Traitements adjuvants   dans le cancer du rein Adjuvant therapy in renal cell carcinoma »

Rein :
traitements adjuvants
dossier
thématique
Traitements adjuvants dans le cancer du rein
Adjuvant therapy in renal cell carcinoma
E. Barrascout*, S. Oudard**
»»Aucun bénéfice de l’ajout d’un traitement local, comme la
No benefit was demonstrated by adding a local treatment
such as radiotherapy after nephrectomy for renal cell
carcinoma.
»»Actuellement, ni l’hormonothérapie ni l’immunothérapie n’ont
Currently, no hormone therapy or immunotherapy has
demonstrated a benefit in the adjuvant setting for kidney
cancer.
radiothérapie, n’a été démontré après une néphrectomie pour un
cancer du rein.
apporté de bénéfice en situation adjuvante pour un cancer du rein.
repose sur les nouvelles thérapies ciblées ; les résultats des études
de phase III sont en cours de publication.
»»Les facteurs histologiques et cliniques sont indispensables à la
détermination du pronostic d’une tumeur rénale avant de décider
un traitement adjuvant.
»»Les thérapies ciblées ont montré un impact positif sur les maladies
cancéreuses avancées ; cependant, des résultats négatifs en situation
adjuvante ont été repérés dans des études précliniques, ce qui doit
inciter à la prudence jusqu’à l’obtention des résultats de nouvelles
études.
Mots-clés : Cancer du rein – Traitement adjuvant – Antiangiogéniques
– Histologie – Pronostic.
L
e cancer du rein est une maladie rare qui représente 2 à 3 % de l’ensemble des cancers et dont
l’incidence était de 7 500 nouveaux cas par an
en France en 2005 (1). La néphrectomie permet un
traitement curatif de la maladie localisée, mais 30 %
des patients vont récidiver par la suite et développer
des métastases, le taux de survie étant alors inférieur
à 10 %. Avec la détermination du risque préopératoire
précis, des patients à haut risque peuvent être identifiés
et éventuellement bénéficier d’un traitement adjuvant
pour une prise en charge optimale. L’avènement des
thérapies ciblées antiangiogéniques, telles que les
inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) [sunitinib, sorafénib, pazopanib, axitinib] et les inhibiteurs de la voie
mTOR (mammalian target of rapamycin), temsirolimus
highlights
P o i nt s f o rt s
»»L’espoir du bénéfice d’un traitement adjuvant dans le cancer du rein
The benefit from adjuvant therapy in kidney cancer is
expected with the new targeted therapies; the results of
phase III studies are ongoing.
Histological and clinical factors are essential for
determining the prognosis of a renal tumor before deciding
adjuvant therapy.
Targeted therapies have shown a positive impact on
advanced cancers, yet the opposite in the adjuvant setting
has been suggested in preclinical studies. This should
encourage us to be cautious until the results of new studies.
Keywords: Renal cell carcinoma – Adjuvant treatment
– Antiangiogenics – Histology - Prognosis.
et évérolimus, offre une alternative thérapeutique dans
cette population de patients. Nous abordons ici les
connaissances actuelles concernant les traitements
adjuvants dans le carcinome du rein à cellules claires
(RCC).
Radiothérapie
Beaucoup d’efforts ont été fournis pour le développement d’une stratégie efficace et pragmatique dans le
traitement adjuvant du RCC. L’utilisation de la radiothérapie a été étudiée dans ce contexte et a été jugée
équivalente à la simple observation en termes de taux
de rechute et de survie (2, 3). En outre, cette modalité a
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
* Service d’oncologie
médicale, hôpital Foch,
Suresnes.
** Service d’oncologie
médicale, hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
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induit une morbidité et une mortalité importantes, avec
un taux de complications de 44 % (2). Actuellement, la
radiothérapie dans le traitement adjuvant a été abandonnée et n’est plus utilisée que dans le cadre des soins
palliatifs, notamment pour les métastases osseuses
symptomatiques. Une sensibilisation à la radiothérapie
par les ITK ou les inhibiteurs de mTOR reste à explorer.
Hormonothérapie
L’utilisation d’une thérapie hormonale a également été
explorée pour le traitement adjuvant du RCC à haut
risque. Dans une étude prospective randomisée réalisée
chez 136 patients, l’acétate de médroxyprogestérone
n’a montré aucun avantage en ce qui concerne le taux
de rechute de la maladie et a été associé à une toxicité
significative (4).
Immunothérapie
L’immunothérapie a été un autre domaine de recherche
active en tant que stratégie adjuvante dans le RCC. Un
avantage en survie a été rapporté avec l’interféron α
(IFNα) et l’interleukine 2 (IL-2) dans le cadre du RCC
métastatique (également en association avec le bévacizumab). Cependant, ces modulateurs immunitaires
n’ont pas, actuellement, un rôle bien défini dans le cadre
du traitement adjuvant.
Dans différents essais randomisés, l’utilisation en adjuvant de l’IFNα et de sa version recombinante, l’IFNα-2b,
n’a pas montré de bénéfice en survie globale ou en
survie sans rechute (5, 6). Un essai de phase III évaluant l’IFNα-2a à hautes doses sous la forme de bolus
en traitement adjuvant a été clôturé précocement,
car une analyse intermédiaire a montré que la survie
sans maladie était inchangée (7). Une autre étude
portant sur l’IL-2 à faibles doses en sous-cutané a
également été inefficace en ce qui concerne la survie
sans maladie (8).
Une autre méthode d’immunomodulation et son application en adjuvant dans le RCC ont été explorées sous
la forme de vaccins antitumoraux. E. Galligioni et al. ont
étudié l’utilisation de cellules tumorales autologues
irradiées et associées au bacille de Calmette-Guérin
(BCG) [9]. Les résultats n’ont trouvé aucune amélioration statistiquement significative de la survie globale
ou de la survie sans maladie (10). En revanche, une
étude allemande de phase III, multicentrique, randomisée et contrôlée qui évaluait un vaccin à base de
cellules tumorales autologues a montré un avantage
24
en survie globale statistiquement significatif (11). Dans
cette étude, 379 patients présentant un RCC opéré de
stade pT2-3b pN0-3 M0 ont été inclus dans l’analyse.
Après 5 ans de suivi, les hazard-ratios pour la progression tumorale ont été de 1,58 (IC95 : 1,05-2,37) et de
1,59 (IC95 : 1,07-2,36) respectivement, en faveur du
groupe vaccin (p = 0,02). La survie sans progression
était de 77,4 % pour le groupe vacciné et de 67,8 % pour
le groupe témoin. En examinant les sous-groupes, la
différence n’était pas significative pour les T2, mais elle
le devenait pour les T3, avec des taux de survie sans
progression à 5 ans de 67,5 % chez les sujets vaccinés
versus 49,7 % chez les sujets témoins (p = 0,039). Cette
étude a été largement critiquée, car 174 patients ont
été perdus de vue après la randomisation.
Une autre stratégie de vaccin a mis l’accent sur l’utilisation de protéines de choc thermique. Le complexe
protéinique HSPPC-96 (vitespen) a été développé à
partir de tumeurs autologues dans les RCC. Après des
résultats encourageants dans un essai de phase II, une
étude multicentrique et randomisée de phase III a été
réalisée chez 728 patients. Les auteurs ont comparé
le HSPPC-96 en adjuvant chez des patients ayant subi
une néphrectomie à une population témoin. Après
un suivi médian de 1,9 an, 136 patients (37,7 %) ont
présenté une rechute dans le groupe sous traitement,
versus 146 patients (39,8 %) dans le groupe témoin
(HR : 0,923 ; IC95 : 0,729-1,169 [p = 0,5]). En conclusion,
aucune différence en termes de survie sans récidive
n’a été retrouvée (12).
Des anticorps monoclonaux font également l’objet
d’une évaluation dans le traitement adjuvant du RCC.
Récemment, un anticorps à type d’immunoglobuline G1, le cG250 (WX-G250), a été utilisé comme ligand
de l’anhydrase carbonique IX, un antigène tumoral
spécifique du RCC. Un essai de phase III portant sur
l’utilisation du cG250 comparativement au placebo
après néphrectomie (l’étude ARISER) est actuellement
en cours d’évaluation ; les résultats sont attendus
pour 2013 (13).
Thérapies ciblées
Une nouvelle voie thérapeutique dans le traitement
adjuvant du RCC a mis l’accent sur l’utilisation des
agents antiangiogéniques de type ITK ou inhibiteurs
de la voie mTOR. Bien qu’aucune étude n’ait encore
justifié l’utilisation de ces agents dans le cadre du traitement adjuvant, le sorafénib, le sunitinib, le pazopanib, le
temsirolimus et l’évérolimus sont actuellement des standards de traitement du RCC métastatique en première
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
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ou en deuxième ligne. Ces traitements sont actifs grâce
à un mécanisme qui implique le gène suppresseur de
tumeur VHL dans la pathogenèse du RCC. L’inactivation
de VHL dans la maladie est responsable d’une sur­expres­
sion du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), du
PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) et du facteur
induit par l’hypoxie (HIF). Le sunitinib, le sorafénib et le
pazopanib réduisent la prolifération tumorale et l’angio­
genèse en inhibant le domaine intracellulaire à type de
tyrosine kinase de multiples récepteurs (VEGFR-1, 2 et
3 ; PDGFR et FLT3) [1]. Le temsirolimus et l’évérolimus
sont des agents ciblant mTOR, voie de signalisation
majeure dans la physiologie cellulaire et la pathologie
cancéreuse (14).
Compte tenu de l’effet favorable de ces agents dans
le traitement du RCC métastatique, plusieurs essais
sont en cours pour évaluer leur utilisation comme
traitements adjuvants des RCC résécables à haut
risque (tableau I). L’étude ASSURE est un essai multicentrique, randomisé en double aveugle qui évalue
1 332 patients ayant subi une néphrectomie pour un
RCC de stade pT1b de grade 3 ou 4, pT2-pT4, ou de
n’importe quel stade T avec envahissement ganglionnaire. Les patients sont stratifiés comme étant à haut
risque ou à très haut risque en fonction du statut TNM
et du grade de Fuhrman, puis randomisés en 3 groupes
(sorafénib, sunitinib ou placebo) traités pendant
1 an. Les critères d’évaluation sont principalement la
survie sans progression et la survie globale. L’étude
porte également sur l’exploration de biomarqueurs,
de mutations génétiques, de ­méthylations de l’ADN
et de polymorphismes génétiques comme facteurs
prédictifs de survie et de réponse aux traitements.
L’étude a débuté en mai 2006, et les résultats sont
prévus pour avril 2016.
L’étude SORCE est actuellement en cours. Il s’agit d’une
étude multicentrique, randomisée, en double aveugle
qui évalue 1 656 patients avec un RCC opéré à haut
risque ou à risque intermédiaire. Les patients sont
randomisés pour recevoir soit le sorafénib pendant
1 an, soit le sorafénib pendant 3 ans, soit un placebo. Le
critère de jugement primaire est la survie sans maladie.
Les critères secondaires sont la survie sans métastases,
la survie globale, le rapport coût/bénéfice et la toxicité.
L’étude a débuté en juin 2007, et les inclusions sont
toujours en cours.
Une troisième étude (S-TRAC) évalue l’utilisation du
sunitinib en adjuvant. Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, qui compare
un traitement par sunitinib pendant 1 an à un placebo
chez 290 patients à risque élevé de récidive (fondé sur
des critères UISS) après néphrectomie. Le critère prin-
Tableau I. Essais thérapeutiques de phase III en cours pour le traitement du RCC en adjuvant.
Essai
n
Population et méthode
Objectif
primaire
Début
de l’essai
ASSURE
1 332 Placebo versus sunitinib versus sorafénib
pendant 1 an
SSP
2006
SORCE
1 656 Placebo versus sorafénib pendant 1 an
versus sorafénib pendant 3 ans
SSP
2007
S-TRAC
290 Placebo versus sunitinib pendant 1 an
SSP
2007
PROTECT 1 500 Placebo versus pazopanib pendant 1 an
SSP
2010
EVEREST
SSP
2010
1 218 Placebo versus évérolimus pendant 1 an
SSP : survie sans progression.
cipal de l’étude est la survie sans maladie, et les critères
secondaires sont la survie globale et la tolérance du
traitement. L’étude a débuté en juillet 2007, elle est
close pour les inclusions depuis février 2011.
Le rôle du pazopanib en tant que traitement adjuvant
après néphrectomie est également évalué dans un
essai randomisé de phase III (essai PROTECT). Dans
cette étude, environ 1 500 patients de stade T2 (grade 3
ou 4), T3, T4 ou TxN1 présentant un RCC sont randomisés entre un traitement par pazopanib et un placebo.
Le pazopanib à la dose de 800 ­mg/­j est administré
pendant 1 an. Le critère principal est la SSP.
L’évérolimus est également étudié dans le cadre d’un
traitement adjuvant par rapport à un placebo dans un
essai coordonné par le Southwest Oncology Group
(essai EVEREST).
Notion d’évaluation du risque pour décider
un traitement adjuvant dans le RCC
L’apparition de nouveaux traitements dans le RCC et
surtout leur développement futur en situation adjuvante rendent nécessaire la détermination de meilleurs
facteurs pronostiques, en particulier histologiques.
Les coûts importants et la toxicité potentielle de ces
médicaments vont inciter les urologues et les onco­
logues à définir la thérapie ciblée la plus adaptée pour
un patient et une tumeur donnés (15).
Actuellement, le stade tumoral continue d’être le facteur
pronostique le plus important pour les patients avec
un carcinome rénal. Cette notion a été validée dans
une étude portant sur 2 746 patients suivis pendant
une moyenne de 9 ans : les taux de survie à 5 ans par
stade ont été de 97 % (pT1a), 87 % (pT1b), 71 % (pT2),
53 % (pT3a), 44 % (pT3b), 37 % (pT3c) et 20 % (pT4), si l’on
se fonde sur le système de classification de l’American
Joint Committee de 2002 (16).
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
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En plus du stade tumoral, d’autres paramètres comme
l’âge, le performance status, le nombre de sites métastatiques, les sites des métastases, la composante
histologique sarcomatoïde ou papillaire de type 2, le
grade de Fuhrman, l’envahissement tumoral microvasculaire, le nombre de neutrophiles, les taux sériques
de lactate déshydrogénase, le niveau de la protéine C
réactive, de l’hormone stimulante de la thyroïde, l’adipo­
nectine plasmatique, les protéines oncofœtales IMP3, le
VEGF, ­l’anhydrase carbonique IX, les polyamines intratumorales, l’érythropoïétine, le B7-H1 et le Ki-67 ont
montré leur intérêt dans la stratification pronostique
selon diverses études. Des essais complémentaires
sont nécessaires avec des populations de patients
plus importantes et des suivis plus longs afin de délimiter le rôle de ces variables dans l’histoire naturelle
du RCC, de définir les limites et d’établir une validation
des résultats (17).
Récemment, la mise au point de systèmes de stratification intégrés a attribué une valeur à diverses caractéristiques cliniques et histologiques. Ces combi­naisons
permettent de déterminer les différents risques au sein
Tableau II. Classification de risque du RCC selon le système SSIGN
(the Mayo Clinic Stage, SIze, Grade, Necrosis score).
Stade T
pT1a
pT1b
pT2
pT3a
pT3b
pT3c
pT4
0
2
3
4
4
4
4
Statut ganglionnaire
pNx
pN0
pN1
pN2
0
0
2
2
Volume tumoral (cm)
< 10
≥ 10
0
1
Grade de Fuhrman
1
2
3
4
0
0
1
3
Nécrose tumorale
Non
Oui
0
1
0-2 : bas risque ; 3-5 : risque intermédiaire ; > 5 : haut risque.
Tableau III. Stratification pronostique du RCC selon l’UISS (UCLA-Integrated Staging System).
Stade T
1
Grade de Fuhrman
ECOG PS
Groupe de risque
26
2
1-2
0
Bas
≥ 1
3
3-4
0
4
1
≥ 1
0
Intermédiaire
> 1
≥ 1
0
≥ 1
Haut
d’une population définie de patients. Les 2 systèmes les
plus étudiés de stratification intégrée pour le RCC sont
le score SSIGN (incluant le stade de la Mayo Clinic, la
taille, le grade et la nécrose) et le score UISS (système de
classification intégrée de l’université de Californie-Los
Angeles) [18, 19].
Le score SSIGN (tableau II) a été conçu suite à l’analyse
des cas de 1 801 patients atteints d’un RCC unilatéral.
L’analyse a révélé que le système de classification
TNM 1997, la taille tumorale supérieure à 5 cm, le grade
nucléaire et la nécrose histologique sont des facteurs
prédictifs de la mortalité spécifique du cancer (18). Les
patients avec des scores SSIGN de 0-2, 3-4, 5-6 et 7-9
ont des taux de survie spécifique à 5 ans de 100 %, 91 %,
64 % et 47 % respectivement (20).
Le score UISS (tableau III) combine le stade TNM
de 1997, le grade de Fuhrman et le performance
status de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Ce score a été identifié par A. ­Zisman et al., à partir
de l’analyse des cas de 661 patients, comme significativement prédictif de la survie spécifique (19).
Initialement, cette méthode a identifié 5 catégories
statistiquement significatives, tant pour les patients
métastatiques que non métastatiques. Les survies
à 5 ans dans les caté­gories I, II, III, IV et V étaient de
94 %, 67 %, 39 %, 23 % et 0 % respectivement. Ces
5 catégories ont été ultérieurement intégrées dans
chaque groupe, métastatique ou non métastatique,
en faible risque, risque intermédiaire et haut risque.
La survie à 5 ans des patients non métastatiques à
faible, moyen et haut risque est de 91 %, 80 % et 54 %
respectivement.
Finalement, 2 articles publiés en 2009 viennent
apporter de nouveaux axes de réflexion concernant
les stratégies d’utilisation des traitements antiangiogéniques en situation adjuvante. Il semble que, dans
certains modèles précliniques et avec certains traitements (dont les ITK), une action antiangiogénique
avant une greffe tumorale chez l’animal puisse augmenter le risque d’évolution métastatique. Malgré un
impact positif de ces traitements sur des maladies
cancéreuses avancées, un impact opposé en situation
adjuvante a été suggéré. Une explication à ce phénomène pourrait être l’effet de certains traitements
antiangiogéniques sur l’hypoxie tissulaire. En utilisant
des agents antiangiogéniques de façon précoce, les
cellules micrométastatiques à l’origine d’une évolution
métastatique pourraient survivre et se multiplier en
milieu hypoxique. Reste à savoir si cette caractéristique
est essentielle et si l’impact ou non des traitements
antiangiogéniques en situation adjuvante sera expliqué
par cette théorie (21, 22).
Correspondances en Onco-urologie - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Traitements adjuvants dans le cancer du rein
Conclusion
En résumé, le rôle, l’efficacité et la toxicité des différentes
thérapies utilisées en traitement adjuvant dans le RCC
à risque intermédiaire et à haut risque restent à définir.
L’utilisation de l’IFNα et de l’IL-2 n’a pas amélioré la
survie sans maladie dans un contexte de traitement
adjuvant. De même, un certain nombre de vaccins
n’ont pas pu démontrer une amélioration de la survie.
Le rôle des thérapies ciblées telles que le sorafénib ou
le sunitinib est actuellement en cours d’investigation
dans des études de phase III. L’utilisation des facteurs
histologiques reste indispensable à l’évaluation pronostique d’une tumeur rénale, que ce soit avant ou
après la thérapie ciblée ou pour décider d’une thérapie
antiangiogénique, et il semble nécessaire d’adapter
rapidement ces facteurs pour proposer des thérapeutiques personnalisées.
■
Références
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