Cancers urothéliaux RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVE DANS LES CANCERS UROLOGIQUES

108 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Cancers urothéliaux
Urothelial carcinomas
P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
“Sous-traitement” des sujets
âgés atteints d’un cancer
de la vessie au regard
de la mortalité compétitive
Chez les sujets âgés, de nombreux facteurs inter-
viennent dans la décision d’instaurer un traitement
radical : l’anticipation du pronostic, les grandes fonc-
tions organiques (patient “fi t” ou “unfi t”), l’espérance de
vie, etc. Le but de l’étude réalisée au Royal Hallamshire
Hospital (Royaume-Uni) était de déterminer la morta-
lité spécifi que et les autres causes de mortalité dans une
cohorte longitudinale de 3 281 patients, 2 368 hommes
(72 %) et 913 femmes (28 %), traités entre 1994 et
2009 (1). Au dia gnostic, 886 (27 %) présentaient une
tumeur envahissant le muscle et 955 (29 %) étaient
à haut risque. Le suivi médian a été de 48,15 mois.
Les patients étaient stratifi és en 4 groupes selon l’âge
(moins de 60 ans, de 60 à 69 ans, de 70 à 79 ans, plus
de 80 ans). Cinq ans après le diagnostic, 1 246 patients
(40 %) étaient décédés, 617 (19 %) de leur cancer, 629
(19 %) d’autres causes. La mortalité spécifi que était
plus élevée dans le groupe des patients les plus âgés.
Il faut relever que seuls 12 % des patients de plus de
80 ans ont reçu un traitement radical, versus 52 %
pour les moins de 60 ans. Les femmes présentant des
tumeurs non invasives à haut risque avaient une morta-
lité spécifi que supérieure à celle des hommes, peut-être
en raison de tumeurs plus agressives à la présentation.
Impact de l’importance
du tabagisme et de sa poursuite
sur le pronostic des patients
traités par cystectomie radicale
Cette étude rétrospective multicentrique (2) a
analysé l’association entre tabagisme et les para-
mètres clinicopathologiques de 1 506 patients
traités par cystectomie totale et curage ganglion-
naire pour un carcinome urothélial de la vessie
(sans CT néo-adjuvante). En fonction de l’exposi-
tion journalière et de sa durée, les patients ont été
séparés en 4 groupes : ≤ 20 cigarettes/ j et ≤ 20 ans ;
≤ 20 cigarettes/ j et > 20 ans ; > 20 cigarettes/ j et
≤ 20 ans ; > 20 cigarettes/ j et > 20 ans. Il n’a pas été
retrouvé de différence histologique entre les diffé-
rentes catégories de fumeurs. En revanche, le statut
de fumeur était associé à un risque cumulé de stade
plus évolué (p < 0,001), d’atteinte ganglionnaire
(p = 0,002), de rechute (p = 0,004), de décès spéci-
fi que (p = 0,001) et de mortalité globale (p = 0,037).
Les patients sevrés depuis au moins 10 ans avaient à la
fois une diminution du risque de rechute (HR = 0,44 ;
IC
95
: 0,31-0,62), de mortalité spécifi que (HR = 0,42 ;
IC95 : 0,29-0,63) et de mortalité globale (HR = 0,69 ;
IC
95
: 0,52-0,91). Cette étude est la première à démon-
trer une relation dose-dépendante avec le pronostic.
Le message est clair : il n’est jamais trop tard pour
s’arrêter ou, à défaut, réduire sa consommation.
Même conclusion
pour les tumeurs urothéliales
du haut appareil (3)
Une analyse des résultats de 864 patients traités
dans 5 institutions a révélé que l’importance du
tabagisme est signifi cativement associée aux stades
avancés, à la récidive et à la survie spécifi que. Son
arrêt depuis plus de 10 ans diminue les risques.
Tumeurs urothéliales
du haut appareil : un nouveau
nomogramme pour prévoir
la survie spéci fi que (4)
Cette étude, fruit du groupe Upper Tract Urothe-
lial Carcinoma Collaboration et de la base de
données nationale française, a été réalisée à
© Correspondances en Onco-Urologie
2014;V(1):25-8.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 109
Résumé
partir de 3 387 tumeurs du haut appareil, non
métastatiques, traitées entre 1987 et 2010 par
néphro-urétérectomie. La population totale a
été divisée en 2 cohortes, une pour le dévelop-
pement (n = 2 371) et une autre pour la validation
(n = 1 016) de ce nouveau nomogramme. Deux
modèles de nomogrammes postopératoires avaient
été développés, par 2 groupes coopérateurs, pour
anticiper le pronostic et influencer le traitement.
Le nouveau modèle proposé est un compromis
optimisé. Il repose sur 5 variables très fortes :
l’âge, le stade T, le statut N, l’architecture tumo-
rale (sessile, papillaire) et l’existence d’emboles
vasculaires. Il faut noter que le grade tumoral
n’en fait pas partie (car il a été montré qu’il est
fortement corrélé au stade). Ce nomogramme
optimisé pourrait devenir la nouvelle référence
internationale.
Étude du retentissement
à long terme
de la cystec tomie
sur la fonction rénale (5)
Dans cette étude, 1 241 patients (76 %) ont eu
une dérivation externe, 390, une entéroplastie ;
192 (12 %) ont eu une CT périopératoire, à base de
cisplatine dans 76 % des cas.
Au total, 888 patients (54 %) ont présenté au
moins 1 complication obstructive ou infectieuse.
Les patients avec une entéroplastie avaient un
risque plus important d’hydronéphrose (44 versus
33 % ; p = 0,004), de pyélonéphrite (18 versus 13 % ;
p = 0,03) et d’infections urinaires récidivantes
(18 versus 8 % ; p < 0,0001).
La FGR préopératoire était meilleure chez les
patients traités par entéroplastie (67 versus
59 ml/ mn/1,73 m
2
; p < 0,0001) : 29 % (n = 115)
d’entre eux avaient une insuffisance rénale de
stade 3 (défi nie par une FGR < 60 ml/ mn), contre
52 % (n = 642). Cette différence était maintenue
jusqu’à la septième année après l’opération. Près
de 10 ans après une cystectomie, le risque de dimi-
nution de la fonction rénale était similaire dans les
2 groupes (71 et 74 % ; p = 0,13).
En analyse multivariée, les facteurs de risque
associés à une baisse de la fonction rénale étaient
l’âge (HR = 1,03 ; p < 0,0001), la FGR préopéra-
toire (HR = 1,05 ; p < 0,0001), une HTA chronique
(HR = 1,2 ; p = 0,01), une hydronéphrose post-
opératoire (HR = 1,2 ; p = 0,03), une pyélonéphrite
(HR = 1,3 ; p = 0,01) et une sténose au niveau de la
réimplantation urétérale (HR = 1,6 ; p < 0,0001).
Ces données permettent de tirer 2 conclusions :
➤ le choix du premier type de cystectomie ne doit
pas prendre en considération la fonction rénale
initiale, car l’altération de la fonction rénale ulté-
rieure ne dépend pas du type de dérivation ;
➤ certains facteurs en cause sont potentiellement
modifi ables, et peuvent faire l’objet de traitements
spécifi ques précoces susceptibles d’avoir un impact
sur le long terme ; il faut être vigilant à leur égard
lors de la surveillance.
Une méta-analyse de 13 essais
concernant la CT
néo-adjuvante avant
cystectomie a confi rmé
la corrélation entre l’obtention
d’une rémission complète
pathologique et la SG (6)
Le taux global de pT0 était de 28,6 %. Très clai-
rement, les résultats montrent que la rémission
complète pathologique (pCR) est associée à une
réduction du risque de décès de 55 % (HR = 0,45 ;
IC95 : 0,36-0,56) et à une réduction du risque de
récidive de 81 % (HR = 0,19 ; IC95 : 0,09-0,39).
Traitement néo-adjuvant
par MVAC accéléré
E.R. Plimack a rapporté, lors du Mount Sinai Sympo-
sium, les données d’une étude de phase II multicen-
trique concernant le MVAC accéléré chez 64 patients
(36 de stade T2N0 ; 19 T3N0 ; 6 T4a ; 3 N1 quel que
soit le T). Le taux de pT0, critère de jugement prin-
cipal, était de 38 %.
» Dans les cancers de la vessie localisés, l’actualisation de la méta-analyse des essais adjuvants confirme
le bénéfice en SG. Une méta-analyse confirme l’importance pronostique de l’obtention d’une RC histolo-
gique par une CT néo-adjuvante.
Mots-clés
Chimiothérapie
néo-adjuvante
Chimiothérapie
adjuvante
Summary
An updated meta-analysis
provides further evidence of
an overall survival benefi t in
patients with muscle-inva-
sive bladder cancer receiving
adjuvant cisplatin-based
chemotherapy after radical
cystectomy. A meta-analysis
confi rms the correlation of
pathologic complete response
with survival after neoadjuvant
chemotherapy.
Keywords
Neoadjuvant chemotherapy
Adjuvant chemotherapy

Figure. Méta-analyse des essais de chimiothérapie adjuvante après cystectomie : survie
globale (8).
Études IC95
Combinaisons à base de cisplatine
Bono 0,65 (0,34-1,25)
Freiha 0,74 (0,36-1,53)
Otto 0,82 (0,48-1,39)
Skinner 0,75 (0,48-1,18)
Lehmann 0,57 (0,31-1,05)
Stadler 1,11 (0,45-2,73)
Sous-total (I2 = 0,0 % ; p = 0,880) 0,74 (0,58-0,94)
Cisplatine seule
Studer 1,02 (0,57-1,83)
Sous-total 1,02 (0,57-1,83)
Gemcitabine/cisplatine
Italienne 1,29 (0,84-1,99)
Espagnole 0,38 (0,22-0,65)
Sous-total (I2 = 91,8 % ; p = 0,000) 0,71 (0,21-2,35)
Total (I2 = 46,5 % ; p = 0,060) 0,77 (0,59-1,00)
1En faveur de la CT adjuvante En faveur de la chirurgie seule
110 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014
Cancers urothéliaux
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Les autres expériences concernant le MVAC accéléré
en néo-adjuvant sont exposées dans le tableau.
L’administration toutes les 2 semaines permet
de raccourcir le délai jusqu’à la chirurgie. Le
nombre optimal de cycles n’est pas identifi é, mais
3 ou 4 cycles permettent d’obtenir des résultats
similaires à ceux des contrôles historiques.
Analyse poolée de 7 essais
néo-adjuvants évaluant la CT
par gemcitabine + cisplatine
des cancers de la vessie,
comprenant au total
164 patients (7)
Dans la majorité des cas (79 %), le protocole
gemcitabine + cisplatine était utilisé selon le
schéma J1 J8 repris tous les 21 jours. Au total,
25,6 % des patients étaient de stade pT0 et
46,5 % étaient de stade inférieur ou égal à pT2
sur la pièce de cystectomie. Cette analyse montre
les faiblesses en termes de preuve d’efficacité des
données disponibles avec l’association gemcita-
bine + cisplatine dans les tumeurs envahissant le
muscle et la nécessité de développer des essais
prospectifs bien conduits à l’avenir. C’est ce que
s’efforce de faire le GETUG.
Une nouvelle méta-analyse
des essais de CT adjuvante (8)
À partir des données de 945 patients, inclus
dans 9 essais contrôlés, les auteurs ont retrouvé
un bénéfice significatif en SG (HR = 0,77 ; IC95 :
0,59-0,99 ; p = 0,049) [figure] et, de façon encore
plus nette, en SSP (HR = 0,66 ; IC
95
: 0,45-0,91 ;
p = 0,014).
A.V. Balar et al. (9) ont trouvé
un taux de réponse de 49 %
et une médiane de survie
de 14,9 mois dans une série
de 51 patients métastatiques
ou localement avancés
avec l’association
gemcitabine + carboplatine
(ASC 5) + bévacizumab
La SSP à 6 mois est-elle
un bon critère de jugement
pour évaluer de nouveaux
traitements en deuxième ligne
dans les tumeurs avancées ?
Jusqu’à présent, le taux de réponse et la SSP consti-
tuaient les critères de jugement principaux habituels
des essais de seconde ligne. Cette analyse (10), effec-
tuée à partir des données individuelles de patients
inclus dans 10 essais de phase II, laisse apparaître
que la SSP à 6 mois est fortement corrélée à la SG
et serait un meilleur critère que le taux de réponse,
pour les traitements cytotoxiques et pour ceux qui
sont cytostatiques.
Tableau. Chimiothérapie néo-adjuvante par MVAC accéléré.
Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012) Étude prospective (Qu, ASCO® 2013)
80 patients
3 ou 4 cycles avant chirurgie ou radiothérapie
39 patients
4 cycles avant chirurgie
43 patients N1 à l’inclusion
84 % ont reçu les cycles prévus 10 % de toxicités de grades 3-4
100 % ont reçu le traitement local prévu
Taux de pCR = 43 % pour les patients opérés Taux de pCR = 28 %

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 111
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Avec un suivi médian
de 45,4 mois, l’actualisation
des données de l’étude
de phase III comparant
la vinfl unine aux meilleurs
soins de support (11) a confi rmé
le bénéfi ce en SG (6,9 versus
4,6 mois ; HR = 0,719 ; IC95 :
0,570-0,906 ; p = 0,022)
Nab-paclitaxel, une deuxième
ligne de CT émergeant
dans les cancers urothéliaux
de la vessie métastatiques ?
Y.J. Ko et al. (12) ont rapporté les résultats d’une
étude de phase II canadienne multicentrique
(5 centres) selon un schéma en 2 étapes de Simon
chez 48 patients traités à la dose de 260 mg/ m2/21 j :
un taux de réponse de 27 %, une médiane de SSP
de 6 mois et une médiane de SG de 10,8 mois. Les
patients ont reçu une médiane de 6 cycles.
Étude de phase II évaluant
l’évérolimus chez 45 patients
montrant 2 réponses
dont 1 quasi complète durant
26 mois et 12 mineures (13)
Les médianes de SSP et de SG ont été de 2,6
(IC95 : 1,8-3,5) et 8,3 (IC95 : 5,5-12,1) mois.
Résultats décevants
du volasertib, un inhibiteur
de PLK dans une étude
de phase II en deuxième
ligne des formes avancées
ou métastatiques (14)
Les Polo-Like Kinase (PLK) contrôlent plusieurs étapes
du cycle cellulaire et sont surexprimées dans les
cancers urothéliaux. Sur les 50 patients inclus, 13
(26 %) ont présenté une stabilisation de la maladie,
30 (60 %) ont progressé dans les 6 semaines. La
médiane de la durée de réponse a été de 41 semaines.
La médiane de SSP a été de 1,4 mois, et la médiane
de SG, de 8,5 mois. Les toxicités étaient essentiel-
lement hématologiques.
Prévalence des altérations
génomiques et des cibles
thérapeutiques potentielles
dans les cancers de la vessie
de haut grade
Cette équipe du Memorial Sloan Kettering de New
York (États-Unis) [15] a réalisé une analyse géno-
mique intégrée de 97 tumeurs de la vessie de haut
grade pour défi nir la prévalence des altérations géno-
miques pouvant servir de cibles thérapeutiques, en
particulier dans les voies MAPK, PI3K/ AKT et les
régulateurs du cycle cellulaire. L’étude des profi ls de
mutation de 15 oncogènes et gènes suppresseurs de
tumeurs a montré que 65 % des tumeurs portaient
une mutation sur au moins 1 de ces gènes, le plus
souvent TP53 (34 %), FGFR3 (13 %) ou PI3KCA
(18 %).
Si on opère un classement des tumeurs selon les
voies de transduction ou fonctions cellulaires cano-
niques, des altérations sur la voie des MAPK ont été
retrouvées dans 35 % des cas. Les gènes les plus
souvent altérés étaient FGFR1, FGFR3, HER2, MET,
NF1, KRAS et BRAF. Chacune des altérations géno-
miques était présente chez 2 à 13 % des patients.
Elles sont habituellement exclusives.
En ce qui concerne HER2, une amplifi cation a été
retrouvée chez 6 patients (6,2 %).
La prévalence des altérations de gènes régulant la
transition de la phase G1-S est élevée (60 % des
tumeurs analysées). En particulier, des amplifica-
tions focales mutuellement exclusives de CCND1
et CCNE1 sont présentes dans 14 et 5 % des cas.
Elles sont inversement corrélées à la présence de
mutations ou de délétions de RB1. La prévalence
à la fois des amplifications d’E2F3 et des délé-
tions/mutations de RB1 est plus élevée dans les
tumeurs contenant un contingent neuroendocrine.
Le taux d’altérations de TP53 y est également plus
marqué.
Toutes ces données montrent que les tumeurs de la
vessie sont très hétérogènes. Il paraît donc impor-
tant d’essayer d’individualiser des sous-groupes
pouvant bénéficier de nouvelles alternatives théra-
peutiques.

Cancers urothéliaux
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Les cancers de la vessie
localisés à petites cellules sont
traités au mieux par CT néo-
adjuvante suivie de cystectomie
radicale : recommandations
à partir de la base de données
nationale américaine recueillies
sur plus de 600 patients (16)
Les meilleurs résultats en termes de survie ont été
obtenus par une CT néo-adjuvante suivie d’une
cystectomie, avec un taux de survie à 3 ans de 53 %
(IC
95
: 19-79), à comparer aux 39 % (IC
95
: 17-60)
pour la cystectomie seule et 14 % (IC
95
: 1-43) pour
la cystectomie suivie d’une CT adjuvante. En cas
d’approche multimodale avec préservation de la
vessie, le taux de survie à 3 ans était de 38 %. Ces
données corroborent l’expérience du MD Anderson
Cancer Center (17). ■
1. Noon AP, Albertsen PC, Thomas F, Rosario DJ, Catto JWF.
Competing mortality in patients diagnosed with bladder
cancer: evidence of undertreatment in the elderly and
female patients. Br J Cancer 2013;108(7):1534-40.
2. Rink M, Zabor EC, Furberg H et al. Impact of smoking and
smoking cessation on outcomes in bladder cancer patients
treated with radical cystectomy. Eur Urol 2013;64(3):456-64.
3. Rink M, Xylinas E, Margulis V et al.; Upper Tract Urothelial
Carcinoma Collaboration. Impact of smoking on oncologic
outcomes of upper tract urothelial carcinoma after radical
nephroureterectomy. Eur Urol 2013;63(6):1082-90.
4. Rouprêt M, Hupertan V, Seisen T et al.; French National
Database on Upper Tract Tumors; Upper Tract Urothelial
Carcinoma Collaboration. Prediction of cancer specifi c
survival after radical nephroureterectomy for upper tract
urothelial carcinoma: development of an optimized post-
operative nomogram using decision curve analysis. J Urol
2013;189(5):1662-9.
5. Eisenberg MS, Thompson RH, Frank I et al. Long-term
renal function outcomes after radical cystectomy. J Urol
2013. [Epub ahead of print]
Références bibliographiques
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LK - no 1-2 - janvier-février 2014
LK - n° 3 - mars 2014
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