Cancers urothéliaux RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVE DANS LES CANCERS UROLOGIQUES

RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Cancers urothéliaux
Urothelial carcinomas
P. Beuzeboc*
“Sous-traitement” des sujets
âgés atteints d’un cancer
de la vessie au regard
de la mortalité compétitive
Chez les sujets âgés, de nombreux facteurs interviennent dans la décision d’instaurer un traitement
radical : l’anticipation du pronostic, les grandes fonctions organiques (patient “fit” ou “unfit”), l’espérance de
vie, etc. Le but de l’étude réalisée au Royal Hallamshire
Hospital (Royaume-Uni) était de déterminer la mortalité spécifique et les autres causes de mortalité dans une
cohorte longitudinale de 3 281 patients, 2 368 hommes
(72 %) et 913 femmes (28 %), traités entre 1994 et
2009 (1). Au diagnostic, 886 (27 %) présentaient une
tumeur envahissant le muscle et 955 (29 %) étaient
à haut risque. Le suivi médian a été de 48,15 mois.
Les patients étaient stratifiés en 4 groupes selon l’âge
(moins de 60 ans, de 60 à 69 ans, de 70 à 79 ans, plus
de 80 ans). Cinq ans après le diagnostic, 1 246 patients
(40 %) étaient décédés, 617 (19 %) de leur cancer, 629
(19 %) d’autres causes. La mortalité spécifique était
plus élevée dans le groupe des patients les plus âgés.
Il faut relever que seuls 12 % des patients de plus de
80 ans ont reçu un traitement radical, versus 52 %
pour les moins de 60 ans. Les femmes présentant des
tumeurs non invasives à haut risque avaient une mortalité spécifique supérieure à celle des hommes, peut-être
en raison de tumeurs plus agressives à la présentation.
© Correspondances en Onco-Urologie
2014;V(1):25-8.
* Département d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
naire pour un carcinome urothélial de la vessie
(sans CT néo-adjuvante). En fonction de l’exposition journalière et de sa durée, les patients ont été
séparés en 4 groupes : ≤ 20 cigarettes/j et ≤ 20 ans ;
≤ 20 cigarettes/j et > 20 ans ; > 20 cigarettes/j et
≤ 20 ans ; > 20 cigarettes/j et > 20 ans. Il n’a pas été
retrouvé de différence histologique entre les différentes catégories de fumeurs. En revanche, le statut
de fumeur était associé à un risque cumulé de stade
plus évolué (p < 0,001), d’atteinte ganglionnaire
(p = 0,002), de rechute (p = 0,004), de décès spécifique (p = 0,001) et de mortalité globale (p = 0,037).
Les patients sevrés depuis au moins 10 ans avaient à la
fois une diminution du risque de rechute (HR = 0,44 ;
IC95 : 0,31-0,62), de mortalité spécifique (HR = 0,42 ;
IC95 : 0,29-0,63) et de mortalité globale (HR = 0,69 ;
IC95 : 0,52-0,91). Cette étude est la première à démontrer une relation dose-dépendante avec le pronostic.
Le message est clair : il n’est jamais trop tard pour
s’arrêter ou, à défaut, réduire sa consommation.
Même conclusion
pour les tumeurs urothéliales
du haut appareil (3)
Une analyse des résultats de 864 patients traités
dans 5 institutions a révélé que l’importance du
tabagisme est significativement associée aux stades
avancés, à la récidive et à la survie spécifique. Son
arrêt depuis plus de 10 ans diminue les risques.
Impact de l’importance
du tabagisme et de sa poursuite Tumeurs urothéliales
du haut appareil : un nouveau
sur le pronostic des patients
traités par cystectomie radicale nomogramme pour prévoir
la survie spécifique (4)
Cette étude rétrospective multicentrique (2) a
analysé l’association entre tabagisme et les paramètres clinicopathologiques de 1 506 patients
traités par cystectomie totale et curage ganglion-
108 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014
Cette étude, fruit du groupe Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration et de la base de
données nationale française, a été réalisée à
Résumé
» Dans les cancers de la vessie localisés, l’actualisation de la méta-analyse des essais adjuvants confirme
le bénéfice en SG. Une méta-analyse confirme l’importance pronostique de l’obtention d’une RC histologique par une CT néo-adjuvante.
Mots-clés
Chimiothérapie
néo-adjuvante
Chimiothérapie
adjuvante
partir de 3 387 tumeurs du haut appareil, non
métastatiques, traitées entre 1987 et 2010 par
néphro-urétérectomie. La population totale a
été divisée en 2 cohortes, une pour le développement (n = 2 371) et une autre pour la validation
(n = 1 016) de ce nouveau nomogramme. Deux
modèles de nomogrammes postopératoires avaient
été développés, par 2 groupes coopérateurs, pour
anticiper le pronostic et influencer le traitement.
Le nouveau modèle proposé est un compromis
optimisé. Il repose sur 5 variables très fortes :
l’âge, le stade T, le statut N, l’architecture tumorale (sessile, papillaire) et l’existence d’emboles
vasculaires. Il faut noter que le grade tumoral
n’en fait pas partie (car il a été montré qu’il est
fortement corrélé au stade). Ce nomogramme
optimisé pourrait devenir la nouvelle référence
internationale.
En analyse multivariée, les facteurs de risque
associés à une baisse de la fonction rénale étaient
l’âge (HR = 1,03 ; p < 0,0001), la FGR préopératoire (HR = 1,05 ; p < 0,0001), une HTA chronique
(HR = 1,2 ; p = 0,01), une hydronéphrose postopératoire (HR = 1,2 ; p = 0,03), une pyélonéphrite
(HR = 1,3 ; p = 0,01) et une sténose au niveau de la
réimplantation urétérale (HR = 1,6 ; p < 0,0001).
Ces données permettent de tirer 2 conclusions :
➤ le choix du premier type de cystectomie ne doit
pas prendre en considération la fonction rénale
initiale, car l’altération de la fonction rénale ultérieure ne dépend pas du type de dérivation ;
➤ certains facteurs en cause sont potentiellement
modifiables, et peuvent faire l’objet de traitements
spécifiques précoces susceptibles d’avoir un impact
sur le long terme ; il faut être vigilant à leur égard
lors de la surveillance.
Étude du retentissement
à long terme
de la cystectomie
sur la fonction rénale (5)
Une méta-analyse de 13 essais
concernant la CT
néo-adjuvante avant
cystectomie a confirmé
la corrélation entre l’obtention
d’une rémission complète
pathologique et la SG (6)
Dans cette étude, 1 241 patients (76 %) ont eu
une dérivation externe, 390, une entéroplastie ;
192 (12 %) ont eu une CT périopératoire, à base de
cisplatine dans 76 % des cas.
Au total, 888 patients (54 %) ont présenté au
moins 1 complication obstructive ou infectieuse.
Les patients avec une entéroplastie avaient un
risque plus important d’hydronéphrose (44 versus
33 % ; p = 0,004), de pyélonéphrite (18 versus 13 % ;
p = 0,03) et d’infections urinaires récidivantes
(18 versus 8 % ; p < 0,0001).
La FGR préopératoire était meilleure chez les
patients traités par entéroplastie (67 versus
59 ml/mn/1,73 m2 ; p < 0,0001) : 29 % (n = 115)
d’entre eux avaient une insuffisance rénale de
stade 3 (définie par une FGR < 60 ml/mn), contre
52 % (n = 642). Cette différence était maintenue
jusqu’à la septième année après l’opération. Près
de 10 ans après une cystectomie, le risque de diminution de la fonction rénale était similaire dans les
2 groupes (71 et 74 % ; p = 0,13).
Summary
An updated meta-analysis
provides further evidence of
an overall survival benefit in
patients with muscle-invasive bladder cancer receiving
adjuvant cisplatin-based
chemotherapy after radical
cystectomy. A meta-analysis
confi rms the correlation of
pathologic complete response
with survival after neoadjuvant
chemotherapy.
Keywords
Neoadjuvant chemotherapy
Adjuvant chemotherapy
Le taux global de pT0 était de 28,6 %. Très clairement, les résultats montrent que la rémission
complète pathologique (pCR) est associée à une
réduction du risque de décès de 55 % (HR = 0,45 ;
IC95 : 0,36-0,56) et à une réduction du risque de
récidive de 81 % (HR = 0,19 ; IC95 : 0,09-0,39).
Traitement néo-adjuvant
par MVAC accéléré
E.R. Plimack a rapporté, lors du Mount Sinai Symposium, les données d’une étude de phase II multicentrique concernant le MVAC accéléré chez 64 patients
(36 de stade T2N0 ; 19 T3N0 ; 6 T4a ; 3 N1 quel que
soit le T). Le taux de pT0, critère de jugement principal, était de 38 %.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 109
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Cancers urothéliaux
Tableau. Chimiothérapie néo-adjuvante par MVAC accéléré.
(Qu, ASCO®
Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012)
Étude prospective
80 patients
3 ou 4 cycles avant chirurgie ou radiothérapie
39 patients
4 cycles avant chirurgie
43 patients N1 à l’inclusion
84 % ont reçu les cycles prévus
10 % de toxicités de grades 3-4
2013)
100 % ont reçu le traitement local prévu
Taux de pCR = 43 % pour les patients opérés
Taux de pCR = 28 %
Les autres expériences concernant le MVAC accéléré
en néo-adjuvant sont exposées dans le tableau.
L’administration toutes les 2 semaines permet
de raccourcir le délai jusqu’à la chirurgie. Le
nombre optimal de cycles n’est pas identifié, mais
3 ou 4 cycles permettent d’obtenir des résultats
similaires à ceux des contrôles historiques.
Analyse poolée de 7 essais
néo-adjuvants évaluant la CT
par gemcitabine + cisplatine
des cancers de la vessie,
comprenant au total
164 patients (7)
Dans la majorité des cas (79 %), le protocole
gemcitabine + cisplatine était utilisé selon le
Études
Combinaisons à base de cisplatine
Bono
Freiha
Otto
Skinner
Lehmann
Stadler
Sous-total (I2 = 0,0 % ; p = 0,880)
0,65 (0,34-1,25)
0,74 (0,36-1,53)
0,82 (0,48-1,39)
0,75 (0,48-1,18)
0,57 (0,31-1,05)
1,11 (0,45-2,73)
0,74 (0,58-0,94)
Cisplatine seule
Studer
Sous-total
1,02 (0,57-1,83)
1,02 (0,57-1,83)
Gemcitabine/cisplatine
Italienne
Espagnole
Sous-total (I2 = 91,8 % ; p = 0,000)
1,29 (0,84-1,99)
0,38 (0,22-0,65)
0,71 (0,21-2,35)
Total (I2 = 46,5 % ; p = 0,060)
0,77 (0,59-1,00)
En faveur de la CT adjuvante
IC95
1
En faveur de la chirurgie seule
Figure. Méta-analyse des essais de chimiothérapie adjuvante après cystectomie : survie
globale (8).
110 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014
schéma J1 J8 repris tous les 21 jours. Au total,
25,6 % des patients étaient de stade pT0 et
46,5 % étaient de stade inférieur ou égal à pT2
sur la pièce de cystectomie. Cette analyse montre
les faiblesses en termes de preuve d’efficacité des
données disponibles avec l’association gemcitabine + cisplatine dans les tumeurs envahissant le
muscle et la nécessité de développer des essais
prospectifs bien conduits à l’avenir. C’est ce que
s’efforce de faire le GETUG.
Une nouvelle méta-analyse
des essais de CT adjuvante (8)
À partir des données de 945 patients, inclus
dans 9 essais contrôlés, les auteurs ont retrouvé
un bénéfice significatif en SG (HR = 0,77 ; IC 95 :
0,59-0,99 ; p = 0,049) [figure] et, de façon encore
plus nette, en SSP (HR = 0,66 ; IC 95 : 0,45-0,91 ;
p = 0,014).
A.V. Balar et al. (9) ont trouvé
un taux de réponse de 49 %
et une médiane de survie
de 14,9 mois dans une série
de 51 patients métastatiques
ou localement avancés
avec l’association
gemcitabine + carboplatine
(ASC 5) + bévacizumab
La SSP à 6 mois est-elle
un bon critère de jugement
pour évaluer de nouveaux
traitements en deuxième ligne
dans les tumeurs avancées ?
Jusqu’à présent, le taux de réponse et la SSP constituaient les critères de jugement principaux habituels
des essais de seconde ligne. Cette analyse (10), effectuée à partir des données individuelles de patients
inclus dans 10 essais de phase II, laisse apparaître
que la SSP à 6 mois est fortement corrélée à la SG
et serait un meilleur critère que le taux de réponse,
pour les traitements cytotoxiques et pour ceux qui
sont cytostatiques.
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Avec un suivi médian
de 45,4 mois, l’actualisation
des données de l’étude
de phase III comparant
la vinflunine aux meilleurs
soins de support (11) a confirmé
le bénéfice en SG (6,9 versus
4,6 mois ; HR = 0,719 ; IC95 :
0,570-0,906 ; p = 0,022)
30 (60 %) ont progressé dans les 6 semaines. La
médiane de la durée de réponse a été de 41 semaines.
La médiane de SSP a été de 1,4 mois, et la médiane
de SG, de 8,5 mois. Les toxicités étaient essentiellement hématologiques.
Nab-paclitaxel, une deuxième
ligne de CT émergeant
dans les cancers urothéliaux
de la vessie métastatiques ?
Cette équipe du Memorial Sloan Kettering de New
York (États-Unis) [15] a réalisé une analyse génomique intégrée de 97 tumeurs de la vessie de haut
grade pour définir la prévalence des altérations génomiques pouvant servir de cibles thérapeutiques, en
particulier dans les voies MAPK, PI3K/AKT et les
régulateurs du cycle cellulaire. L’étude des profils de
mutation de 15 oncogènes et gènes suppresseurs de
tumeurs a montré que 65 % des tumeurs portaient
une mutation sur au moins 1 de ces gènes, le plus
souvent TP53 (34 %), FGFR3 (13 %) ou PI3KCA
(18 %).
Si on opère un classement des tumeurs selon les
voies de transduction ou fonctions cellulaires canoniques, des altérations sur la voie des MAPK ont été
retrouvées dans 35 % des cas. Les gènes les plus
souvent altérés étaient FGFR1, FGFR3, HER2, MET,
NF1, KRAS et BRAF. Chacune des altérations génomiques était présente chez 2 à 13 % des patients.
Elles sont habituellement exclusives.
En ce qui concerne HER2, une amplification a été
retrouvée chez 6 patients (6,2 %).
La prévalence des altérations de gènes régulant la
transition de la phase G1-S est élevée (60 % des
tumeurs analysées). En particulier, des amplifications focales mutuellement exclusives de CCND1
et CCNE1 sont présentes dans 14 et 5 % des cas.
Elles sont inversement corrélées à la présence de
mutations ou de délétions de RB1. La prévalence
à la fois des amplifications d’E2F3 et des délétions/mutations de RB1 est plus élevée dans les
tumeurs contenant un contingent neuroendocrine.
Le taux d’altérations de TP53 y est également plus
marqué.
Toutes ces données montrent que les tumeurs de la
vessie sont très hétérogènes. Il paraît donc important d’essayer d’individualiser des sous-groupes
pouvant bénéficier de nouvelles alternatives thérapeutiques.
Y.J. Ko et al. (12) ont rapporté les résultats d’une
étude de phase II canadienne multicentrique
(5 centres) selon un schéma en 2 étapes de Simon
chez 48 patients traités à la dose de 260 mg/m2/21 j :
un taux de réponse de 27 %, une médiane de SSP
de 6 mois et une médiane de SG de 10,8 mois. Les
patients ont reçu une médiane de 6 cycles.
Étude de phase II évaluant
l’évérolimus chez 45 patients
montrant 2 réponses
dont 1 quasi complète durant
26 mois et 12 mineures (13)
Les médianes de SSP et de SG ont été de 2,6
(IC95 : 1,8-3,5) et 8,3 (IC95 : 5,5-12,1) mois.
Résultats décevants
du volasertib, un inhibiteur
de PLK dans une étude
de phase II en deuxième
ligne des formes avancées
ou métastatiques (14)
Les Polo-Like Kinase (PLK) contrôlent plusieurs étapes
du cycle cellulaire et sont surexprimées dans les
cancers urothéliaux. Sur les 50 patients inclus, 13
(26 %) ont présenté une stabilisation de la maladie,
Prévalence des altérations
génomiques et des cibles
thérapeutiques potentielles
dans les cancers de la vessie
de haut grade
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 3 - mars 2014 | 111
RÉTROSPECTIVE & PERSPECTIVE
DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
L’auteur n’a pas précisé
ses éventuels liens d’intérêts.
Cancers urothéliaux
Les cancers de la vessie
localisés à petites cellules sont
traités au mieux par CT néoadjuvante suivie de cystectomie
radicale : recommandations
à partir de la base de données
nationale américaine recueillies
sur plus de 600 patients (16)
Les meilleurs résultats en termes de survie ont été
obtenus par une CT néo-adjuvante suivie d’une
cystectomie, avec un taux de survie à 3 ans de 53 %
(IC95 : 19-79), à comparer aux 39 % (IC95 : 17-60)
pour la cystectomie seule et 14 % (IC95 : 1-43) pour
la cystectomie suivie d’une CT adjuvante. En cas
d’approche multimodale avec préservation de la
vessie, le taux de survie à 3 ans était de 38 %. Ces
données corroborent l’expérience du MD Anderson
Cancer Center (17).
■
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2013. [Epub ahead of print]
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DANS LES CANCERS UROLOGIQUES
Cancers urothéliaux
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