Traitements adjuvants dans le cancer du rein Adjuvant therapy in renal cell carcinoma »

Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
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dossier thématique
Rein :
traitements adjuvants
Traitements adjuvants
dans le cancer du rein
Adjuvant therapy in renal cell carcinoma
E. Barrascout*, S. Oudard**
* Service d’oncologie
médicale, hôpital Foch,
Suresnes.
** Service d’oncologie
médicale, hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
L
e cancer du rein est une maladie rare qui repré-
sente 2 à 3 % de l’ensemble des cancers et dont
l’incidence était de 7 500nouveaux cas paran
en France en2005(1). La néphrectomie permet un
traitement curatif de la maladie localisée, mais 30 %
des patients vont récidiver par la suite et développer
des métastases, le taux de survie étant alors inférieur
à 10 %. Avec la détermination du risque préopératoire
précis, des patients à haut risque peuvent être identiés
et éventuellement bénécier d’un traitement adjuvant
pour une prise en charge optimale. L’avènement des
thérapies ciblées antiangiogéniques, telles que les
inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) [sunitinib, sora-
fénib, pazopanib, axitinib] et les inhibiteurs de la voie
mTOR (mammalian target of rapamycin), temsirolimus
et évérolimus, ore une alternative thérapeutique dans
cette population de patients. Nous abordons ici les
connaissances actuelles concernant les traitements
adjuvants dans le carcinome du rein à cellules claires
(RCC).
Radiothérapie
Beaucoup d’eorts ont été fournis pour le développe-
ment d’une stratégie ecace et pragmatique dans le
traitement adjuvant du RCC. L’utilisation de la radio-
thérapie a été étudiée dans ce contexte et a été jugée
équivalente à la simple observation en termes de taux
de rechute et de survie(2,3). En outre, cette modalité a
Points forts highlights
» Aucun bénéfice de l’ajout d’un traitement local, comme la
radiothérapie, n’a été démontré après une néphrectomie pour un
cancer du rein.
» Actuellement, ni l’hormonothérapie ni l’immunothérapie n’ont
apporté de bénéfice en situation adjuvante pour un cancer du rein.
» L’espoir du bénéfice d’un traitement adjuvant dans le cancer du rein
repose sur les nouvelles thérapies ciblées ; les résultats des études
de phase III sont en cours de publication.
» Les facteurs histologiques et cliniques sont indispensables à la
détermination du pronostic d’une tumeur rénale avant de décider
un traitement adjuvant.
» Les thérapies ciblées ont montré un impact positif sur les maladies
cancéreuses avancées ; cependant, des résultats négatifs en situation
adjuvante ont été repérés dans des études précliniques, ce qui doit
inciter à la prudence jusqu’à l’obtention des résultats de nouvelles
études.
Mots-clés : Cancer du rein – Traitement adjuvant – Antiangiogéniques
–Histologie – Pronostic.
No benefit was demonstrated by adding a local treatment
such as radiotherapy after nephrectomy for renal cell
carcinoma.
Currently, no hormone therapy or immunotherapy has
demonstrated a benefit in the adjuvant setting for kidney
cancer.
The benefit from adjuvant therapy in kidney cancer is
expected with the new targeted therapies; the results of
phase III studies are ongoing.
Histological and clinical factors are essential for
determining the prognosis of a renal tumor before deciding
adjuvant therapy.
Targeted therapies have shown a positive impact on
advanced cancers, yet the opposite in the adjuvant setting
has been suggested in preclinical studies. This should
encourage us to be cautious until the results of new studies.
Keywords: Renal cell carcinoma –Adjuvant treatment
–Antiangiogenics – Histology - Prognosis.

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Rein :
traitements adjuvants
induit une morbidité et une mortalité importantes, avec
un taux de complications de 44 %(2). Actuellement, la
radiothérapie dans le traitement adjuvant a été aban-
donnée et n’est plus utilisée que dans le cadre des soins
palliatifs, notamment pour les métastases osseuses
symptomatiques. Une sensibilisation à la radiothérapie
par les ITK ou les inhibiteurs de mTOR reste à explorer.
Hormonothérapie
L’utilisation d’une thérapie hormonale a également été
explorée pour le traitement adjuvant du RCC à haut
risque. Dans une étude prospective randomisée réalisée
chez 136patients, l’acétate de médroxyprogestérone
n’a montré aucun avantage en ce qui concerne le taux
de rechute de la maladie et a été associé à une toxicité
signicative(4).
Immunothérapie
L’immunothérapie a été un autre domaine de recherche
active en tant que stratégie adjuvante dans le RCC. Un
avantage en survie a été rapporté avec l’interféronα
(IFNα) et l’interleukine2 (IL-2) dans le cadre du RCC
métastatique (également en association avec le béva-
cizumab). Cependant, ces modulateurs immunitaires
n’ont pas, actuellement, un rôle bien déni dans le cadre
du traitement adjuvant.
Dans diérents essais randomisés, l’utilisation en adju-
vant de l’IFNα et de sa version recombinante, l’IFNα-2b,
n’a pas montré de bénéce en survie globale ou en
survie sans rechute(5,6). Un essai de phaseIII éva-
luant l’IFNα-2a à hautes doses sous la forme de bolus
en traitement adjuvant a été clôturé précocement,
car une analyse intermédiaire a montré que la survie
sans maladie était inchangée(7). Une autre étude
portant sur l’IL-2 à faibles doses en sous-cutané a
également été inecace en ce qui concerne la survie
sans maladie(8).
Une autre méthode d’immunomodulation et son appli-
cation en adjuvant dans le RCC ont été explorées sous
la forme de vaccins antitumoraux. E.Galligioni etal. ont
étudié l’utilisation de cellules tumorales autologues
irradiées et associées au bacille de Calmette-Guérin
(BCG)[9]. Les résultats n’ont trouvé aucune améliora-
tion statistiquement signicative de la survie globale
ou de la survie sans maladie(10). En revanche, une
étude allemande de phaseIII, multicentrique, rando-
misée et contrôlée qui évaluait un vaccin à base de
cellules tumorales autologues a montré un avantage
en survie globale statistiquement signicatif(11). Dans
cette étude, 379patients présentant un RCC opéré de
stadepT2-3b pN0-3 M0 ont été inclus dans l’analyse.
Après 5ans de suivi, les hazard-ratios pour la progres-
sion tumorale ont été de 1,58 (IC
95
: 1,05-2,37) et de
1,59 (IC95 : 1,07-2,36) respectivement, en faveur du
groupe vaccin (p=0,02). La survie sans progression
était de 77,4 % pour le groupe vacciné et de 67,8 % pour
le groupe témoin. En examinant les sous-groupes, la
diérence n’était pas signicative pour lesT2, mais elle
le devenait pour lesT3, avec des taux de survie sans
progression à 5ans de 67,5 % chez les sujets vaccinés
versus 49,7 % chez les sujets témoins (p=0,039). Cette
étude a été largement critiquée, car 174patients ont
été perdus de vue après la randomisation.
Une autre stratégie de vaccin a mis l’accent sur l’utili-
sation de protéines de choc thermique. Le complexe
protéinique HSPPC-96 (vitespen) a été développé à
partir de tumeurs autologues dans les RCC. Après des
résultats encourageants dans un essai de phaseII, une
étude multicentrique et randomisée de phaseIII a été
réalisée chez 728patients. Les auteurs ont comparé
le HSPPC-96 en adjuvant chez des patients ayant subi
une néphrectomie à une population témoin. Après
un suivi médian de 1,9an, 136patients (37,7 %) ont
présenté une rechute dans le groupe sous traitement,
versus 146patients (39,8 %) dans le groupe témoin
(HR : 0,923 ; IC95 : 0,729-1,169 [p=0,5]). En conclusion,
aucune diérence en termes de survie sans récidive
n’a été retrouvée(12).
Des anticorps monoclonaux font également l’objet
d’une évaluation dans le traitement adjuvant du RCC.
Récemment, un anticorps à type d’immunoglobu-
lineG1, le cG250 (WX-G250), a été utilisé comme ligand
de l’anhydrase carboniqueIX, un antigène tumoral
spécique du RCC. Un essai de phaseIII portant sur
l’utilisation du cG250 comparativement au placebo
après néphrectomie (l’étude ARISER) est actuellement
en cours d’évaluation ; les résultats sont attendus
pour2013(13).
Thérapies ciblées
Une nouvelle voie thérapeutique dans le traitement
adjuvant du RCC a mis l’accent sur l’utilisation des
agents antiangiogéniques de typeITK ou inhibiteurs
de la voie mTOR. Bien qu’aucune étude n’ait encore
justié l’utilisation de ces agents dans le cadre du traite-
ment adjuvant, le sorafénib, le sunitinib, le pazopanib, le
temsirolimus et l’évérolimus sont actuellement des stan-
dards de traitement du RCC métastatique en première

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ou en deuxième ligne. Ces traitements sont actifs grâce
à un mécanisme qui implique le gène suppresseur de
tumeur VHL dans la pathogenèse du RCC. L’inactivation
de VHL dans la maladie est responsable d’une sur expres-
sion du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), du
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) et du facteur
induit par l’hypoxie (HIF). Le sunitinib, le sorafénib et le
pazopanib réduisent la prolifération tumorale et l’angio-
genèse en inhibant le domaine intracellulaire à type de
tyrosine kinase de multiples récepteurs (VEGFR-1, 2 et
3 ; PDGFR et FLT3)[1]. Le temsirolimus et l’évérolimus
sont des agents ciblant mTOR, voie de signalisation
majeure dans la physiologie cellulaire et la pathologie
cancéreuse(14).
Compte tenu de l’eet favorable de ces agents dans
le traitement du RCC métastatique, plusieurs essais
sont en cours pour évaluer leur utilisation comme
traitements adjuvants des RCC résécables à haut
risque (tableauI). L’étude ASSURE est un essai multi-
centrique, randomisé en double aveugle qui évalue
1 332patients ayant subi une néphrectomie pour un
RCC de stadepT1b de grade3 ou4, pT2-pT4, ou de
n’importe quel stadeT avec envahissement ganglion-
naire. Les patients sont stratiés comme étant à haut
risque ou à très haut risque en fonction du statut TNM
et du grade de Fuhrman, puis randomisés en 3groupes
(sorafénib, sunitinib ou placebo) traités pendant
1an. Les critères d’évaluation sont principalement la
survie sans progression et la survie globale. L’étude
porte également sur l’exploration de biomarqueurs,
de mutations génétiques, de méthylations de l’ADN
et de polymorphismes génétiques comme facteurs
prédictifs de survie et de réponse aux traitements.
L’étude a débuté en mai2006, et les résultats sont
prévus pour avril2016.
L’étude SORCE est actuellement en cours. Il s’agit d’une
étude multicentrique, randomisée, en double aveugle
qui évalue 1 656patients avec un RCC opéré à haut
risque ou à risque intermédiaire. Les patients sont
randomisés pour recevoir soit le sorafénib pendant
1an, soit le sorafénib pendant 3ans, soit un placebo. Le
critère de jugement primaire est la survie sans maladie.
Les critères secondaires sont la survie sans métastases,
la survie globale, le rapport coût/bénéce et la toxicité.
L’étude a débuté en juin2007, et les inclusions sont
toujours en cours.
Une troisième étude (S-TRAC) évalue l’utilisation du
sunitinib en adjuvant. Il s’agit d’une étude multi-
centrique, randomisée en double aveugle, qui compare
un traitement par sunitinib pendant 1an à un placebo
chez 290patients à risque élevé de récidive (fondé sur
des critères UISS) après néphrectomie. Le critère prin-
cipal de l’étude est la survie sans maladie, et les critères
secondaires sont la survie globale et la tolérance du
traitement. L’étude a débuté en juillet2007, elle est
close pour les inclusions depuis février2011.
Le rôle du pazopanib en tant que traitement adjuvant
après néphrectomie est également évalué dans un
essai randomisé de phaseIII (essai PROTECT). Dans
cette étude, environ 1 500patients de stadeT2 (grade3
ou4), T3, T4 ouTxN1 présentant un RCC sont rando-
misés entre un traitement par pazopanib et un placebo.
Le pazopanib à la dose de 800 mg/ j est administré
pendant 1an. Le critère principal est la SSP.
L’évérolimus est également étudié dans le cadre d’un
traitement adjuvant par rapport à un placebo dans un
essai coordonné par le Southwest Oncology Group
(essai EVEREST).
Notion d’évaluation du risque pour décider
un traitement adjuvant dans le RCC
L’apparition de nouveaux traitements dans le RCC et
surtout leur développement futur en situation adju-
vante rendent nécessaire la détermination de meilleurs
facteurs pronostiques, en particulier histologiques.
Les coûts importants et la toxicité potentielle de ces
médicaments vont inciter les urologues et les onco-
logues à dénir la thérapie ciblée la plus adaptée pour
un patient et une tumeur donnés(15).
Actuellement, le stade tumoral continue d’être le facteur
pronostique le plus important pour les patients avec
un carcinome rénal. Cette notion a été validée dans
une étude portant sur 2 746patients suivis pendant
une moyenne de 9ans : les taux de survie à 5ans par
stade ont été de 97 % (pT1a), 87 % (pT1b), 71 % (pT2),
53 % (pT3a), 44 % (pT3b), 37 % (pT3c) et 20 % (pT4), si l’on
se fonde sur le système de classication de l’American
Joint Committee de2002(16).
Tableau I. Essais thérapeutiques de phaseIII en cours pour le traitement du RCC en adjuvant.
Essai n Population et méthode Objectif
primaire Début de l’essai
ASSURE 1 332 Placebo versus sunitinib versus sorafénib
pendant 1an
SSP 2006
SORCE 1 656 Placebo versus sorafénib pendant 1an
versus sorafénib pendant 3ans
SSP 2007
S-TRAC 290 Placebo versus sunitinib pendant 1an SSP 2007
PROTECT 1 500 Placebo versus pazopanib pendant 1an SSP 2010
EVEREST 1 218 Placebo versus évérolimus pendant 1an SSP 2010
SSP : survie sans progression.

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Rein :
traitements adjuvants
En plus du stade tumoral, d’autres paramètres comme
l’âge, le performance status, le nombre de sites méta-
statiques, les sites des métastases, la composante
histologique sarcomatoïde ou papillaire de type2, le
grade de Fuhrman, l’envahissement tumoral microvas-
culaire, le nombre de neutrophiles, les taux sériques
de lactate déshydrogénase, le niveau de la protéineC
réactive, de l’hormone stimulante de la thyroïde, l’adipo-
nectine plasmatique, les protéines oncofœtalesIMP3, le
VEGF, l’anhydrase carboniqueIX, les polyamines intra-
tumorales, l’érythropoïétine, le B7-H1 et le Ki-67 ont
montré leur intérêt dans la stratication pronostique
selon diverses études. Des essais complémentaires
sont nécessaires avec des populations de patients
plus importantes et des suivis plus longs an de déli-
miter le rôle de ces variables dans l’histoire naturelle
du RCC, de dénir les limites et d’établir une validation
des résultats(17).
Récemment, la mise au point de systèmes de stratica-
tion intégrés a attribué une valeur à diverses caracté-
ristiques cliniques et histologiques. Ces combi naisons
permettent de déterminer les diérents risques au sein
d’une population dénie de patients. Les 2systèmes les
plus étudiés de stratication intégrée pour le RCC sont
le score SSIGN (incluant le stade de la Mayo Clinic, la
taille, le grade et la nécrose) et le score UISS (système de
classication intégrée de l’université de Californie-Los
Angeles)[18,19].
Le score SSIGN (tableauII) a été conçu suite à l’analyse
des cas de 1 801patients atteints d’un RCC unilatéral.
L’analyse a révélé que le système de classification
TNM1997, la taille tumorale supérieure à 5cm, le grade
nucléaire et la nécrose histologique sont des facteurs
prédictifs de la mortalité spécique du cancer(18). Les
patients avec des scores SSIGN de 0-2, 3-4, 5-6 et 7-9
ont des taux de survie spécique à 5ans de 100 %, 91 %,
64 % et 47 % respectivement(20).
Le score UISS (tableauIII) combine le stade TNM
de1997, le grade de Fuhrman et le performance
status de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Ce score a été identié par A. Zisman et al., à partir
de l’analyse des cas de 661patients, comme signi-
cativement prédictif de la survie spécique(19).
Initialement, cette méthode a identié 5catégories
statistiquement signicatives, tant pour les patients
métastatiques que non métastatiques. Les survies
à 5ans dans les caté goriesI, II, III, IV etV étaient de
94 %, 67 %, 39 %, 23 % et 0 % respectivement. Ces
5catégories ont été ultérieurement intégrées dans
chaque groupe, métastatique ou non métastatique,
en faible risque, risque intermédiaire et haut risque.
La survie à 5ans des patients non métastatiques à
faible, moyen et haut risque est de 91 %, 80 % et 54 %
respectivement.
Finalement, 2articles publiés en2009 viennent
apporter de nouveaux axes de réexion concernant
les stratégies d’utilisation des traitements antiangio-
géniques en situation adjuvante. Il semble que, dans
certains modèles précliniques et avec certains trai-
tements (dont les ITK), une action antiangiogénique
avant une gree tumorale chez l’animal puisse aug-
menter le risque d’évolution métastatique. Malgré un
impact positif de ces traitements sur des maladies
cancéreuses avancées, un impact opposé en situation
adjuvante a été suggéré. Une explication à ce phé-
nomène pourrait être l’eet de certains traitements
antiangiogéniques sur l’hypoxie tissulaire. En utilisant
des agents antiangiogéniques de façon précoce, les
cellules micrométastatiques à l’origine d’une évolution
métastatique pourraient survivre et se multiplier en
milieu hypoxique. Reste à savoir si cette caractéristique
est essentielle et si l’impact ou non des traitements
antiangiogéniques en situation adjuvante sera expliqué
par cette théorie(21,22).
Tableau II. Classification de risque du RCC selon le système SSIGN
(theMayo Clinic Stage, SIze, Grade, Necrosis score).
Stade T pT1a
pT1b
pT2
pT3a
pT3b
pT3c
pT4
0
2
3
4
4
4
4
Statut ganglionnaire pNx
pN0
pN1
pN2
0
0
2
2
Volume tumoral (cm) <10
≥10
0
1
Grade de Fuhrman 1
2
3
4
0
0
1
3
Nécrose tumorale Non
Oui
0
1
0-2 : bas risque ; 3-5 : risque intermédiaire ; >5 : haut risque.
Tableau III. Stratication pronostique du RCC selon l’UISS (UCLA-Integrated Staging System).
Stade T 1234
Grade de Fuhrman 1-2 3-4 1 >1
ECOG PS 0 ≥1 0 ≥1 0 ≥1 0 ≥1
Groupe de risque Bas Intermédiaire Haut

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Traitements adjuvants dans le cancer du rein
Conclusion
En résumé, le rôle, l’ecacité et la toxicité des diérentes
thérapies utilisées en traitement adjuvant dans le RCC
à risque intermédiaire et à haut risque restent à dénir.
L’utilisation de l’IFNα et de l’IL-2 n’a pas amélioré la
survie sans maladie dans un contexte de traitement
adjuvant. De même, un certain nombre de vaccins
n’ont pas pu démontrer une amélioration de la survie.
Le rôle des thérapies ciblées telles que le sorafénib ou
le sunitinib est actuellement en cours d’investigation
dans des études de phaseIII. L’utilisation des facteurs
histologiques reste indispensable à l’évaluation pro-
nostique d’une tumeur rénale, que ce soit avant ou
après la thérapie ciblée ou pour décider d’une thérapie
antiangiogénique, et il semble nécessaire d’adapter
rapidement ces facteurs pour proposer des thérapeu-
tiques personnalisées. ■
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