Les thérapies ciblées anti- angiogéniques en cancérologie
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Les thérapies ciblées antiangiogéniques en cancérologie Dr Mathieu Laramas Pôle de cancérologie CHU Grenoble [email protected] Objectifs pédagogiques Donner une définition des thérapies ciblées Rappeler des éléments simples de la biologie de l’angiogenèse normale et tumorale Présenter les anti-angiogéniques disponibles sur le marché Expliciter leur mode d’action Présenter les résultats des principales études cliniques Effets secondaires et leur gestion Hanahan et Weinberg : Ç The Hallmarks of cancer È, Cell, 100 (1), 57, 2000 Biothérapie/thérapeutique ciblée Actif sur une cible biologique identifiée Cible impliquée dans la cancérogenèse ou anomalie causale de la maladie cancéreuse Avec un effet spécifique, épargnant les cellules normales (=moins de toxicité) TTT utilisé seul ou en plus des autres stratégies thérapeutiques Biothérapie/thérapeutique ciblée Thérapeutique ciblée sur l’anomalie moléculaire causale (LMC, GIST) Thérapeutique ciblée sur une anomalie moléculaire tardive (HER2, VEGF) Thérapeutique ciblée sur une anomalie moléculaire sans rôle direct dans la transformation (anti-CD20) Angiogenèse Ensemble des processus cellulaires et moléculaires conduisant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’un réseau existant Processus complexe en 2 étapes : Phase d’activation Phase de maturation Judah Folkman (1933-2008) Feige, « L’angiogenèse », p.5 coll. Application Médicale du Gène, 2009 John Libbey Eurotext Acteurs de la phase d’activation VEGF et VEGF-R’s Angiopoïétines et récepteurs TIE VEGF et VEGF-R’s Feige, « L’angiogenèse », p.7 coll. Application Médicale du Gène, 2009 John Libbey Eurotext Acteurs de la phase de maturation PDGF et recrutement des péricytes TGFβ et BMP-9 : facteurs de quiescence vasculaire Hypoxie/signalisation angiogénique Système HIF (hypoxia indicible factor) : HIF-β : constitutive HIF-α : stabilisée par l’hypoxie Facteur de transcription avec plus de 100 gènes cibles : Métabolisme Angiogenèse Survie cellulaire pH migration ypoxie PHD : prolyl hydroxylase FIH : facteur inhibiteur Simon et Pouysségur, in « L’angiogenèse », p.37 coll. Application Médicale du Gène, 2009 John Libbey Eurotext Condition d’hypoxie (cellule tumorale) Stabilisation HIF Expression VEGF et ANG-2 Induction d’une néo-angiogenèse Autre voie : Notch Simon et Pouysségur, in « L’angiogenèse », p.45 coll. Application Médicale du Gène, 2009 John Libbey Eurotext Angiogenèse tumorale Phase Dormante Bergers G et al. Nat Rev Cancer 2003, 3; 401-10 Phase Vasculaire En résumé AMM : 3 produits sunitinib sorafénib Krause and Van Etten, N Engl J Med, Vol. 353, No. 2 July 14, 2005 Avastin® (bevacizumab) VEGF Anti-corps monoclonal recombinant humanisé antiVEGF Avastin 93 % humain, 7 % murin demi-vie terminale : environ 20 jours se lie à tous les isoformes de VEGF P– P– –P X –P Croissance Prolifération Migration Cellule endothéliale Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 Action d’Avastin® sur la vascularisation tumorale • Réduction de la taille tumorale • Amélioration de la délivrance de la chimiothérapie • Prévention de l’apparition des métastases Bevacizumab : historique 2001 : phases I, recherche de doses 2003 : phase II CCRm, cancer rein 2004 : phase III CCRm Puis sein, rein, poumon… CCRm : IFL +/- bevacizumab Hurwitz et al., N Engl J Med 2004;350:2335-42 Survie médiane globale Survie médiane sans progression Senellart et al., « L’angiogenèse », p.71 coll. Application Médicale du Gène, 2009 John Libbey Eurotext Indications AVASTIN® Cancer colo-rectal métastatique, 1ere ligne (avec 5FU) Cancer du poumon métastatique, 1ere ligne (+ sel de platine, non épidermoïde) Carcinome rénal à cellule claire métastatique, 1ere ligne (+ IFNα) Cancer du sein non Her 2 +++, métastatique 1ere ligne (+ taxane) Glioblastome en rechute après radiothérapie + temolozomide Modalités du bevacizumab Injection intra-veineuse Toutes les 2 semaines, ou toutes les 3 semaines (5 ou 10 mg/kg, 7.5 ou 15 mg/kg) 90 minutes puis 60 puis 30 minutes Pas de prémédication spécifique (mais prémed pour la chimiothérapie cytotoxique associée) TA + BU Grenier et al., « L’angiogenèse », p.75 coll. Application Médicale du Gène, 2009 Mode d’action Inhibition activité tyrosine-kinase Sunitinib (SUTENT®), sorafénib (NEXAVAR®) : VEGF-R 1 et 2, PDGF-R, ckit, FLT-3 Pazopanib : VEGF-R 1,2 et 3, PDGF-R Valatinib : VEGF-R 1,2 et 3, EGF-R, PDGF + ceux qu’on ne connaît pas… Indications TKI sur le marché SUTENT® : carcinome rénal cellules claires (1ere ligne), GIST en échec d’imatinib (GLIVEC®) NEXAVAR® : carcinome rénal cellules claires après échec cytokines ou SUTENT® (2eme ligne), carcinome hépato-cellulaire Carcinome rénal à cellules claires Motzer et al., N Engl J Med 2007;356:115-24. Carcinome hépato-cellulaire : étude SHARP Llovet et al., N Engl J Med 2008;359:378-90 . Modalités de TKI Sunitinib : 50 mg/j, 4 semaines/6, paliers de 12,5 mg Sorafénib : 200 mg, 2cp matin et soir, en continu, paliers de 200 mg Toxicité Bevacizumab : HTA Protéinurie Saignement/thrombose, perforation digestive Leucoencéphalopathie postérieure Sunitinib/sorafénib : HTA, insuffisance cardiaque Effets cutanéo-muqueux : coloration rash, syndrome mainpied (sorafénib), mucite Diarrhée (sorafénib) Asthénie ++ (dose-limitante pour le sunitinib) Hypothyroïdie (sunitinib), thrombopénies, neutropénie (aplasie fébrile=très rare), hypertransaminasémie Prise en charge : l’oncologue se transforme en… Cardiologue : anti-hypertenseurs Endocrinologue : LEVOTHYROX® Dermatologue : traitement préventif (crèmes hydratantes, conseils hygiéno-diététiques) ou curatif (topiques, antibiotiques…) Néphrologue : conseils hygiéno-diététiques, anti-hypertenseur adaptés Incidence de l’HTA Bevacizumab : 32 % (11 à 16% de grade III=TTT nécessaire) Sunitinib : 28% (6% grade III) Sorafénib : 17% (3% grade III) Mécanismes de l’HTA VEGF=synthèse NO synthétases=synthèse de NO=vasodilatation Anti-VEGF=diminution du NO=vasoconstriction, surtout périphérique Diminution du nombre et de la densité des microvaisseaux tissulaires + action sur le rein Mesure de la densité spatiale des capillaires de la peau du dos d’une phalange Mourad et al., Ann Oncol 2008; 19; 927-34 Problèmes ! Pas de facteurs prédictifs de la réponse, de l’efficacité, ou d’apparition d’une résistance Coût prohibitif : Bevacizumab : 2500 €/injection (10 mg/kg) Sunitinib : 5675.25 €/cycle de traitement (50 mg/j, 4 semaines/6) Sorafénib : 3898.11 €/mois (800 mg/jour) Pour conclure Traitements issus de la compréhension des mécanismes biologiques de la cellule cancéreuse Renouvellement de la pharmacopée anticancéreuse Association aux cytotoxiques possible dans certains cas Effets secondaires (car il y en a…) originaux et très divers Traitements trop chers ?
