Radio-chimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules : évolution des concepts

Figure 1. Schéma de l’essai CALGB 39801 (6).
Paclitaxel 50 mg/m2 i.v./1 h/sem.
Carboplatine ASC2 i.v./30 mn/sem.
RCT 66 Gy (total)
Paclitaxel 200 mg/m2 i.v./3 h
Carboplatine ASC6 i.v./30 mn/21 jours
pour un total de 2 cycles
B (Ind ➙ CT/X)
A (Standard CT/X)
I
N
C
L
U
S
I
O
NPaclitaxel 50 mg/m2 i.v./1 h/sem.
Carboplatine ASC2 i.v./30 mn/sem.
RCT 66 Gy (total) [J43]
RCT : radio-chimiothérapie.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009 | 539
DOSSIER THÉMATIQUE
Radiothérapie
Radio-chimiothérapie
des cancers bronchiques
non à petites cellules :
évolution des concepts
et nouvelles techniques
Chemoradiation in the treatment of non-small-cell lung
cancer: paradigm shift and new techniques
N. Pourel*
* Pôle de radiothérapie, institut
Sainte-Catherine, Avignon.
Évolution des concepts
entre 2006 et 2010 :
radio-chimiothérapie
concomitante des stades III
inopérables
En 2005, les acquis de la littérature scientifique
nous donnaient des certitudes quant à la supério-
rité de la radio-chimiothérapie concomitante versus
radiothérapie séquentielle et la nécessité d’utiliser
un doublon à base de sels de platine. Néanmoins,
de nombreuses incertitudes persistaient quant à
l’intérêt d’une chimiothérapie d’induction ou de
consolidation (1). Nous disposions seulement à
l’époque de données observationnelles issues d’es-
sais de phase II, encourageantes tantôt pour l’induc-
tion (2, 3), tantôt pour la consolidation (4), mais
aucun argument ne démontrait que l’induction et/
ou la consolidation apportaient un réel bénéfice par
rapport à une chimiothérapie strictement concomi-
tante à la radiothérapie (5).
L’essai CALGB 39801 (6), qui inclut 366 patients,
apporte un élément de réponse sur la chimiothérapie
d’induction. Cet essai randomisé de phase III compare
radio-chimiothérapie exclusivement concomitante
(carboplatine ASC2 + paclitaxel 50 mg/ m² hebdo-
madaire) et chimiothérapie d’induction (carbopla-
tine ASC6 + paclitaxel 200 mg/m², J1 = J22, 2 cycles)
suivie par une radio-chimiothérapie concomitante
(figure◆1). Avec un suivi médian de 38 mois, les
résultats en termes de survie globale (tableau◆I)
sont similaires entre les deux bras (médiane : 12 mois
versus 14 mois ; p = 0,3). Les auteurs concluent que
la chimiothérapie d’induction apporte une toxicité
supplémentaire, sans bénéfice significatif en termes
de survie. Les résultats obtenus par l’association
carboplatine + paclitaxel hebdomadaire en guise de

Figure 2. Schéma de l’essai HOG LUN 01-24 (7).
Docétaxel 75 mg/m2/3 sem. × 3
Variables de stratification
PS 0-1 versus 2
IIIA versus IIIB
RC versus non-RC
RCT : radio-chimiothérapie ; RT : radiothérapie ; RC : réponse complète.
Observation
RCT
Cisplatine 50 mg/m2 i.v. J1, J8, J29, J36
Étoposide 50 mg/m2 i.v. J1-J5 et J29-J33
RT concomitante 59,4 Gy (1,8 Gy/fr)
Randomisation
540 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009
Résumé
Grâce aux résultats des essais publiés ces dernières années, la radio-chimiothérapie associée ou non à la
chirurgie s’est imposée comme standard thérapeutique dans les CBNPC localement évolués. Elle consiste en une
irradiation, en fractionnement conventionnel, des volumes initialement envahis (sans irradiation médiastinale
prophylactique), associée à un doublon à base de cisplatine, sans chimiothérapie d’induction ni de consolidation.
L’avenir est à l’intégration de thérapies ciblées dans la stratégie thérapeutique.
Les toxicités limitantes de la radiothérapie sont essentiellement liées au volume d’irradiation. Toute économie
de marge entre le CTV ( Clinical Target Volume ou volume cible anatomo-clinique) et le Planning Target
Volume (PTV) doit être encouragée pour éviter d’aboutir à un volume trop important: les contentions
personnalisées et l’irradiation en blocage inspiratoire sont des moyens intuitifs et efficients pour optimiser
l’irradiation des cancers bronchiques.
Mots-clés
CBNPC
Radio-chimiothérapie
Blocage inspiratoire
Highlights
Over the recent years, published
data have shown that chemora-
diation with or without surgery
is a standard of care of locally
advanced NSCLC, consisting of
an involved-field radiatherapy,
conventionally fractionated, in
association with a cis-plati num
based chemotherapy doublet
concurrently, without any
induction or consolidation
chemotherapy regimen. In
the near future, the integra-
tion of target therapies will
be evaluated prospectively in
clinical trials. Limiting toxicities
of chemoradiation is essentially
correlated to the volume of the
target. Any technique allowing
smaller margines between the
CTV (Clinical Target Volume)
and the PTV (Planning Target
Volume) must be encouraged
in order to avoid excessive treat-
ment volumes: immobilization
devices and deep-inspiration
breathhold radiation techniques
are intuitive means to optimize
a chemoradiotherapy in the
context of NSCLC.
Keywords
NSCLC
Chemoradiation
Deep-inspiration breathhold
chimiothérapie concomitante à la radiothérapie sont
jugés décevants, et l’utilisation de cette association
en routine est remise en question.
L’essai HOG-LUN 01-24 (7), qui inclut 243 patients,
apporte quant à lui un élément de réponse sur la
chimiothérapie de consolidation. L’étude compare
une radio-chimiothérapie strictement concomitante
(61 Gy et 2 cycles de cisplatine 50 mg/m² à J1, J8,
J29, J36 + étoposide 50 mg/m² à J1-J5 et J29-J33) à
la même radio-chimiothérapie suivie d’une chimio-
thérapie de consolidation par docétaxel (75 mg/ m²,
J1 = J22, 3 cycles) [figure◆2]. Là encore, après un suivi
médian de 41,6 mois, les résultats en termes de survie
globale (tableau◆I) sont similaires entre les 2 bras
de l’essai (médiane : 23,2 mois versus 21,2 mois ;
p = 0,882). On constate par ailleurs la survenue de
toxicités de grade 3 à 5 en cours de chimiothérapie
de consolidation (10,9 % de neutropénies fébriles, et
9,6 % de pneumopathies), 28,8 % des patients ont été
hospitalisés au cours de la chimiothérapie de conso-
lidation (contre seulement 8,1 % dans le bras obser-
vation). Les auteurs concluent que la chimiothérapie
de consolidation apporte une toxicité significative
mais n’augmente pas la survie globale des patients.
Les conclusions de ces deux essais de phase III sont
donc cohérentes : le standard thérapeutique pour les
stades III inopérables est une radio-chimiothérapie
strictement concomitante.
Intégration des thérapies ciblées
à la radio-chimiothérapie
L’intégration des thérapies ciblées aux radio-chimio-
thérapies concomitantes des stades III inopérables
relève encore du domaine de l’expérimentation :
l’addition de ces principes actifs à la radio-chimiothé-
rapie est intuitive et laisse espérer une amélioration
de son efficacité, aussi bien en termes de contrôle
local que de diminution du risque de métastases.
Cependant, on redoute également une potentia-
lisation des effets indésirables de la radiothérapie,
et peut-être même l’absence de synergie en termes
d’efficacité antitumorale. En effet, le premier essai
randomisé publié sur le sujet a produit des résul-
tats surprenants, avec un effet délétère du gefitinib
sur les chances de survie des patients traités (8) :
l’essai de phase III SWOG 0023 compare radio-
chimiothérapie concomitante (61 Gy et 2 cures de
cisplatine/étoposide) puis consolidation par docé-
taxel (3 cycles) suivies de gefitinib en traitement
d’entretien, versus placebo. Avec un suivi médian
de 27 mois, les résultats en termes de survie globale
mettent en évidence que les patients recevant le
placebo ont une meilleure médiane de survie que
les patients recevant le gefitinib (35 mois versus
21 mois ; p = 0,025). La toxicité observée en termes
Tableau I. Induction ou consolidation versus radio-chimiothérapie strictement concomitante : résultats en termes de
survie globale.
Essai Traitement Survie médiane Survie à 3 ans
CALGB 39801
(366 pts)
[6]
RCT exclusive 66Gy
Chimio-induction ➙ RCT 66Gy
12 mois
(p=0,3)
14 mois
19%
(p=0,2)
23%
HOG LUN 01-24
(243 pts)
[7]
RCT exclusive 61Gy
RCT 61Gy ➙ chimio-consolidation
23,2 mois
(p=0,882)
21,2 mois
26,1%
(p=0,883)
27,1%
RCT: radiochimiothérapie; pts: patients.

Figure 3. Schéma de l’essai EORTC 08941 (12).
Inclusion
3 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine
Réponse : randomisation
Stratification : réponse, histologie, institution
Pas de réponse :
sortie d’étude
Résection chirurgicale
Radiothérapie thoracique
60 Gy, 2 Gy/fr
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009 | 541
DOSSIER THÉMATIQUE
de pneumopathies de grade 3+ est de 7 %, soulignant
la bonne tolérance de la radio-chimiothérapie, à
condition que le V20 soit inférieur à 35 %, comme
cela est préconisé dans cet essai. Le bras contrôle
a produit également des résultats étonnamment
satisfaisants en termes de survie globale (médiane :
35 mois), confirmant que l’association cisplatine/
étoposide (associée à la radiothérapie) doit être
considérée comme un standard thérapeutique.
Cette année, M. Socinski et al. (9) ont présenté
à l’ASCO les résultats préliminaires d’un essai de
phase II portant sur l’intégration de l’erlotinib et du
bévacizumab à la radio-chimiothérapie. Les patients,
atteints de CBNPC de stade III, reçoivent une chimio-
thérapie d’induction par carboplatine (ASC6), pacli-
taxel (225 mg/m²) et bévacizumab (15 mg/m²) à
J1 et J22, puis, à partir de J43, une radiothérapie
à la dose de 74 Gy associée à une chimiothérapie
hebdomadaire par carboplatine (ASC2 × 7) et pacli-
taxel (45 mg/m² × 7). Bévacizumab et erlotinib
sont introduits à dose progressive croissante à la
recherche de la toxicité limitante dans 3 cohortes
successives de patients, pour atteindre le palier de
10 mg/m² × 1/2 sem. et de 150 mg/m² × 2/sem.
respectivement. Après inclusion de 31 patients, les
résultats en termes de tolérance mettent en évidence
un risque d’œsophagite de grade II de 53,8 % et de
grade III de 19,2 %, et un cas isolé d’hémorragie
pulmonaire (patient atteint de carcinome épider-
moïde) 2 mois après la fin du traitement. La survie
sans progression à 1 an est évaluée à 58 % (IC95 :
34-76 %). Ces résultats demandent à être confirmés
avec davantage de recul.
En 2008, G. Blumenschein et al. (10) avaient
présenté à l’ASCO les résultats préliminaires d’une
étude de phase II portant sur l’association radio-
chimiothérapie concomitante + cétuximab chez des
patients atteints de CBNPC de stade III. Le traite-
ment associait une dose de charge de cétuximab
de 400 mg/m² à J1 suivie d’une radiothérapie à la
dose de 63 Gy en 35 fractions débutant à J8 et asso-
ciée à cétuximab hebdomadaire (250 mg/m² × 6) +
carboplatine hebdomadaire (ASC2 × 6) + paclitaxel
hebdomadaire (45 mg/m² × 6), suivis par 2 cures
de carboplatine (ASC6) + paclitaxel (200 mg/m²,
semaines 12 et 17). Parmi les 93 patients inclus,
87 ont terminé leur traitement. La toxicité, analysée
90 jours après la fin de la radiothérapie, retrouvait
un taux d’œsophagites et de pneumopathies de
grade 3-4 de 8 % et 7 % respectivement. On objecti-
vait 5 décès (toxicité de grade 5) de causes variables :
un décès par infection, un de cause inconnue et
3 dus à des complications respiratoires (syndrome
de détresse respiratoire aiguë de l’adulte [SDRA],
pneumopathie, hypoxie). Avec un suivi médian de
21,6 mois, le taux de survie à 2 ans était de 49,4 %
et la survie médiane était de 22,7 mois. Les auteurs
avaient conclu que l’association était envisageable,
mais qu’une analyse ultérieure était nécessaire pour
tirer une conclusion définitive en termes de toxicité
et d’efficacité.
Il n’existe donc à ce jour aucun argument en faveur
de l’utilisation de ces thérapeutiques ciblées en
pratique courante, en combinaison avec une radio-
chimiothérapie concomitante pour un CBNPC de
stade III.
Radio-chimiothérapie préopératoire
des stades IIIA-N2
La question de la meilleure stratégie thérapeutique
pour les cancers bronchiques de stade III reste à ce
jour un sujet de controverse, et la dernière version
des SOR suggère une discussion de chaque cas en
RCP (11). La place respective de la chimiothérapie,
de la radiothérapie et de la chirurgie n’est pas clai-
rement déterminée par la littérature. Cependant,
nous disposons des résultats de 2 essais de phase III
qui mettent en évidence une nouvelle option de
traitement.
Les résultats de l’essai EORTC 08941 (12) ont été
publiés en 2007 : 579 patients porteurs de CBNPC
de stade IIIA-N2 prouvés par biopsie ont été inclus
dans cet essai comparant une chimiothérapie d’in-
duction suivie, chez les répondeurs, soit d’une radio-
thérapie (60 à 62,5 Gy en fractionnement classique),
soit d’une chirurgie. Il s’agissait dans tous les cas de
patients jugés non résécables au moment de l’in-
clusion (figure◆3) ; les auteurs comptaient donc

Figure 4A. Schéma de l’essai INT-0139 (13). Figure 4B. Schéma de l’essai INT-0139 (13).
Pas de progression
à la réévaluation
Consolidation
cisplatine plus étoposide
× 2 cycles
Résection
chirurgicale
RT poursuivie sans interruption
jusqu’à 61 Gy
Stratification
Indice de Karnofsky 70-80 versus 90-100
T1 versus T2 versus T3
Randomisation
Réévaluation
2-4 semaines après
la fin de la RT
Réévaluation
7 jours avant
la fin de la RT
RCT induction Cisplatine, 50 mg/m2 i.v. J1, J8, J29, J36
Étoposide, 50 mg/m2 i.v. J1-J5, J29-J33
RT thoracique, 45 Gy (1,8 Gy/j), début à J1
542 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009
Radio-chimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules :
évolution des concepts et nouvelles techniques
DOSSIER THÉMATIQUE
Radiothérapie
sur l’effet de la chimiothérapie d’induction pour les
rendre opérables et pour démontrer la supériorité de
la chirurgie sur la radiothérapie. Avec un suivi médian
de 72 mois des survivants, les résultats en termes de
survie globale (tableau◆II) sont cependant similaires
dans les 2 bras de l’essai, avec une survie médiane de
16,4 mois dans le bras chirurgie versus 17,5 mois dans
le bras radiothérapie (p = 0,6). Les auteurs concluent
que la chirurgie n’apporte pas de bénéfice significatif
en termes de survie par rapport à la radiothérapie
après chimiothérapie d’induction pour ces patients.
Les résultats de l’essai Intergroup 0139 (13) ont été
publiés cette année. Cet essai incluant 429 patients
compare radio-chimiothérapie préopératoire (45 Gy
et 2 cycles de cisplatine/étoposide) suivie de
chirurgie, versus radio-chimiothérapie concomitante
exclusive (61 Gy et 2 cycles de cisplatine/étopo-
side) puis 2 cycles de consolidation chez des patients
atteints de CBNPC de stade IIIAN2 (envahissement
ganglionnaire médiastinal prouvé histologiquement
et jugé résécable initialement) [figures◆4A◆et◆4B].
Après un suivi médian de 69,3 mois des survi-
vants, on n’observe aucune différence en termes
de survie globale (tableau◆II) entre les 2 bras de
l’essai (médiane : 23,6 mois dans le bras radio-
chimiothérapie préopératoire versus 22,2 mois dans
le bras radio-chimiothérapie exclusive ; p = 0,24).
On observe cependant un excès de mortalité péri-
opératoire dans le bras chirurgie, du fait des pneu-
monectomies droites (mortalité périopératoire à
1 mois : 8 % toutes chirurgies confondues, 26 %
après pneumonectomie, 1 % après lobectomie ).
Si on restreint l’analyse aux seuls patients traités
par lobectomie, la différence en termes de survie
globale médiane montre un bénéfice significatif
de l’ordre de 12 mois (33,6 mois versus 21,3 mois ;
p = 0,002). Ce contraste s’explique principalement
par une différence en termes de contrôle local en
faveur du bras radio-chimiothérapie préopératoire +
chirurgie versus radio-chimiothérapie exclusive (10 %
versus 43 % de récidives locales respectivement) ; on
ne constate pas de différence sur les sites de récidive
à distance, qu’il s’agisse des sites ganglionnaires
(7 % versus 3 %), cérébraux (11 % versus 15 %) ou
autres (37 % versus 42 %). L’analyse multivariée
des facteurs prédictifs de survie globale retrouve
la perte de poids inférieure à 5 % versus supérieure
à 5 % (HR = 1,54 ; p = 0,003), le genre féminin versus
masculin (HR = 1,42 ; p = 0,009) et un seul relais
ganglionnaire médiastinal atteint versus 2 ou plus
(HR = 1,38 ; p = 0,024). Parmi les 164 patients opérés,
on observe 38 % de down-staging médiastinal (pN0),
et ces patients ont une survie médiane de 34,4 mois
(contre 26,4 mois pour les pN1-3 ; p = 0,0001).
Les résultats de ces 2 essais ne sont pas contradic-
toires mais ils apportent des éléments de réponse
Tableau II. Radio-chimiothérapie exclusive versus chimiothérapie (± radiothérapie) préopéra-
toire : résultats en termes de survie globale.
Essai Traitement Survie médiane Survie à 5 ans
EORTC 08941
(582 pts)
[12]
Chimio-induction ➙ résection
Chimio-induction ➙ radiothérapie
16,4 mois
(p=0,6)
17,5 mois
15,7%
(p=0,6)
14%
INT 0139
(429 pts)
[13]
RCT 45Gy ➙ résection
RCT exclusive 61Gy
23,6 mois
(p=0,24)
22,2 mois
27%
(p=0,10)
20%
RCT: radiochimiothérapie; pts: patients.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 10 - décembre 2009 | 543
DOSSIER THÉMATIQUE
complémentaires sur la stratégie thérapeutique des
CBNPC de stade IIIAN2 : on ne rend pas les patients
opérables par un traitement préopératoire quel qu’il
soit ; la radio-chimiothérapie concomitante est le
traitement standard pour ces patients ; la chirurgie
est une option pour certains patients sélectionnés
(tumeur primitive résécable par lobectomie, atteinte
ganglionnaire médiastinale limitée et résécable, bon
état général et peu de comorbidités) [14].
Escalade de dose
La récidive locale après radio-chimiothérapie reste
une cause majeure d’échec thérapeutique, avec
des taux de contrôle local très inférieurs à 50 % : il
semble donc nécessaire de délivrer la dose la plus
importante possible afin de limiter ce risque, tout
en tenant compte de la toxicité de l’irradiation (en
particulier pulmonaire). Les techniques classiques
de radiothérapie ne permettent pas de délivrer
plus de 60 Gy, en particulier du fait de l’irradiation
prophylactique des ganglions médiastinaux à la dose
de 40 Gy, la dose maximale tolérable délivrée aux
poumons étant souvent atteinte (volume pulmo-
naire recevant plus de 20 Gy [V20] < 35 % ou dose
moyenne pulmonaire < 20 Gy). La clé de l’escalade
de dose est de délivrer l’irradiation dans un volume
restreint à la tumeur primitive et aux adénopathies,
sans irradiation ganglionnaire prophylactique
médiastinale et/ou sus-claviculaire (radiothérapie
involved-field) [8, 15, 16].
K.E. Rosenzweig et al. (15) ont rapporté un taux de
récidive ganglionnaire isolée de 6,4 % en cas d’irra-
diation limitée à la lésion primitive et aux ganglions
pathologiques en imagerie dans une analyse rétros-
pective de 524 patients porteurs de CBNPC de
stade I à IIIB irradiés entre 1991 et 2005 (avec ou
sans chimiothérapie selon le stade des lésions). La
dose médiane reçue par les patients est de 66 Gy
(50-90 Gy). Avec un suivi médian de 17 mois
(41 mois pour les survivants), le taux de contrôle
local à 2 et 5 ans est de 61 % et 39 % respectivement.
Le taux de récidive ganglionnaire isolée (c’est-à-dire
dans un site ganglionnaire initialement non envahi
et donc non irradié, sans récidive locale associée,
avec ou sans récidive à distance) est de seulement
6,1 %, avec un temps médian jusqu’à récidive de
6 mois (1-56 mois).
S. Senan et al. (16) ont rapporté les résultats d’un
essai de phase II portant sur 50 patients atteints de
CBNPC de stade III traités par chimiothérapie d’in-
duction (2 cures de carboplatine + paclitaxel) suivie
d’une radiothérapie conformationnelle involved-field
à la dose de 70 Gy limitée à la tumeur primitive et
aux ganglions hilaires et médiastinaux mesurant plus
de 10 mm de petit axe. Parmi les 42 patients ayant
reçu plus de 50 Gy, 35 % n’ont présenté aucune réci-
dive, 28 % ont récidivé dans les champs d’irradiation,
19 % ont eu une récidive exclusivement à distance et
14 % ont eu une récidive intrathoracique en dehors
des champs irradiés (6 récidives ganglionnaires, dont
2 sus-claviculaires). On constate à nouveau que le
risque de récidive locale surpasse largement le risque
de récidive exclusivement ganglionnaire.
L’escalade de dose au-delà de 70 Gy laisse espérer
un meilleur taux de contrôle local pour les patients
inopérables◆(tableau◆III).
En 2005, le RTOG (17) et l’université du Michigan
(18) avaient publié les résultats de 2 études similaires
de phase I-II incluant des patients présentant des
CBNPC de stade I à III traités par radiothérapie avec
escalade de dose (± chimiothérapie selon le stade).
L’étude du RTOG (17) mettait en évidence un taux
de contrôle local à 2 ans allant de 50 % à 68 % pour
une dose délivrée de 70,9 Gy, de 69 à 78 % pour une
dose de 77,4 Gy, de 55 % pour une dose de 83,8 Gy
et de 73 % pour une dose de 90,3 Gy. L’escalade
de dose semblait réalisable sans risque excessif de
pneumopathie radique pour les 3 premiers paliers
de dose tant que le V20 restait inférieur à 37 %. Le
palier de dose à 90,3 Gy apparaissait trop toxique
dans la mesure où l’on observait 2 décès toxiques
(une pneumopathie et une œsophagite) parmi
40 patients. De manière similaire, les résultats de
l’étude de l’université du Michigan (18) montraient
que la dose délivrée était un facteur prédictif de
Tableau III. Études d’escalade de dose du RTOG et de l’université du Michigan.
RTOG
(Bradley et al. [17])
Université du Michigan
(Kong et al. [18])
Nombre de patients 177 (46% stadeIII) 106 (57% stadeIII)
Suivi médian 13,4-24 mois 103 mois
Dose [mini.-maxi.] 70,9-90,3 Gy 63-103 Gy
Survie médiane ND* 19 mois
Survie globale à 5ans
ND*
4% (63-69 Gy)
22% (74-84 Gy)
28% (92-103 Gy)
Contrôle local à 2ans 50-68% (70,9 Gy)
69-78% (77,4 Gy)
55% (83,8 Gy)
73% (90,3 Gy)
34% (63-69 Gy)
47% (74-84 Gy)
49% (92-103 Gy)
Facteurs prédictifs de survie ND* Dose totale, statut N
*ND: (donnée) non disponible.