Cancers urothéliaux Cancers urothéliaux Urothelial carcinoma Chez les sujets âgés, de nombreux facteurs interviennent dans la décision d’instaurer un traitement radical : l’anticipation du pronostic, les grandes fonctions organiques (patient “fit” ou “unfit”), l’espérance de vie, etc. Le but de l’étude réalisée au Royal Hallamshire Hospital (Royaume-Uni) était de déterminer la mortalité spécifique et les autres causes de mortalité dans une cohorte longitudinale de 3 281 patients, 2 368 hommes (72 %) et 913 femmes (28 %), traités entre 1994 et 2009 (1). Au dia gnostic, 886 (27 %) présentaient une tumeur envahissant le muscle et 955 (29 %) étaient à haut risque. Le suivi médian a été de 48,15 mois. Les patients étaient stratifiés en 4 groupes selon l’âge (moins de 60 ans, de 60 à 69 ans, de 70 à 79 ans, plus de 80 ans). Cinq ans après le diagnostic, 1 246 patients (40 %) étaient décédés, 617 (19 %) de leur cancer, 629 (19 %) d’autres causes. La mortalité spécifique était plus élevée dans le groupe des patients les plus âgés. Il faut relever que seuls 12 % des patients de plus de 80 ans ont reçu un traitement radical, versus 52 % pour les moins de 60 ans. Les femmes présentant des tumeurs non invasives à haut risque avaient une mortalité spécifique supérieure à celle des hommes, peut-être en raison de tumeurs plus agressives à la présentation. Impact de l’importance du tabagisme et de sa poursuite sur le pronostic des patients traités par cystectomie radicale Cette étude rétrospective multicentrique (2) a analysé l’association entre tabagisme et les paramètres clinicopathologiques de 1 506 patients traités par cystectomie totale et curage ganglionnaire pour un carcinome urothélial de la vessie (sans CT néo-adjuvante). En fonction de l’exposition journalière et de sa durée, les patients ont été séparés en 4 groupes : ≤ 20 cigarettes/j et ≤ 20 ans ; ≤ 20 cigarettes/j et > 20 ans ; > 20 cigarettes/j Dans les cancers de la vessie localisés, l’actualisation de la métaanalyse des essais adjuvants confirme le bénéfice en SG. Une métaanalyse confirme l’importance pronostique de l’obtention d’une RC histologique par une CT néo-adjuvante. Mots-clés : Chimiothérapie néo-adjuvante – Chimiothérapie adjuvante. An updated meta-analysis provides further evidence of an overall survival benefit in patients with muscle-invasive bladder cancer receiving adjuvant cisplatin-based chemotherapy after radical cystectomy. A meta-analysis confirms the correlation of pathologic complete response with survival after neoadjuvant chemotherapy. Keywords: Neoadjuvant chemotherapy – Adjuvant chemotherapy. et ≤ 20 ans ; > 20 cigarettes/j et > 20 ans. Il n’a pas été retrouvé de différence histologique entre les différentes catégories de fumeurs. En revanche, le statut de fumeur était associé à un risque cumulé de stade plus évolué (p < 0,001), d’atteinte ganglionnaire (p = 0,002), de rechute (p = 0,004), de décès spécifique (p = 0,001) et de mortalité globale (p = 0,037). Les patients sevrés depuis au moins 10 ans avaient à la fois une diminution du risque de rechute (HR = 0,44 ; IC95 : 0,31-0,62), de mortalité spécifique (HR = 0,42 ; IC95 : 0,29-0,63) et de mortalité globale (HR = 0,69 ; IC95 : 0,52-0,91). Cette étude est la première à démontrer une relation dosedépendante avec le pronostic. Le message est clair : il n’est jamais trop tard pour s’arrêter ou, à défaut, réduire sa consommation. Même conclusion pour les tumeurs urothéliales du haut appareil (3) Une analyse des résultats de 864 patients traités dans 5 institutions a révélé que l’importance du tabagisme est significativement associée aux stades avancés, à la récidive et à la survie spécifique. Son arrêt depuis plus de 10 ans diminue les risques. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 * Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. 25 A B ST R A CT “Sous-traitement” des sujets âgés atteints d’un cancer de la vessie au regard de la mortalité compétitive RÉSUMÉ P. Beuzeboc* R étrospective & perspective dans les cancers urologiques Tumeurs urothéliales du haut appareil : un nouveau nomogramme pour prévoir la survie spécifique (4) Cette étude, fruit du groupe Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration et de la base de données nationale française, a été réalisée à partir de 3 387 tumeurs du haut appareil, non métastatiques, traitées entre 1987 et 2010 par néphro-urétérectomie. La population totale a été divisée en 2 cohortes, une pour le développement (n = 2 371) et une autre pour la validation (n = 1 016) de ce nouveau nomogramme. Deux modèles de nomogrammes postopératoires avaient été développés, par 2 groupes coopérateurs, pour anticiper le pronostic et influencer le traitement. Le nouveau modèle proposé est un compromis optimisé. Il repose sur 5 variables très fortes : l’âge, le stade T, le statut N, l’architecture tumorale (sessile, papillaire) et l’existence d’emboles vasculaires. Il faut noter que le grade tumoral n’en fait pas partie (car il a été montré qu’il est fortement corrélé au stade). Ce nomogramme optimisé pourrait devenir la nouvelle référence internationale. Étude du retentissement à long terme de la cystectomie sur la fonction rénale (5) Dans cette étude, 1 241 patients (76 %) ont eu une dérivation externe, 390, une entéroplastie ; 192 (12 %) ont eu une CT périopératoire, à base de cisplatine dans 76 % des cas. Au total, 888 patients (54 %) ont présenté au moins 1 complication obstructive ou infectieuse. Les patients avec une entéroplastie avaient un risque plus important d’hydronéphrose (44 versus 33 % ; p = 0,004), de pyélonéphrite (18 versus 13 % ; p = 0,03) et d’infections urinaires récidivantes (18 versus 8 % ; p < 0,0001). La FGR préopératoire était meilleure chez les patients traités par entéroplastie (67 versus 59 ml/mn/1,73 m2 ; p < 0,0001) : 29 % (n = 115) d’entre eux avaient une insuffisance rénale de stade 3 (définie par une FGR < 60 ml/mn), contre 52 % (n = 642). Cette difféTableau. Chimiothérapie néo-adjuvante par MVAC accéléré. Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012) Étude prospective (Qu, ASCO® 2013) 80 patients 3 ou 4 cycles avant chirurgie ou radiothérapie 39 patients 4 cycles avant chirurgie 43 patients N1 à l’inclusion 84 % ont reçu les cycles prévus 10 % de toxicités de grades 3-4 100 % ont reçu le traitement local prévu Taux de pCR = 43 % pour les patients opérés 26 Taux de pCR = 28 % rence était maintenue jusqu’à la septième année après l’opération. Près de 10 ans après une cystectomie, le risque de diminution de la fonction rénale était similaire dans les 2 groupes (71 et 74 % ; p = 0,13). En analyse multivariée, les facteurs de risque associés à une baisse de la fonction rénale étaient l’âge (HR = 1,03 ; p < 0,0001), la FGR préopératoire (HR = 1,05 ; p < 0,0001), une HTA chronique (HR = 1,2 ; p = 0,01), une hydronéphrose postopératoire (HR = 1,2 ; p = 0,03), une pyélonéphrite (HR = 1,3 ; p = 0,01) et une sténose au niveau de la réimplantation urétérale (HR = 1,6 ; p < 0,0001). Ces données permettent de tirer 2 conclusions : ✓ le choix du premier type de cystectomie ne doit pas prendre en considération la fonction rénale initiale, car l’altération de la fonction rénale ultérieure ne dépend pas du type de dérivation ; ✓ certains facteurs en cause sont potentiellement modifiables, et peuvent faire l’objet de traitements spécifiques précoces susceptibles d’avoir un impact sur le long terme ; il faut être vigilant à leur égard lors de la surveillance. Une méta-analyse de 13 essais concernant la CT néo-adjuvante avant cystectomie a confirmé la corrélation entre l’obtention d’une rémission complète pathologique et la SG (6) Le taux global de pT0 était de 28,6 %. Très clairement, les résultats montrent que la rémission complète pathologique (pCR) est associée à une réduction du risque de décès de 55 % (HR = 0,45 ; IC95 : 0,36-0,56) et à une réduction du risque de récidive de 81 % (HR = 0,19 ; IC95 : 0,09-0,39). Traitement néo-adjuvant par MVAC accéléré E.R. Plimack a rapporté, lors du Mount Sinai Symposium, les données d’une étude de phase II multicentrique concernant le MVAC accéléré chez 64 patients (36 de stade T2N0 ; 19 T3N0 ; 6 T4a ; 3 N1 quel que soit le T). Le taux de pT0, critère de jugement principal, était de 38 %. Les autres expériences concernant le MVAC accéléré en néo-adjuvant sont exposées dans le tableau. L’administration toutes les 2 semaines permet de raccourcir le délai jusqu’à la chirurgie. Le nombre optimal de cycles n’est pas identifié, mais 3 ou 4 cycles permettent d’obtenir des résultats similaires à ceux des contrôles historiques. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 Cancers urothéliaux Analyse poolée de 7 essais néo-adjuvants évaluant la CT par gemcitabine + cisplatine des cancers de la vessie, comprenant au total 164 patients (7) Études Dans la majorité des cas (79 %), le protocole gemcitabine + cisplatine était utilisé selon le schéma J1 J8 repris tous les 21 jours. Au total, 25,6 % des patients étaient de stade pT0 et 46,5 % étaient de stade inférieur ou égal à pT2 sur la pièce de cystectomie. Cette analyse montre les faiblesses en termes de preuve d’efficacité des données disponibles avec l’association gemcitabine + cisplatine dans les tumeurs envahissant le muscle et la nécessité de développer des essais prospectifs bien conduits à l’avenir. C’est ce que s’efforce de faire le GETUG. A.V. Balar et al. (9) ont trouvé un taux de réponse de 49 % et une médiane de survie de 14,9 mois dans une série de 51 patients métastatiques ou localement avancés avec l’association gemcitabine + carboplatine (ASC 5) + bévacizumab La SSP à 6 mois est-elle un bon critère de jugement pour évaluer de nouveaux traitements en deuxième ligne dans les tumeurs avancées ? Jusqu’à présent, le taux de réponse et la SSP constituaient les critères de jugement principaux habituels des essais de seconde ligne. Cette analyse (10), effectuée à partir des données individuelles de patients inclus dans 10 essais de phase II, laisse apparaître que la SSP à 6 mois est fortement corrélée à la SG et serait un meilleur critère que le taux de réponse, pour les traitements cytotoxiques et pour ceux qui sont cytostatiques. Combinaisons à base de cisplatine Bono Freiha Otto Skinner Lehmann Stadler Sous-total (I2 = 0,0 % ; p = 0,880) 0,65 (0,34-1,25) 0,74 (0,36-1,53) 0,82 (0,48-1,39) 0,75 (0,48-1,18) 0,57 (0,31-1,05) 1,11 (0,45-2,73) 0,74 (0,58-0,94) Cisplatine seule Studer Sous-total 1,02 (0,57-1,83) 1,02 (0,57-1,83) Gemcitabine/cisplatine Italienne Espagnole Sous-total (I2 = 91,8 % ; p = 0,000) 1,29 (0,84-1,99) 0,38 (0,22-0,65) 0,71 (0,21-2,35) Total (I2 = 46,5 % ; p = 0,060) 0,77 (0,59-1,00) En faveur de la CT adjuvante Une nouvelle méta-analyse des essais de CT adjuvante (8) À partir des données de 945 patients, inclus dans 9 essais contrôlés, les auteurs ont retrouvé un bénéfice significatif en SG (HR = 0,77 ; IC95 : 0,59-0,99 ; p = 0,049) [figure] et, de façon encore plus nette, en SSP (HR = 0,66 ; IC95 : 0,45-0,91 ; p = 0,014). IC95 1 En faveur de la chirurgie seule Figure. Méta-analyse des essais de chimiothérapie adjuvante après cystectomie : survie globale (8). Avec un suivi médian de 45,4 mois, l’actualisation des données de l’étude de phase III comparant la vinflunine aux meilleurs des soins de support (11) a confirmé le bénéfice en SG (6,9 versus 4,6 mois ; HR = 0,719 ; IC95 : 0,570-0,906 ; p = 0,022) Nab-paclitaxel, une deuxième ligne de CT émergeant dans les cancers urothéliaux de la vessie métastatiques ? Y.J. Ko et al. (12) ont rapporté les résultats d’une étude de phase II canadienne multicentrique (5 centres) selon un schéma en 2 étapes de Simon chez 48 patients traités à la dose de 260 mg/m2/21 j : un taux de réponse de 27 %, une médiane de SSP de 6 mois et une médiane de SG de 10,8 mois. Les patients ont reçu une médiane de 6 cycles. Étude de phase II évaluant l’évérolimus chez 45 patients montrant 2 réponses dont 1 quasi complète durant 26 mois et 12 mineures (13) Les médianes de SSP et de SG ont été de 2,6 (IC95 : 1,8-3,5) et 8,3 (IC95 : 5,5-12,1) mois. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014 27 R étrospective & perspective dans les cancers urologiques Résultats décevants du volasertib, un inhibiteur de PLK dans une étude de phase II en deuxième ligne des formes avancées ou métastatiques (14) Les Polo-Like Kinase (PLK) contrôlent plusieurs étapes du cycle cellulaire et sont surexprimées dans les cancers urothéliaux. Sur les 50 patients inclus, 13 (26 %) ont présenté une stabilisation de la maladie, 30 (60 %) ont progressé dans les 6 semaines. La médiane de la durée de réponse a été de 41 semaines. La médiane de SSP a été de 1,4 mois, et la médiane de SG, de 8,5 mois. Les toxicités étaient essentiellement hématologiques. Prévalence des altérations génomiques et des cibles thérapeutiques potentielles dans les cancers de la vessie de haut grade Cette équipe du Memorial Sloan Kettering de New York (États-Unis) [15] a réalisé une analyse génomique intégrée de 97 tumeurs de la vessie de haut grade pour définir la prévalence des altérations génomiques pouvant servir de cibles thérapeutiques, en particulier dans les voies MAPK, PI3K/AKT et les régulateurs du cycle cellulaire. L’étude des profils de mutation de 15 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs a montré que 65 % des tumeurs portaient une mutation sur au moins 1 de ces gènes, le plus souvent TP53 (34 %), FGFR3 (13 %) ou PI3KCA (18 %). Si on opère un classement des tumeurs selon les voies de transduction ou fonctions cellulaires canoniques, des altérations sur la voie des MAPK ont été retrouvées dans 35 % des cas. Les gènes les plus souvent altérés étaient FGFR1, FGFR3, HER2, MET, NF1, KRAS et BRAF. Chacune des altérations génomiques était présente chez 2 à 13 % des patients. Elles sont habituellement exclusives. En ce qui concerne HER2, une amplification a été retrouvée chez 6 patients (6,2 %). La prévalence des altérations de gènes régulant la transition de la phase G1-S est élevée (60 % des tumeurs analysées). En particulier, des amplifications focales mutuellement exclusives de CCND1 et CCNE1 sont présentes dans 14 et 5 % des cas. Elles sont inversement corrélées à la présence de mutations ou de délétions de RB1. La prévalence à la fois des amplifications d’E2F3 et des délétions/mutations de RB1 est plus élevée dans les tumeurs contenant un contingent neuroendocrine. Le taux d’altérations de TP53 y est également plus marqué. Toutes ces données montrent que les tumeurs de la vessie sont très hétérogènes. Il paraît donc important d’essayer d’individualiser des sous-groupes pouvant bénéficier de nouvelles alternatives thérapeutiques. Les cancers de la vessie localisés à petites cellules sont traités au mieux par CT néo-adjuvante suivie de cystectomie radicale : recommandations à partir de la base de données nationale américaine recueillies sur plus de 600 patients (16) Les meilleurs résultats en termes de survie ont été obtenus par une CT néo-adjuvante suivie d’une cystectomie, avec un taux de survie à 3 ans de 53 % (IC95 : 19-79), à comparer aux 39 % (IC95 : 17-60) pour la cystectomie seule et 14 % (IC95 : 1-43) pour la cystectomie suivie d’une CT adjuvante. En cas d’approche multimodale avec préservation de la vessie, le taux de survie à 3 ans était de 38 %. Ces données corroborent l’expérience du MD Anderson Cancer Center (17). ■ Références 1. Noon AP, Albertsen PC, Thomas F, Rosario DJ, Catto JWF. Competing mortality in patients diagnosed with bladder cancer: evidence of undertreatment in the elderly and female patients. Br J Cancer 2013;108(7):1534-40. 2. Rink M, Zabor EC, Furberg H et al. 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Correlation of pathologic complete response with survival after neoadjuvant chemo28 therapy in bladder cancer treated with cystectomy: a metaanalysis. Eur Urol 2013;65(2):350-7. 7. Yuh BE, Ruel N, Wilson TG, Vogelzang N, Pal SK. Pooled analysis of clinical outcomes with neoadjuvant cisplatin and gemcitabine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 2013;189(5):1682-6. 8. Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol 2013. [Epub ahead of print] 9. Balar AV, Apolo AB, Ostrovnaya I et al. Phase II study of gemcitabine, carboplatin, and bevacizumab in patients with advanced unresectable or metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 2013;31(6):724-30. 10. Agarwal N, Bellmunt J, Maughan BL et al. 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J Clin Oncol 2013;31(25):3133-40. 16. Patel SG, Stimson CJ, Zaid HB et al. Locoregional small cell carcinoma of the bladder: clinical characteristics and treatment patterns. J Urol 2014;191(2):329-34. 17. Lynch SP, Shen Y, Kamat A et al. Neoadjuvant chemosurvival results of a randomized phase III trial of vinflunine therapy in small cell urothelial cancer improves pathologic plus best supportive care versus best supportive care alone downstaging and long-term outcomes: results from a in advanced urothelial carcinoma patients after failure of retrospective study at the MD Anderson Cancer Center. Eur platinum-based chemotherapy. Ann Oncol 2013;24(6):1466-72. Urol 2013;64(2):307-13. Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014