévacizumab + interféron α et une augmen-
tation signifi cative de la médiane de survie sans
progression (10,2 versus 4,2 mois ; RR = 0,63 ;
p = 0,0001) [35].
De manière similaire, l’étude GALB menée par B. Rini
et al. retrouvait, dans le bras bévacizumab + inter-
féron, un taux de réponse objective plus élevé (25 %)
et une amélioration de la survie sans progression
(8,5 versus 5,2 mois ; p < 0,0001) [36]. Les causes
les plus fréquentes d’arrêt pour toxicité (de grade 3
ou 4) dans ces 2 essais étaient l’hypertension arté-
rielle, l’asthénie, l’anorexie et, plus rarement, certains
épisodes de perforations digestives, d’événements
thrombo-emboliques et de protéinuries. Ces résul-
tats ont conduit à l’enregistrement du bévacizumab
associé à l’interféron α dans le cancer du rein méta-
statique en première ligne de traitement.
Inhibiteurs du VEGFR en développement
avancé
◆◆Le◆pazopanib
Le pazopanib est un pan-inhibiteur des récepteurs
du VEGF-1, du VEGF-2, du VEGF-3 et du PDGF-R,
approuvé dans le cancer du rein métastatique.
Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité
du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication
qui sont garants de l’objectivité de cette publication.
Coordonnateur : David Malka, Paris
Site réservé
aux professionnels
de la santé
On-line San
Francisco
avec le soutien
institutionnel de
San
Recevez en direct
les temps forts
du congrès
20-22 janvier 2011
Version Web + IPhone
Sous l’égide de
Accédez aux comptes rendus des grands
thèmes abordés présentés sous forme de
billets d’humeur, d’interviews et de brèves
en vous connectant sur :
www.edimark.fr/ejournaux/ascogi/2011/

580 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 10 - décembre 2010
Antiangiogéniques et cancer du rein
DOSSIER THÉMATIQUE
Antiangiogéniques
Son administration est orale, à la posologie quoti-
dienne de 800 mg/j. L’absorption digestive est
rapide, avec une concentration maximale observée
à 3 heures. Le métabolisme est hépatique par
l’intermédiaire du CYP3A4, et la demi-vie est de
36 heures (37). Les risques d’interactions médica-
menteuses sont possibles avec les inhibiteurs et les
inducteurs du CYP3A4.
Au cours des essais de phase II (38) et III (39), le
taux de réponses objectives était de 34 à 32 %, sans
différence entre les patients non prétraités et ceux
ayant déjà reçu une immunothérapie. Dans l’essai de
phase III, la médiane de survie sans progression des
patients dans le groupe pazopanib était de 9,2 mois,
versus 4,2 mois dans le groupe placebo (RR = 0,46 ;
IC
95
: 0,34-0,62 ; p < 0,0001). Les principales causes
d’interruption ou d’arrêt du traitement pour toxicités
dans les essais de phases II et III étaient l’hyperten-
sion artérielle, les diarrhées, les nausées et vomis-
sements ainsi que l’élévation des transaminases.
L’incidence des toxicités hématologiques était très
faible (possiblement liée à l’absence d’inhibition
de FLT-3, contrairement au sunitinib et au sora-
fénib). Ces résultats ont permis l’enregistrement
du pazopanib par la FDA dans le cancer du rein en
première ligne métastatique ou après échec des
cytokines (interféron α ou interleukine 2).
◆◆L’axitinib
L’axitinib présente un spectre d’inhibition de protéines
à activité tyrosine kinase proche de celui du pazopanib
(VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR). Son admi-
nistration est orale à la posologie de 5 mg × 2/j. La
concentration maximale est observée 1,9 heure après
la prise. Le métabolisme est hépatique via les cyto-
chromes CYP3A4 et CYP1A2, avec une demi-vie de
3 heures. Dès l’essai de phase I, une activité anti-
tumorale a été mise en évidence avec 2 réponses
partielles sur 6 patients atteints de cancer du rein
métastatique (40). L’essai de phase II, conduit par
O. Rixe et al. (41) chez des patients atteints de cancer
du rein métastatique en rechute après un traitement
par cytokine, a mis en évidence un taux de réponse
objective de 44 %. Les toxicités de grade 3 ou 4 à
l'origine des interruptions de traitement incluaient le
syndrome main-pied, l’asthénie, l'hypertension arté-
rielle, les diarrhées et les épisodes de déshydratation
avec hypotension artérielle. L’absence de toxicités
hématologiques sévères semble, tout comme pour le
pazopanib, reliée à l’absence d’inhibition de FLT-3. Plus
récemment, B. Rini et al. (42) ont rapporté un taux de
réponse de 25 % chez des patients ayant déjà reçu du
sorafénib. L’axitinib semble donc avoir un spectre d’ac-
tivité très intéressant, et offrir une alternative après
l’échec d’un premier traitement antiangiogénique par
sorafénib. Ces données encourageantes ont ouvert
la voie vers des essais de phase III, qui sont en cours.
Conclusion
Plusieurs molécules ciblant le VEGF et le VEGFR
ont émergé ces dernières années, avec des résultats
intéressants, notamment en raison de l’absence de
résistance croisée entre différents composés. Dans
tous les cas, la prévention et la gestion précoce des
toxicités ainsi que les interactions médicamenteuses
éventuelles sont importantes à prendre en compte
pour l’obtention d’une exposition optimale au trai-
tement et afi n de bénéfi cier de la meilleure activité
antitumorale. Des essais stratégiques sont en cours
pour l’utilisation séquentielle de ces molécules, et
afi n de les intégrer à des stades plus précoces du
cancer du rein, tels que les situations adjuvantes
ou néo-adjuvantes. ■
Créée en 2010, l’association Cross
Worlds HealthCare Professionals
(www.cwhcp.org) est une association
professionnelle européenne sans but
lucratif regroupant des professionnels
de toutes disciplines dans les secteurs
de la santé et des sciences de la vie
au niveau européen. Son objectif est
de favoriser les échanges entre ces
professionnels, de faciliter le dévelop-
pement de leurs connaissances, de
partager des bonnes pratiques et
de défi nir une vision commune des
transformations du système de santé
pour une meilleure prise en charge du
patient. Le bureau de l’étude a donc
initié une étude portant sur l’optimi-
sation des collaborations entre les
institutions de recherche et de soins et
les industriels de santé. Elle s’appuie
sur plus d’une centaine d’entretiens
face-à-face au niveau européen
auprès d’experts hospitaliers, de
régulateurs, de payeurs, d’associa-
tions de patients et de décideurs au
sein des industries de santé au niveau
international. Une table ronde de
restitution des résultats de l’étude
se déroulera le 17 janvier 2011, de
12 h 00 à 15 h 00, à Neuilly-sur-
Seine, au centre de conférences de
l’hôpital américain de Paris, pavillon
Florence-Gould.
Bloc-notes
Association Cross Worlds HealthCare Professionals
15.◆ Lonser RR, Glenn GM,
Walther M et al. Von Hippel-
Lindau disease. Lancet 2003;
361(9374):2059-67.
16.◆Kaelin WG Jr. Molecular basis
of the VHL hereditary cancer
syndrome. Nat Rev Cancer 2002;
2(9):673-82.
17.◆Faivre S, Delbaldo C, Vera K et
al. Safety, pharmacokinetic, and
antitumor activity of SU11248,
a novel oral multitarget tyro-
sine kinase inhibitor, in patients
with cancer. J Clin Oncol 2006;
24(1):25-35.
18.◆Fiedler W, Serve H, Döhner H
et al. A phase 1 study of SU11248
in the treatment of patients with
refractory or resistant acute
myeloid leukemia (AML) or
not amenable to conventional
therapy for the disease. Blood
2005;105(3):986-93.
19.◆Washington C, Eli M, Bello C
et al. The effect of ketoconazole
(KETO), a potent CYP3A4 inhi-
bitor, on SU011248 pharmaco-
kinetics (PK) in Caucasian and
Asian healthy subjects. Proc Am
Soc Clin Oncol 2003;22:138.
20.◆Motzer RJ, Michaelson MD,
Redman BG et al. Activity of
SU11248, a multitargeted inhi-
bitor of vascular endothelial
growth factor receptor and
platelet-derived growth factor
receptor, in patients with metas-
tatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 2006;24(1):16-24.
Retrouvez
les références
bibliographiques
complètes sur notre
site www.edimark.fr