Les facteurs pronostiques dans le cancer du rein

L’intérêt porté par les urologues aux facteurs pronostiques
dans le cancer du rein provient du fait qu’ils permettent
l’information du patient et la stratification des malades en
groupe de pronostic homogène dans le cadre d’essais cliniques
et du suivi thérapeutique.
LES LEÇONS DE L’ÈRE DE
L’IMMUNOTHÉRAPIE
L’utilisation des interleukines était associée à un faible taux de
réponse (≤15%) mais à une toxicité significative. Il était donc
nécessaire d’identifier les patients qui pouvaient bénéficier du
traitement. Deux modèles pronostics ont été déterminés par le
groupe français d’immunothérapie d’une part et le MSKC
d’autre part. Le modèle du groupe français d’immunothérapie
retenait quatre facteurs de mauvais pronostic : le taux de
neutrophile > 7,5 103/mL, l’intervalle d’apparition des
métastases inférieur à 1 an, la présence de métastase hépatique
et l’existence de plus d’un site métastatique. Ces critères
permettaient de déterminer trois groupes pronostics (bon,
intermédiaire et mauvais) (Figure 1). Negrier et al. ont montré
qu’il n’y a pas de bénéfice de l’immunothérapie pour les
patients de mauvais pronostic [1, 2] et de pronostic intermédiaire
[3] (Figure 2). Le Modèle du MSKC a retenu des facteurs de
pronostics différents : le taux de lactate deshydrogénase (LDH),
d’hémoglobine, la calcémie corrigée, l’indice de Karnofsky et
la réalisation préalable d’une néphrectomie élargie [4]. Ces
critères ont également permis de déterminer trois groupes
pronostics (Figure 3). La validité de ce modèle a été confirmée
par une validation externe [5] et de manière prospective au
cours de nombreux essais de phase III.
En revanche, après 20 ans d’immunothérapie, aucun marqueur
de biologie moléculaire n’a pu être utilisé en pratique clinique.
Les analyses d’ADN micro arrays menées par Pantuck et al. en
comparant la signature génétique de cellules de tumeurs répondant
ou pas à l’immunothérapie [6] ont permis de passer en revue de
nombreux marqueurs : protéine G, ubiquitine, chémokine, Heat
Shock Proteins, PTEN… Les recherches les plus abouties ont
concerné les protéines CA IX, les tumeurs constituées de cellules
exprimant cette molécule semblant corréler à une meilleure
réponse à l’immunothérapie [7] (Figure 4).
L’histologie a été également utilisée pour prédire la réponse à
l’immunothérapie. Upton et al ont proposé une stratification
en trois groupes pronostics en fonction du type de CCR (cellules
claire ou autre) de la présence ou non de structure histologique
papillaire, alvéolaire et granulaire. Seuls les CCR à cellules
claires sans structure papillaire ni granulaire et avec plus de 50%
Progrès en Urologie (2007), 17 139-143
Les facteurs pronostiques dans le cancer du rein
Jean Jacques PATARD
139
Figure 1 :Courbe de survie en fonction les groupes de risque selon le
modèle du groupe français d’immunothérapie.
Figure 2 : Courbe de survie en fonction la thérapeutique employée dans
le groupe de risque intermédiaire selon le modèle du groupe français
d’immunothérapie.

des structures alvéolaires étaient catégorisées comme étant de
bon pronostic [8] (Figure 5).
La question qui se pose aujourd’hui est de savoir dans quelle
mesure ce qui était vrai avec l’immunothérapie est aussi vrai
avec les anti-angiogéniques. Il existe très peu de données
disponibles pour prédire la réponse au traitement anti-
angiogénique. Motzer et al. ont rapporté un modèle de prédiction
de la réponse au Sunitinib [9]. Dans ce modèle les facteurs
pronostics statistiquement indépendants ont été le taux
d’hémoglobine, le statut ECOG, la présence de métastases
hépatiques et le nombre de sites métastatiques.
L’imagerie médicale semble pouvoir fournir des outils prédictifs
de la réponse au anti-angiogénique. L’écho doppler, l’écho
doppler de contraste, certaine technique d’IRM (DCE IRM) et
de tomodensitométrie d’émission de positron (FMISO PET),
en permettant de mesurer le flux sanguin, le volume ou la
perméabilité vasculaire, pourraient avoir un intérêt pour la
prédiction de la réponse et le monitoring des approches
néoadjuvantes. Cependant aucun outil n’est encore validé à
ce jour.
De nombreux candidats moléculaires sériques et tumoraux
sont actuellement étudiés par l’analyse de profil d’expression
génique. Le travail de Rini et al a ainsi montré que la perte de
fonction du gène VHL est associée à une meilleure réponse au
traitement antiangiogénique (10) (Figure 7).
QUELS OUTILS POUR PRÉDIRE LA
RÉPONSE DANS LA MALADIE
LOCALISÉE ?
Le développement des stratégies adjuvantes chez les patients
de haut risque nécessite de déterminer les patients pouvant
bénéficier de ces traitements adjuvants. Dans cette objectifs,
les trois variables pronostiques majeurs que constituent le stade
140
Figure 3 : Courbe de survie en fonction des groupes pronostiques
selon le modèle du MSKC
Figure 4 : Courbe de survie en fonction de l’expression du marqueur
biologique CA IX
Figure 5 : Courbe de survie en fonction de la classification histologique des tumeurs.

141
Figure 6 :Candidat moléculaires de prédiction de la réponse à l’immunothérapie.
Figure 7 : Courbe de survie en fonction du profil d’expression du
gène VHL.
Figure 8 :Courbes de survie en fonction des 3
variables pronostiques majeures Stade TNM,
Grade de Fuhrman et ECOG

TNM, le grade de Fuhrman et le statut ECOG ont une précision
pronostique limitée lorsqu’ils sont pris individuellement (Figure
8). En revanche la combinaison de ces variables au sein de
système pronostic permet de gagner en précision de prédiction.
Kattan et al ont ainsi proposé un nomogramme [11] dont la
validation externe a été rapportée [12, 13] (Figure 9). Le groupe
SSIGN a également mis au point un nomogramme [14] (figure
10), validé en externe [15] et qui sera utilisé dans l’essai
clinique Sorce. Le troisième nomogramme actuellement validé
est celui de l’UISS [16] (Figure 11). Il a été validé en externe
dans une très large étude multicentrique [17] et sera employé
dans les essais ECOG2805 et START.
Un nouveau nomogramme est actuellement en développement.
Il prend en compte le stade TNM 2002, la taille tumorale, le
grade de Fuhrman et la présence de symptômes locaux ou
systémiques. Le type histologique n’apporte par d’information
supplémentaire et n’est donc pas pris en compte. La précision
diagnostic de ce nomogramme atteint 86%. Sa validation
externe dans une cohorte indépendante est en cours. L’avenir
de ces outils pronostics réside certainement dans la combinaison
de variable clinique, pathologique, moléculaire et d’imagerie
àl’intérieur de modèles intégrés [18].
En conclusion, nous nous dirigeons vers de nouvelles stratégies
d’évaluations pronostiques dans le cancer du rein. Nous
disposons de nouveaux agents pharmacologiques dirigés contre
des cibles moléculaires connues. Il sera donc nécessaire
d’explorer ces cibles et d’intégrer ces explorations aux modèles
pronostiques bien établis dont nous disposons déjà. Ces systèmes
intégrés devraient posséder une meilleure valeur prédictive. Ils
devront être validés prospectivement au cours d’essais dédiés
et de manière externe dans de large étude de phase III. Nous
disposerons ainsi d’algorithmes prédictifs personnalisés pour
le traitement et le suivi.
RÉFÉRENCES
1. NEGRIER S, ESCUDIER B, LASSET C, DOUILLARD JY,
SAVARY J, CHEVREAU C, RAVAUD A, MERCATELLO A, PENY
J, MOUSSEAU M, PHILIP T, TURSZ T. Recombinant human
interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in
metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d'Immunotherapie.
NEngl J Med. 1998;338:1272-8.
2. NEGRIER S, ESCUDIER B, GOMEZ F, DOUILLARD JY, RAVAUD
A, CHEVREAU C, BUCLON M, PEROL D, LASSET C. Prognostic
factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic
renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe
Francais d'Immunotherapie. Ann Oncol. 2002;13:1460-8
142
Figure 9 :Nomogramme de Kattan dans le cancer du rein Figure 10 : Courbe de survie en fonction du résultats du score SSIGN.
Figure 11 :Score UISS de classification pronostique des cancer du rein.

3.NEGRIER S, GOMEZ F, DOUILLARD JY, RAVAUD A,
CHEVREAU C, BUCLON M, PEROL D, LASSET C, ESCUDIER
B; Groupe Francais d'Immunotherapie. Prognostic factors of response
or failure of treatment in patients with metastatic renal carcinomas
treated by cytokines: a report from the Groupe Francais
d'Immunotherapie. World J Urol. 2005;23:161-5.
4.MOTZER RJ, BACIK J, MURPHY BA, RUSSO P, MAZUMDAR
M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new
therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol.
2002;20:289-96
5.MEKHAIL TM, ABOU-JAWDE RM, BOUMERHI G, MALHI S,
WOOD L, ELSON P, BUKOWSKI R. Validation and extension of
the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival
in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma.
JClin Oncol. 2005;2:832-41
6. PANTUCK AJ, ZISMAN A, BELLDEGRUN AS. Molecular markers
for renal cell carcinoma. Rev Urol. 2000;2:171-2
7. ATKINS M, REGAN M, MCDERMOTT D, MIER J, STANBRIDGE
E, YOUMANS A, FEBBO P, UPTON M, LECHPAMMER M,
SIGNORETTI S. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome
of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res. 2005 May
15;11(10):3714-21
8. UPTON MP, PARKER RA, YOUMANS A, MCDERMOTT DF,
ATKINS MB. Histologic predictors of renal cell carcinoma response
to interleukin-2-based therapy. J Immunother. 2005 ;28:488-95
9. MOTZER RJ, MICHAELSON MD, REDMAN BG, HUDES GR,
WILDING G, FIGLIN RA, GINSBERG MS, KIM ST, BAUM CM,
DEPRIMO SE, LI JZ, BELLO CL, THEUER CP, GEORGE DJ,
RINI BI. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular
endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor
receptor,in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol. 2006 Jan 1;24(1):16-24
10. RINI BI, JAEGER E, WEINBERG V, SEIN N, CHEW K, FONG K,
SIMKO J, SMALL EJ, WALDMAN FM. Clinical response to therapy
targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell
carcinoma: impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau
gene status. BJU Int. 2006;98:756-62
11. KATTAN MW, REUTER V, MOTZER RJ, KATZ J, RUSSO P. A
postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol.
2001 Jul;166(1):63-7
12. CINDOLO L, PATARD JJ, CHIODINI P, SCHIPS L, FICARRA V,
TOSTAIN J, DE LA TAILLE A, ALTIERI V, LOBEL B, ZIGEUNER
RE, ARTIBANI W, GUILLE F, ABBOU CC, SALZANO L, GALLO
C. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for
nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter
European study. Cancer. 2005;104:1362-71
13. HUPERTAN V, ROUPRET M, POISSON JF, CHRETIEN Y,
DUFOUR B, THIOUNN N, MEJEAN A. Low predictive accuracy
of the Kattan postoperative nomogram for renal cell carcinoma
recurrence in a population of French patients. Cancer.2006;107:2604-
8
14. FRANK I, BLUTE ML, CHEVILLE JC, LOHSE CM, WEAVER AL,
ZINCKE H. An outcome prediction model for patients with clear cell
renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor
stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol.
2002;168:2395-400
15. FICARRA V, MARTIGNONI G, LOHSE C, NOVARA G, PEA M,
CAVALLERI S, ARTIBANI W. External validation of the Mayo
Clinic Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN) score to predict
cancer specific survival using a European series of conventional
renal cell carcinoma. J Urol. 2006;175:1235-9
16. ZISMAN A, PANTUCK AJ, DOREY F, CHAO DH, GITLITZ BJ,
MOLDAWER N, LAZAROVICI D, DEKERNION JB, FIGLIN RA,
BELLDEGRUN AS. Mathematical model to predict individual
survival for patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol.
2002;20:1368-74
17. PATARD JJ, KIM HL, LAM JS, DOREY FJ, PANTUCK AJ, ZISMAN
A, FICARRA V, HAN KR, CINDOLO L, DE LA TAILLE A,
TOSTAIN J, ARTIBANI W, DINNEY CP, WOOD CG, SWANSON
DA, ABBOU CC, LOBEL B, MULDERS PF, CHOPIN DK, FIGLIN
RA, BELLDEGRUN AS. Use of the University of California Los
Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell
carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol.
2004;22:3316-22
18. LAM JS, SHVARTS O, LEPPERT JT, FIGLIN RA, BELLDEGRUN
AS. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging,
prognostication and targeted molecular therapy. J Urol. 2005;173:1853-
62) (Kim HL, Seligson D, Liu X, Janzen N, Bui MH, Yu H, Shi T,
Figlin RA, Horvath S, Belldegrun AS. Using protein expressions to
predict survival in clear cell renal carcinoma. Clin Cancer Res. 2004
Aug 15;10:5464-71
143