Cancers du rein, de la vessie et du testicule Kidney, bladder and testicular cancers ● ● P. Beuzeboc* ▶ résumé On n’arrête pas le progrès dans les cancers du rein métastatique... Après le sunitinib et le sorafénib, l’association du bévacizumab et de l’interféron, le temsirolimus, le pazopanib et l’axitinib ont fait la preuve de leur efficacité. Dans les cancers de la vessie avancés, l’addition du paclitaxel à la combinaison gemcitabine-cisplatine (GC) ne s’est pas révélée supérieure au doublet GC dans une étude de phase III de l’EORTC. Mots-clés : Cancer du rein – Cancer de la vessie – Cancer du testicule. ▶ SUMMARY Progress cannot be stopped in metastatic kidney cancer… Following sunitinib and sorafenib, bevacizumab associated with interferon, temsirolimus, pazopanib and axitinib have demonstrated their efficacy. In advanced bladder cancer, the addition of paclitaxel to the gemcitabine/cisplatine combination is not superior to the doublet gemcitabine/cisplatine in a large EORTC phase III trial. Keywords: Kidney cancer – Bladder cancer – Testicular cancer. I l faut avant tout insister sur l’important travail de rédaction du Comité cancérologique de l’association française d’urologie (CCAFU), lequel, sous la férule de son président Jean-Louis Davin, a permis d’élaborer les recommandations 2007 concernant les tumeurs urologiques. Espérons que, éditées dans Progrès en urologie (1), elles soient également largement distribuées dans la communauté oncologique afin que chacun y trouve, dans le cadre des décisions multidisciplinaires, la justification de ses bonnes pratiques. Ce document a aussi reçu l’aval et le soutien du Groupe d’études des tumeurs uro-génitales (GETUG), et de la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Il devrait servir de base aux référentiels de l’Institut national du cancer (INCA). * Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 53 Cancer du rein Épidémiologie • Évolution des présentations Les données provenant du programme SEER (Surveillance, epidemiology and end results) concernant 29 053 patients diagnostiqués au cours de 3 périodes de 5 ans (1988-1992, 1992-1997, 1997-2002) ont montré que, aux États-Unis, la taille de la tumeur avait diminué de 66,8 mm à 58,6 mm avec une augmentation de l’incidence ajustée à l’âge de 8,6 à 11,2 cas pour 100 000 habitants (2). Le pourcentage de tumeurs de 4 cm et moins a augmenté dans les 3 périodes (30 %, 34 % et 39 % respectivement) alors que celui des tumeurs de plus de 7 cm diminuait (34 %, 33 % et 30 %). Pour les tumeurs de 4 à 7 cm, la médiane de survie était de 105 mois versus 46 mois pour celles de plus de 7 cm. Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques Traitement local • Tumeurs du rein : traitement par radiofréquence, alternative à la chirurgie dans des indications particulières ? (3) Actuellement, les indications principales des traitements par radiofréquence dans les cancers du rein sont les tumeurs récidivantes, les lésions survenant chez les patients âgés pour lesquels la chirurgie serait risquée, les insuffisants rénaux et les patients à courte espérance de vie. Dans ces indications, la morbidité est inférieure à celle de la chirurgie. Les progrès en imagerie permettent de détecter des lésions cancéreuses rénales de petites tailles (entre 1 et 1,5 cm), découvertes parfois fortuitement, par exemple lors d’échographies exploratrices devant des douleurs abdominales. Les biopsies permettent de confirmer leur origine néoplasique. La radio­ fréquence pourrait alors représenter un traitement de choix des tumeurs inférieures à 2,5 cm, le suivi se faisant par imagerie par résonance magnétique (IRM). Si la tumeur continue à prendre le contraste, le patient peut être traité de nouveau par radio­ fréquence, ou opéré. • Marges positives après néphrectomie partielle par laparoscopie Faut-il de nouveau opérer systématiquement les patients, ou peut-on parfois simplement les surveiller, comme le laisse entendre ­l’expérience rapportée par S. Permpongkosol et al. (4) ? Études de phase III des formes avancées en première ligne • Sunitinib versus interféron Une vaste étude ouverte, multicentrique, internationale et de phase III (5) a randomisé, entre août 2004 et octobre 2005, 53 28/02/08 14:25:52 Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques 750 patients, stratifiés en fonction du taux de lactase déshydrogénase (LDH), du PS (ECOG 0-1), d’une néphrectomie antérieure ou non. Dans le bras A (375 patients), le sunitinib était donné à la dose de 50 mg/j pendant 4 semaines, suivies de 2 semaines de repos. Dans le bras B (375 patients), les patients recevaient des injections s.c. d’interféron α à la dose de 3 000 000 UI x 3/­sem la première semaine, de 6 000 000 UI la deuxième semaine et de 9 000 000 UI ensuite. Les traitements étaient poursuivis jusqu’à progression. L’évaluation centralisée indépendante a retrouvé des taux de réponse respectivement de 31 % (103/335) et de 6 % (20/327) [p < 0,001]. La médiane de survie sans progression (SSP), qui était le critère de jugement principal, était très significativement meilleure dans le groupe sunitinib, 11 mois versus 5 mois (hazard-ratio [HR] = 0,42 ; IC95 : 0,32-0,54), et ce indépendamment des facteurs analysés (néphrectomie antérieure, ECOG 0-1, taux de LDH, intervalle/diagnostic initial, taux d’hémoglobine, calcémie corrigée). • Temsirolimus, interféron α, ou les deux ? Le temsirolimus (TEMSR, CCI-779) est un inhibiteur spécifique de mTOR, une protéine impliquée dans la croissance et la survie des cellules tumorales. Une étude de phase III (6) s’est adressée à des patients métastatiques de mauvais pronostic selon les critères de Motzer. Ceux-ci devaient présenter au moins 3 des 6 critères suivants : intervalle < 1 an, IK 60-70, taux d’hémoglobine anormal, calcémie corrigée > 10 mg/dl, LDH > 1,5 N, plus d’un site métastatique. Six cent vingt-six patients ont été inclus. Le traitement a fait appel soit à de l’interféron α seul en s.c. à doses croissantes jusqu’à 18 000 000 UI x 3/sem, soit à du TEMSR 25 mg i.v. hebdomadaire, soit à la combinaison d’interféron à la dose de 6 000 000 UI x 3/sem et de TEMSR 15 mg/sem. Le critère de jugement principal était l’amélioration de la survie globale (SG), selon l’hypothèse d’une amélioration de 40 %, la médiane de survie devant passer de 4,9 mois avec l’interféron à 6,9 mois. Il est apparu que le TEMSR seul améliorait significativement la médiane de SG par rapport à l’interféron (HR = 0,73, IC95 : 0,580,92), ainsi que la SSP (p < 0,001). En revanche, l’association de TEMSR et d’interféron ne fait pas mieux que l’interféron seul (HR = 0,96, IC95 : 0,76-1,2, p = 0,70). • Étude AVOREN comparant bévacizumab + interféron à interféron + placebo Cette étude de phase III (7), réalisée dans 101 centres de 18 pays, a inclus 649 patients néphrectomisés qui ont été randomisés entre interféron α2a (9 MUI x 3/sem)/bévacizumab (10 mg/ kg/2 sem) versus interféron/placebo. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité de la combinaison fondée sur la SG. Les objectifs secondaires étaient la SSP, le temps jusqu’à progression (TTP), le temps jusqu’à échec du traitement, le taux de réponse objective (RO) et la tolérance. Le taux de RO a été de 31 % dans le bras bévacizumab versus 13 % (p < 0,0001). 54 LK 1-2008-int.indd 54 Dans le bras bévacizumab, la SSP a doublé, passant de 5,4 mois à 10,2 mois. Cet effet était retrouvé dans les groupes à bon pronostic et à pronostic intermédiaire, mais pas dans le groupe à mauvais pronostic. Ces résultats paraissent assez comparables à ceux obtenus avec le sunitinib, aujourd’hui considéré comme le traitement de référence de première ligne. L’amélioration en termes de SG devra être confirmée par un suivi plus long. En ce qui concerne la tolérance, celle-ci paraît tout à fait acceptable, marquée essentiellement par de la fatigue (12 % versus 8 % dans le bras interféron seul), la perte de force musculaire (10 % versus 7 %) et la protéinurie (7 % versus 0 %). Le bévacizumab se positionne pour de futures associations avec, notamment, les inhibiteurs de mTOR ou des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de récepteurs du VEGF. Étude TARGET de phase III comparant sorafénib versus placebo en deuxième ligne B. Escudier (8) a publié les résultats de l’étude TARGET comparant le sorafénib (BAY 43-9006), un inhibiteur multikinase oral, à un placebo. L’objectif principal était la SG. Identifié au départ par ses propriétés d’inhibition de Raf-1, une sérine thréonine kinase, il agit aussi contre d’autres récepteurs à tyrosine kinase comme le VEGFR-2, PDGFR, FLT-3 et c-kit. Neuf cent trois patients présentant un carcinome à cellules claires métastatiques résistant à un traitement standard ont été randomisés et stratifiés en fonction des groupes de Motzer et des pays pour recevoir soit du sorafénib à la dose de 400 mg x 2/j, soit un placebo. Les résultats rapportés en 2005 avaient montré une amélioration significative de la SSP avec 5,5 mois dans le groupe sorafénib et 2,8 mois dans le groupe placebo (HR = 0,44, IC95 : 0,35-0,55, p < 0,01) et un crossover avait été autorisé à partir de mai 2005 pour le groupe placebo. Le taux de réponse était de 10 % dans le groupe sorafénib. Les résultats finaux rapportés à l’ASCO 2007 (9) ont montré que, 16 mois après le crossover du bras placebo (48 % des patients), la SG en intention de traitement (ITT) du bras sorafénib n’était pas significativement différente (17,8 mois versus 15,2 mois [HR = 0,88, IC95 = 0,74-1,04, p = 0,146]). Elle ne l’est que si les patients avec croisement sont censurés. Études de phase II avec interféron • Études de phase II associant le sorafénib et l’interféron J.A. Gollob et al. (10) ont rapporté un taux de réponse de 33 % (IC95 : 19-49) dans une étude de phase II d’association de sorafénib (400 mg/j) et d’interféron α2b (10 000 000 UI x 3/sem) chez 40 patients métastatiques naïfs ou préalablement traités par interleukine 2. Les médianes de durée de réponse et de SSP ont été respectivement de 12 mois et de 10 mois (IC95 : 8-18). Des réductions de doses ont été nécessaires chez 65 % des patients. Une autre étude (11) de phase II du SWOG (Southwest Oncology Group) évaluant cette même association de sorafénib (400 mg x 2/­j) et d’interféron α2b (10 000 000 UI x 3/sem) La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:25:56 a ­retrouvé un taux de réponse de 19 % (12/62 patients) avec en plus 50 % de réponse mineure ou une stabilisation. La médiane de SSP était de 7 mois (IC95 : 4-11). Les taux de réponse dans ces 2 études paraissent supérieurs à ceux attendus pour le sorafénib et l’interféron seul. Les toxicités sont dominées par les effets indésirables imputables à l’interféron (fièvre, frissons, fatigue, amaigrissement, anémie, élévation des transaminases) qui limitent le développement de cette association. • Étude de phase I/II associant le temsirolimus et l’interféron Une étude multicentrique rapportée par R.J. Motzer (12) a permis de fixer la dose recommandée de temsirolimus hebdomadaire à 15 mg i.v., et celle d’interféron à 6 000 000 UI x 3/­sem, les toxicités limitantes étant les stomatites, la fatigue, les nausées/vomissements. Le taux de réponse chez les 39 patients traités à ces doses a été de 8 %, avec 36 % de stabilisations pendant au moins 24 semaines. La médiane de SSP pour l’ensemble des patients a été de 9,1 mois. Combinaison d’un antiangiogénique et d’un anti-EGFR • Étude de phase II combinant erlotinib + bévacizumab versus bévacizumab seul : absence de bénéfice de l’association (13) Cent quatre patients ont été randomisés entre bévacizumab (10 mg/kg/2 sem) combiné à l’erlotinib (150 mg/j) ou un placebo. La médiane de SSP a été de 9,9 mois pour le bras erlotinib versus 8,5 mois (p = 0,58), les taux de RO respectivement de 14 % et 13 %. Selon J. Baselga : “Nous n’y sommes pas encore” (14). Nouvelles perspectives • Émergence de nouveaux antiangiogéniques dans les cancers du rein Deux nouveaux antiangiogéniques émergent, avec des données préliminaires très encourageantes. Le premier, le pazopanib, est un TKI de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/b et c-kit. Après inclusion de 60 patients, les résultats d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II (15) devant randomiser les patients après 12 semaines de pazopanib (800 mg/j p.o.) [traitement revu par un comité indépendant] en cas de stabilisation entre la poursuite du traitement et un placebo ont montré un taux de réponse de 38 % (23/60), avec 42 % de stabilisation (25/60). Pour être éligibles dans l’étude, ces patients devaient présenter un cancer du rein métastatique non traité préalablement par cytokine, ou réfractaire après une ligne d’immunothérapie ou de traitement par bévacizumab. Au vu de ces résultats, le comité indépendant du monitoring a recommandé de suspendre la randomisation versus placebo. Les principaux effets indésirables analysés chez 161 patients ont été les élévations des transaminases, les diarrhées, la fatigue, les La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 55 nausées, la dépigmentation des cheveux et l’hypertension. Les données définitives en termes d’efficacité et de toxicité concerneront 225 patients. Le second, l’axitinib (AG-013736), est un puissant inhibiteur de VEGFR-1, VEGFR-2, VEFR-3. Cinquante-deux patients présentant un cancer du rein métastatique réfractaire au sorafénib ont été inclus dans une étude de phase II rapportée par B.I. Rini à l’ASCO (16) et publiée par O. Rixe dans le Lancet Oncology (17). En ITT, il a été observé 2 réponses complètes (RC) et 21 réponses partielles (RP) [44,2 %, IC95 : 30,5-58,7], ainsi qu’une stabilisation chez 22 patients avec médiane de durée de réponse de 23 mois. La médiane de SSP était de 15,7 mois (8,423,4 mois) et la médiane de SG était de 29,9 mois (20,3 – non estimable). Les principaux effets indésirables ont été l’hypertension, la fatigue, les diarrhées et l’enrouement, 28 patients ont présenté une toxicité de grade 3-4. Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques • Nouvelles pistes en cours de développement Il faut insister sur : ▶ le RAD 001, un nouvel inhibiteur de mTOR (18) pour lequel les premiers résultats d’étude de phase II sont très encourageants ; ▶ l’infliximab, un anticorps monoclonal anti-TNFα, utilisé par voie i.v. Les premières données préliminaires de 2 ­études séquentielles avec 2 schémas de doses rapportées par M.L. ­Harrison (19) suggèrent une activité thérapeutique potentiellement intéressante avec 32 % de réponse ou une stabilisation et une médiane de durée de réponse d’environ 6 mois. Toxicités • Hypothyroïdie et antiangiogéniques En réponse aux données de D.R. Feldman (21), P. Wolter et al. (20) ont rapporté, avec le sunitinib, une incidence élevée de dysfonction thyroïdienne (60 à 70 % des cas) dans une série de 65 patients. Cependant, seuls 15 % des patients ont nécessité le traitement d’une hypothyroïdie. Avec le sorafénib, l’étude de l’équipe de Cleveland (22) a montré que des perturbations discrètes des tests thyroïdiens étaient fréquentes (16/39, 41 %) [IC95 : 26-58] ; les anomalies sévères et/ou les hypothyroïdies cliniques justifiant un traitement étant peu fréquentes, un suivi biologique ne se justifiait pas. Parmi les cas publiés de complications rares, signalons une micro-angiopathie thrombotique rénale causée par un anticorps anti-VEGF (23) et une leuco-encéphalopathie (24). • Métastases cérébrales Entre la possibilité, avec les TKI antiangiogéniques, de réponse thérapeutique majeure, parfois complète (25), et le risque hémorragique (26), le choix est difficile. Néanmoins l’expérience (portant sur 23 patients) rapportée par J.S. Unnithan à l’ASCO suggère que le sunitinib et le sorafénib peuvent être utilisés sans risque majeur en cas de métastases cérébrales traitées. Elles ne devraient plus constituer de contre-indications absolues à leur utilisation (27). 55 28/02/08 14:25:59 Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques Tumeurs rares • Gemcitabine-cisplatine dans les carcinomes des tubes collecteurs (carcinomes de Bellini) L’étude du GETUG (28), première étude prospective évaluant l’asso­ ciation de cisplatine et de gemcitabine, et portant sur 23 cas de carcinomes de Bellini métastatiques, a montré un taux de réponse de 26 % (IC95 : 8-44) avec une médiane de SSP de 7,1 mois (IC95 : 3-11,3) et une médiane de survie de 10,5 mois (IC95 : 3,8-17,1). • Efficacité du topotécan dans les tumeurs de Wilms Une étude de phase II (29) portant sur 25 patients évaluables en récidive après au moins une ligne de chimiothérapie a rapporté un taux de réponse de 48 % (IC95 : 27,8-68,7). Tumeurs carcinoïdes du rein Une revue de 56 cas (30) a permis de définir les principales caractéristiques de ces tumeurs exceptionnelles. Il est essentiel, même si les métastases rénales d’une tumeur carcinoïde sont rares, de s’assurer par une scintigraphie à l’octréotide qu’il s’agit bien d’une tumeur primitive. L’âge médian était de 49 ans. Un rein en fer à cheval était présent dans 17,8 % des cas. Le diagnostic a été fortuit dans 28,6 % des cas. Seuls 12,7 % des patients présentaient un syndrome neuro-endocrine. La tumeur était supérieure à 4 cm pour 73,6 % d’entre les patients, des métastases étaient présentes chez 45,6 % des patients au diagnostic. Cancer de la vessie Biologie • Mutations de p53 dans les tumeurs superficielles à haut risque Dans les tumeurs superficielles à haut risque, la valeur pronostique de la présence d’une p53 mutée dans la cytologie du lavage urinaire n’est pas suffisante pour modifier les décisions individuelles (31). • Biologie de la progression tumorale Il paraît absolument nécessaire de mieux comprendre les voies moléculaires impliquées dans la progression tumorale pour envisager l’utilisation de traitements ciblés. A.P. Mitra et al. (32), dans une revue générale publiée dans le Journal of Clinical Oncology, font le point sur les altérations de la p53, de RB, de ras, sur l’angiogenèse, les événements épigénétiques et génétiques impliqués dans les interactions moléculaires de ces différentes voies. • Famille HER Les profils d’expression des récepteurs de la famille ErbB peuvent avoir une signification pronostique, comme le montrent les travaux canadiens de l’équipe de l’université McGill (33), portant sur une cohorte de 248 patients. Une expression élevée de l’EGFR ou une expression basse d’ErbB-4 (au contraire du niveau de celle d’erbB-2 et erbB-3) était associée de façon statistiquement significative à un grade élevé et à des tumeurs invasives, ainsi qu’à des survies sans récidive (SSR) et à des SG plus courtes. 56 LK 1-2008-int.indd 56 M.A. Jacobs et al. (34) ont étudié la fréquence des mutations dans le domaine kinase (exons 18-21) du récepteur de l’EGF, et ont retrouvé, sur une série de 112 tumeurs invasives, un total de 6 mutations chez 4 patients (3,6 %) au niveau de l’exon 21. Ils ont également testé l’action de l’erlotinib sur un panel de lignées cellulaires, et ont montré que, malgré la rareté des mutations de l’EGFR, il existait une sensibilité variable à l’erlotinib, et que le maintien d’un état de phosphorylation d’AKT en présence d’erlotinib était corrélé à une résistance à ce traitement. • Survivine La survivine appartient à une famille de protéines inhibitrices de l’apoptose. Elle est surexprimée dans de nombreuses tumeurs, mais rarement détectée dans des tissus normaux. Elle pourrait être un biomarqueur prometteur dans le diagnostic, le pronostic, la prédiction de réponse à un traitement intravésical ou systémique (35). Une étude (36) a retrouvé, dans une série de 222 cystectomies avec lymphadénectomie, son expression dans 64 % des tumeurs vésicales et 94 % des atteintes ganglionnaires. L’expression était corrélée à la récidive (p = 0,04), la mortalité spécifique (p = 0,037) et la mortalité globale (p = 0,044). Cela ouvre potentiellement la voie à des traitements ciblant la survivine. Chirurgie • Résultats de la cystectomie dans les séries contemporaines S.F. Shariat et al. (37) ont présenté les caractéristiques et les résultats de 3 grandes séries consécutives de 888 patients (81 % d’hommes, âge moyen de 66,2 ans) traités par cystectomie radicale et curage ganglionnaire dans 3 centres académiques américains entre 1984 et 2003. Sept pour cent des patients étaient pT0, 43 % d’entre eux avaient une extension extravésicale, 25 % une extension extravésicale sans atteinte ganglionnaire et 23 % présentaient des métastases ganglionnaires. Les SSR et spécifiques à 5 ans étaient respectivement de 58 % ± 2 % et 66 % ± 2 %. Elles étaient à 10 ans de 71,9 % ± 3 % et de 77,8 % ± 4 % pour les tumeurs ≤ pT2N0 l, de 47,3 % ± 4 % et de 50 % ± 5 % pour les tumeurs > pT2N0, et de 16,2 % ± 5 % et 25,5 % ± 4 % pour les tumeurs pT1-4 N+. • Formes avec uropathie obstructive Une équipe indienne (38) a analysé une série de 58 patients présentant une tumeur invasive avec uropathie obstructive. La cystectomie ne semble pas associée à une morbidité supérieure. • Survie par chirurgie seule en cas d’atteinte ganglionnaire au-delà de la bifurcation des vaisseaux iliaques. Des données danoises en faveur du curage extensif K. Steven et A.L. Poulsen (39) ont rapporté les données portant sur une cohorte de 336 patients successifs traités entre 1993 et 2005 par cystectomie et curage ganglionnaire iliaque extensif (le nombre médian de ganglions retirés était de 27, allant de 11 à 49). La SSR et la SG de l’ensemble de la série étaient, respectivement, de 68 % et 69 %. Soixante-quatre patients (19 %) présentaient une atteinte ganglionnaire, dont 22 (34,4 %) audessus de la bifurcation iliaque. La probabilité de survie à 5 ans ▶▶▶ La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:26:03 Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques ▶▶▶ était de 39 % en cas d’atteinte ganglionnaire (versus 76 %). La survie était significativement plus élevée en cas de N+ ≤ 5 (50 % versus 13 %, p < 0,002). La survie, en revanche, était identique chez les patients avec une atteinte au-delà de la bifurcation. • Sujets âgés, importance du PS (performance status) L’analyse rétrospective d’une cohorte consécutive de 152 patients âgés de plus de 70 ans (76 ans en moyenne) traités au Ann Arbor entre 1995 et 2005 (40) a montré qu’un indice de Karnofsky (IK) supérieur ou égal à 90 était un important facteur prédictif de la survie (p = 0,05). Soixante-quinze pour cent des patients avaient opté pour la cystectomie. Seuls 15 % d’entre eux ont été traités dans une intention palliative. Chimiothérapie • Chimiothérapie périopératoire La chimiothérapie périopératoire (dans les 4 mois précédant ou suivant la chirurgie) est sous-utilisée aux États-Unis pour les tumeurs de stade III entre 1998 et 2003 : en fait état un rapport accablant de la National Cancer Data Base (41). La National Cancer Data Base a collecté les données se rapportant à approximativement 60 % des nouveaux cas de cancers de la vessie aux États-Unis entre 1998 et 2003. Sur 7 161 des 11 339 cas de cancer urothélial de stade III, une analyse a été possible. Une chimiothérapie a été administrée dans seuls 11,6 % des cas (10,4 % de chimiothérapies néo-adjuvantes et 1,2 % de chimiothérapies adjuvantes). Ces données font insister sur la difficulté, parfois, d’intégrer dans la pratique les données des essais randomisés. Sans commentaire. C. Sternberg a de nouveau fait, dans un très bon article de synthèse (42), le point sur la chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante dans le contexte de stratégies ayant pour but une amélioration de la survie, mais aussi, dans certains cas, une préservation vésicale. • Chimiothérapies des formes avancées Trois revues générales ont fait le point sur les chimiothérapies de première et deuxième lignes (43-45). En Europe, l’utilisation de l’association gemcitabine-cisplatine s’est de plus en plus imposée. La substitution du cisplatine au carboplatine, la combinaison d’un sel de platine et d’un taxane (docétaxel-cisplatine et paclitaxel-carboplatine) et l’étude de triplets avec paclitaxel ont constitué les principaux axes de recherche de ces dernières années. Pour les patients unfit, ne pouvant recevoir de traitements à base de cisplatine, le choix d’un traitement par M-CAVI (méthotrexate, carboplatine, vinblastine), par carboplatine-gemcitabine, carboplatine-paclitaxel, gemcitabine-taxane, ou d’une monothérapie par soit de la gemcitabine, soit du carboplatine, soit un taxane (paclitaxel hebdomadaire) peut se discuter. Parmi les nouvelles molécules, l’intérêt s’est porté sur le pémétrexed (28 % de RO dans une étude de phase II), sur l’oxaliplatine et la vinflunine. Les tumeurs de la vessie restent l’un des parents pauvres des thérapies ciblées, même si se développent des études de traitements dirigés contre les récepteurs de la famille HER et, plus récemment, d’antiangiogéniques. 58 LK 1-2008-int.indd 58 L’étude EORTC/Intergroup 30987 comparant, dans les cancers urothéliaux avancés ou métastatiques, une chimiothérapie par paclitaxel-cisplatine/gemcitabine à l’association cisplatine-gemcitabine n’a pas montré d’avantage significatif de l’apport du paclitaxel. Cette étude a inclus, dans 107 centres, 627 patients T4bN0M0, TxN2-3 ou M1 jamais traités par chimiothérapie et randomisés entre l’association de référence cisplatine (70 mg/m2 J1 ou J2) et gemcitabine (1 000 mg/m2 J1, J8 et J15) tous les 28 jours (tous les 21 jours en l’absence de J15), et la triple association de cisplatine (70 mg/m2 J1), de gemcitabine (1 000 mg/m2 J1, J8), et de paclitaxel (80 mg/m2 J1, J8) tous les 21 jours. L’objectif principal était l’amélioration de la SG, les objectifs secondaires la SSP, le taux de réponse, la durée de réponse et la toxicité. Pour témoigner d’une amélioration de la médiane de survie de 14 mois à 18 mois (HR = 0,78) fondée sur un test de log-rank bilatéral avec α = 0,05 et β = 0,20, il était prévu l’inclusion de 610 patients en 3 ans. La répartition entre les groupes à risque de Barjorin était équilibrée pour les 2 bras. Les arrêts de traitements pour toxicité ont été comparables, respectivement 14,9 % (doublet) versus 13,8 % (triplet). Les taux de RO se sont révélés significativement supérieurs dans le bras paclitaxel (57 % versus 46 %, p = 0,02). En revanche, il n’a été retrouvé aucune différence significative en termes de SSP (8,8 mois versus 7,7 mois, réduction du risque de 13 %, NS) et de SG (12,8 mois versus 15,7 mois, réduction du risque de 14 %, NS) [46]. • Vinflunine, un nouvel agent antitubuline S. Culine et al. (47) ont rapporté les résultats d’une étude multicentrique de phase II ayant inclus 51 patients en deuxième ligne d’un cancer urothélial avancé, traités à la dose de 320 mg/­m2 tous les 21 jours. Le taux de réponse a été de 18 % (IC95 : 8,4-30,9), avec 69 % des patients en stabilisation ou en réponse mineure (IC95 : 52,1-79,3) et une médiane de durée de réponse de 9,1 mois (IC95 : 4,2-15). Les médianes de SSP et de SG étaient respectivement de 3 mois (IC95 : 2,4-3,8) et de 6,6 mois (IC95 : 4,8-7,6). Les principales toxicités ont été des toxicités hématologiques (67 % de neutropénies de grades 3 et 4, avec 10 % de neutropénies fébriles dont 2 fatales) et une constipation (8 % de grades 3 et 4). Une deuxième étude multicentique internationale de phase II (CA 183001) [48] en deuxième ligne de tumeurs urothéliales réfractaires au platine a inclus 114 patients en progression dans les 12 mois suivant une chimiothérapie à base de platine. La dose initiale pouvait être soit 320 mg/m2 tous les 21 jours (n = 34), soit 280 mg/m2/21 j (n = 80) en cas de radiothérapie pelvienne antérieure, d’un IK 80 ou 90, d’un âge de 75 ans ou d’une clairance de créatinine < 60 ml/mn. Les résultats viennent d’être présentés à l’ECCO 2007 (47) : le taux de réponse est de 15 %, la durée médiane de réponse de 6,8 mois (IC95 : 5,6-9,5), la durée médiane de stabilisation de 4 mois (IC95 : 3,2-4,5) ; le taux de contrôle de la maladie (RC + RP + stabilisation) est de 57 %, la médiane de SSP de 2,8 mois (IC95 : 2,6-3,8) et la médiane de SG de 8,3 mois (IC95 : 7,2-9,8). Une étude de phase III est en cours (étude VINCENT) et porte sur des patients en première ligne de traitement, et ­inéligibles au La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:26:08 cisplatine. Elle a pour but de comparer l’efficacité et la tolérance de l’association vinflunine-gemcitabine à celles de la gemcitabine seule. Traitements ciblés K.W. Beekman a refait le point sur les essais en cours avec des traitements ciblés (49). Il est important d’aller de l’avant, vers de nouvelles approches (50). M.H. Hussain et al. (51) ont traité 44 patients (période d’inclusion étalée sur 4,5 ans) présentant une tumeur urothéliale avancée et surexprimant HER2 par une association de paclitaxel, carboplatine, gemcitabine et trastuzumab (Herceptin®) en première ligne. Le taux de réponse a été de 68 % et la médiane de survie de 14,1 mois. Ces résultats, à première vue, ne diffèrent pas de ceux habituellement rapportés avec la chimiothérapie seule. Il convient néanmoins d’insister sur les critères très hétérogènes d’inclusion concernant le statut HER2 des tumeurs (surexpression 2+ ou 3+ en immunohistochimie, ou FISH+, ou taux circulant de la fraction clivable d’HER2 > 16 ng/ml). Seuls 15 cas présentaient une FISH positive. Il faudra attendre les résultats de l’étude de phase II randomisée française pour pouvoir évaluer le bénéfice potentiel du trastuzumab. Un essai avec le sunitinib versus placebo en traitement de consolidation après une chimiothérapie standard est actuellement en cours aux États-Unis. Un essai de phase II mené par l’ECOG (E1804) évalue le sorafénib chez les patients en progression métastatique. Des essais avec le bévacizumab sont également en cours. En particulier, une association de gemcitabine, de cisplatine et de bévacizumab en situation néo-adjuvante de tumeurs T2-T4N0M0 est en évaluation à la Medical University of South Carolina, avec poursuite en postopératoire d’une association paclitaxel-bévacizumab. Une étude de phase II d’une combinaison de gemcitabine, de cisplatine et de bévacizumab est menée par le Hoosier Oncology Group, et le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center conduit une étude portant sur l’association de carboplatine, gemcitabine et bévacizumab chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Cancer du testicule Épidémiologie P. Bertuccio et al. (52) ont rapporté la mortalité par cancer du testicule dans le continent nord et sud-américain entre 1980 et 2003 sur une population d’âge allant de 20 à 44 ans. Dans les années 1980, le Chili présentait le taux le plus élevé avec 3,6 décès sur 100 000 personnes versus 1,7/100 000 en Argentine, 0,6/100 000 au Canada et 0,7/100 000 aux ÉtatsUnis. Entre 2001 et 2003, la mortalité avait chuté au Canada à 0,2/100 000 et à 0,4/100 000 aux États-Unis, mais restait élevée en Argentine (1,6/100 000), au Chili (2,2/100 000) et au Mexique (1,2/100 000). Les données concernant le sud de la Hollande, sur registre depuis 1970, ont montré une baisse de mortalité majeure dans la période 1979-1986 (53). La survie à 10 ans des patients atteints de sémiLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 59 nome est passée de 81 % (67-91 %) dans les années 1970-1979 à 95 % (88-100 %) pour les années 2000-2002, et celle des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) est de 54 % (38-68 %) et de 92 % (85-99 %), respectivement. Risque après traitement chirurgical de la cryptorchidie Le traitement chirurgical de la cryptorchidie diminue-t-il le risque de cancer du testicule ? Et cela dépend-il du moment où il est pratiqué ? Une impressionnante étude suédoise (54) portant sur une cohorte de 16 983 hommes traités chirurgicalement pour une cryptorchidie entre 1964 et 1999, a pu montrer que le risque relatif (RR) de cancer du testicule de ceux traités avant l’âge de 13 ans était de 2,23 (IC95 : 1,58-3,06) comparé au risque de la population suédoise versus 5,4 (IC95 : 3,20-8,53) pour ceux opérés après. Utilisant la même méthodologie à partir du registre national danois, C. Myrup et al. (55) ont trouvé qu’une chirurgie précoce ne diminuait pas le risque de cancer du testicule. Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques Chimiothérapie optimale des TGNS à bon pronostic S. Culine a publié, dans Annals of Oncology (56), le résultat de l’étude GETUG T93BP qui comparait 3 cycles de bléomycineétoposide-platine (BEP) à 4 cycles d’étoposide-cisplatine (EP). Avec une médiane de suivi de 53 mois, les survies sans événements à 4 ans étaient respectivement de 91 % et 86 % (p = 0,135), et les SG n’étaient statistiquement pas différentes (p = 0,096). R. de Wit, dans un éditorial publié dans le Journal of Clinical Oncology (57) a refait le point et a conclu que 3 cycles de BEP ou 4 d’EP restaient deux options possibles. Il a commenté les données de l’étude du GETUG. Pour l’auteur, le nombre de patients (270 patients recrutés, 257 évaluables) était insuffisant pour conclure à une supériorité ou à une non-infériorité d’un des deux schémas. Évolution des présentations des formes métastatiques L’analyse de la série de 504 patients qui ont eu un curage lomboaortique entre 1989 et 2002 au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York (58) a montré que, au cours du temps, les patients se présentaient à un stade moins avancé. Cette migration de stade et les progrès thérapeutiques ont concouru à l’amélioration significative de la SSR. Échec des chimiothérapies intensives dans les formes à mauvais pronostic • Étude du GETUG combinant de fortes doses de cyclophosphamide et d’étoposide à des doses doubles de cisplatine chez des patients dont la TGNS présente de volumineuses masses métastatiques J.P. Droz (59) a présenté les résultats matures négatifs d’une étude randomisée du GETUG ayant inclus 115 patients avec un recul médian de 9,7 ans. Il s’agit d’une nouvelle démonstration de l’échec sur la survie des traitements intensifiés avec autogreffe de moelle osseuse. 59 28/02/08 14:26:12 Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques • Étude de phase III américaine (60) comparant une chimiothérapie conventionnelle à une chimiothérapie à fortes doses avec autogreffe de moelle osseuse Deux cent dix-neuf patients ont reçu soit 4 cycles de BEP, soit 2 cycles de BEP suivis de 2 cycles de chimiothérapie à fortes doses (cyclophosphamide 50 mg/kg x 3 jours, étoposide 600 mg/­m²/j x 3 jours et carboplatine 600 mg/m²/j x 3 jours). Le taux de réponse complète à un an et durable était de 52 % pour le bras intensifié versus 48 % (p = 0,53). En cas de présence de cellules viables sur le curage ganglionnaire postchimiothérapie Les données rétrospectives du MD Anderson Cancer Center (61) ont retrouvé dans 17 % des cas (41/236 patients) la présence de cellules viables. L’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante a été moins fréquente dans le cas des patients ayant présenté une rechute postopératoire en faveur de la recommandation de compléter par deux cycles de chimiothérapie complémentaires (protocole VIP [vinblastine, ifosfamide, cisplatine]). K. Fizazi et al. (62), dans la continuité de leurs travaux antérieurs, ont conduit une étude multicentrique provenant de 13 institutions internationales pour valider un index pronostique sCR1 (surgical complete response) chez 61 patients présentant des marqueurs normalisés et des cellules tumorales viables de TGNS après chimiothérapie. Avec un suivi médian de 5,4 ans, les taux de SSP et de SG à 5 ans étaient respectivement de 65 % et 72 %. Les facteurs favorables influençant la SSP étaient : une résection complète, la présence de moins de 10 % de cellules viables, l’appartenance à un groupe à bon pronostic de l’IGCCC (International Germ Cell Consensus Classification). Trois groupes ont été définis : sans facteur de risque (bon), avec un facteur de risque (intermédiaire), et avec deux ou trois facteurs de risque (mauvais), ayant, respectivement, des taux de SSP à 5 ans de 92 %, 78 % et 42 % (p = 0,002) et des taux de SG à 5 ans de 90 %, 76 % et 41 % (p = 0,009). Du fait de leur excellent pronostic, les patients du groupe favorable ne nécessitent pas de chimiothérapie postopératoire. Chimiothérapie de rattrapage • Chimiothérapie intensive avec support de cellules souches de clôture ou séquentielle : une étude randomisée du German Testicular Cancer Study Group en traitement de rattrapage de tumeur en rechute ou réfractaire Cette étude conduite entre 1999 et 2004 (64) a comparé 216 patients traités soit par un cycle de VIP suivi de 3 cycles de chimiothérapie à fortes doses associant carboplatine 1 500 mg/­m2 et étoposide 1 500 mg/m2 (bras A), soit par 3 cycles de VIP suivis d’une chimiothérapie intensive associant carboplatine 2 200 mg/­m2, étoposide 1 800 mg/m2 et cyclophosphamide 6 400 mg/m2 (bras B). Il n’a pas été retrouvé de différence significative en termes de survie entre les deux groupes. Les survies à un an sans événement, sans progression et globale étaient respectivement de 40 %, 53 % et 80 % pour le bras A versus 37 %, 49 % et 61 % pour le bras B. 60 LK 1-2008-int.indd 60 • Combinaison de gemcitabine, d’oxaliplatine et de paclitaxel dans les formes réfractaires au cisplatine et dans les récidives multiples : une étude du German Testicular Cancer Study Group (64) D’avril 2003 à octobre 2006, 41 patients réfractaires au cisplatine, ou en rechute après chimiothérapie intensive avec support de cellules souches ont reçu de la gemcitabine (800 mg/m2) et du paclitaxel (80 mg/m2) à J1 et J8, et de l’oxaliplatine (130 mg/­m2) à J1 tous les 21 jours pour un minimum de 2 cycles. La médiane de suivi étant de 5 mois, 15 % des patients ont été mis en rémission complète avec une médiane de durée de réponse de 8 mois. L.H. Einhorn et al. ont rapporté l’expérience voisine d’une bithérapie par paclitaxel et gemcitabine (65). • Étude de phase II évaluant l’ixabépilone Cette étude (40 mg/m2/21 jours) a été close après l’inclusion de 12 patients, un seul patient ayant présenté une réponse partielle (66). • Inefficacité totale de la capécitabine En a témoigné une étude allemande menée chez 14 patients présentant des tumeurs réfractaires ou en rechute (67). Surveillance • Intérêt du PET scan dans les TGNS de stade I à haut risque Les résultats préliminaires de l’étude MRC TE22 (68) ont montré que le PET scan dans les 8 semaines après l’orchidectomie et la normalisation des marqueurs permettait d’identifier des patients atteints de métastases non révélées par le scanner. Cependant, à l’inverse, le taux de récidives, parmi les patients avec un PET scan négatif restait élevé. Le PET scan n’est donc pas assez sensible pour sélectionner une sous-population à bas risque. • Surveillance des stades I Une étude randomisée du Medical Research Council (MRC) [étude TE08] ayant inclus 247 patients a permis de conclure que, dans les TGNS de stade I à bon pronostic, une surveillance par scanner abdomino-pelvien et par radiographie pulmonaire à 3 mois et 12 mois était une option acceptable par rapport à ces mêmes examens réalisés à 3, 6, 9, 12 et 24 mois (69). • Utilité du dosage des LDH dans la surveillance des tumeurs germinales Cette question a été analysée par l’équipe du Royal Marsden Hospital (70) dans une étude portant sur une série de 499 patients suivis de janvier 2004 à décembre 2005. Dans 26 cas sur 1 777 visites (1,4 %), une élévation des LDH était en rapport avec une évolution de la maladie, et, dans 137 cas sur 1 777 (7,7 %), en rapport avec une autre cause. Sur 15 patients en rechute, les LDH étaient élevées dans 6 cas. Quarante et un patients (9,1 %) ont présenté des élévations faussement positives des LDH. Avec une sensibilité de 40 %, une spécificité de 90,5 % et une valeur prédictive positive de 12,8 %, on peut conclure au peu d’intérêt des LDH dans la surveillance. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 28/02/08 14:26:15 • Résultats à long terme après un curage lombo-aortique faisant suite à une chimiothérapie de masses résiduelles contenant du tératome mature Dans ces circonstances la présence de tératome est retrouvée dans environ 40 % des cas. Les données du Memorial SloanKettering Cancer Center (71) portant sur 210 patients dans cette situation entre 1989 et 2003 ont montré une probabilité de SSR à 5 et 10 ans de 83 % et 80 %. Sur trente patients en récidive, 10 cas (33 %) étaient sous forme mature, 5 (17 %) avec du tératome présentant une transformation maligne, 15 (50 %) avec une récidive contenant des cellules tumorales viables. En analyse multivariée, la taille des masses résiduelles et la classification pronostique de l’IGCCCG étaient prédictives de récidive (p < 0,0005 et p = 0,001). 5,54) et à moyen terme (RR : 3,96, IC95 : 1,08-10,14). Pour les TGNS, un excès significatif existe pour les cancers de l’estomac (RR : 5,13, IC95 : 1,40-13,13), du rectum (RR : 4,49, IC95 : 1,2211,51), du pancréas (RR : 10,17, IC95 : 3,73-22,13). Les leucémies étaient aussi significativement augmentées à court terme (RR : 6,78, IC95 : 2,93-13,36). • Spermatogenèse du testicule controlatéral K.P. Dieckmann et al. (72) ont comparé les données de biopsies du testicule controlatéral à la tumeur chez 2 318 patients à celles d’autopsies réalisées chez 1 388 hommes présumés sains, servant de témoins. Histologiquement, les patients présentaient une diminution de la spermatogenèse. Cliniquement, elle était associée à une atrophie testiculaire, à une cryptorchidie, une infertilité masculine et à un stade clinique plus avancé. références bibliographiques • La toxicité auditive pourrait varier en fonction des génotypes spécifiques de la glutathion S-transférase Une étude norvégienne portant sur 173 patients traités par cisplatine et ayant participé à une enquête de survie et de complications à long terme a permis d’identifier deux génotypes de bonne et mauvaise protection contre une ototoxicité du cisplatine (73). • Complication pulmonaire exceptionnelle de la bléomycine Une équipe d’Amsterdam a rapporté le cas d’un décès par pneumo­médiastin sans pneumothorax secondaire à la bléomycine (74). Rappelons que le risque de toxicité mortelle de la bléomycine est apprécié à moins de 0,2 %. Seconds cancers non testiculaires C. Schairer et al. (75) ont comparé la mortalité de 621 seconds cancers enregistrés chez 29 356 patients atteints de cancer du testicule à celle de 12 420 patients appariés avec un cancer primitif et ont montré qu’elles étaient similaires, à l’exception de celle relative aux tumeurs survenant dans le champ de radiothérapie. D. Robinson et al. (76) ont rapporté des données du sud-est de l’Angleterre concernant la mortalité et l’incidence de ces seconds cancers. Sur une cohorte de 5 555 séminomes et de 3 733 TGNS, vus entre 1960 et 2004, il a été retrouvé une augmentation significative après séminomes de cancers coliques (RR : 2,36, IC95 : 1,13-4,35), de tumeurs des tissus mous (RR : 13,64, IC95 : 1,6549,28) et de la vessie (RR : 4,28, IC95 : 2,28-7,31) plus de 20 ans après le diagnostic, du pancréas (RR : 2,91, IC95 : 1,26-5,75) entre 10 et 19 ans mais aussi 20 ans après (RR : 5,48, IC95 : 2,37-10,8), des leucémies dès les 10 premières années (RR : 3,01, IC95 : 1,44La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 1-2 - janvier-février 2008 LK 1-2008-int.indd 61 Tumeurs rares I. Verdorfer et al. (77, 78) ont présenté les premières analyses cytogénétiques de tumeurs de Sertoli-Leydig du testicule. Les anomalies sont multiples, touchant les chromosomes 1, 8, 9p,10,12, 16, 19, 22 et X. ■ Tu m e u r s u r o l o g i q u e s T umeurs urologiques 1. Recommandations 2007 du CCAFU. Prog Urol 2007;17:1013-230. 2. Nguyen MM, Gill IS, Ellison LM. 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