D Cancer bronchique C

Cancer bronchique
C ancer bronchique
Cancer bronchique
Lung Cancer
#D. Moro-Sibilot*
D
ans cette rétrospective, loin des scoops de congrès que
nous trouvons dans d’autres numéros de La Lettre du
Cancérologue et en particulier dans le numéro ASCO,
nous avons colligé des nouveautés et des travaux qui s’inscrivent
dans le quotidien de l’oncologue thoracique, qu’il soit pneumologue, oncologue médical, radiothérapeute ou chirurgien.
C’est donc naturellement la chirurgie, la chimiothérapie et la
radiothérapie ainsi que l’épidémiologie qui seront évoquées.
Bien sûr, l’introduction des thérapeutiques ciblées dans notre
pratique, et en première ligne, doit elle aussi être soulignée.
ÉPIDÉMIOLOGIE
La lutte contre les cancers bronchiques passe inéluctablement
par la lutte contre le tabagisme. Au-delà des campagnes d’information, qui sont nécessaires mais dont l’efficacité est limitée,
l’action réglementaire, quant au coût du tabac ou à la limitation
de son utilisation, est un des moyens les plus efficaces. On ne
peut donc que se réjouir des recommandations au gouvernement
de la mission parlementaire, qui a conseillé mardi la rédaction
d’un décret pour instaurer une interdiction partielle de fumer
dans les lieux publics à compter du 1er février 2007.
Le décret devrait imposer l’obligation de fumoirs, définis comme
“des espaces clos, dotés de systèmes d’extraction d’air et soumis
à des normes sanitaires extrêmement rigoureuses”. Les fumoirs
devraient être facultatifs, leur absence rendant le lieu “automatiquement non fumeur”.
Aucune exception à cette mesure n’est envisagée, ni pour les
bars-tabac, ni pour les établissements de santé, les établissements médico-sociaux ou les établissements pénitentiaires. Le
décret propose même que les fumoirs soient interdits dans les
établissements de santé et médico-sociaux.
La mission propose aussi que le tabac soit totalement interdit
dans l’enceinte des écoles, collèges et lycées et dans les locaux
fermés des établissements d’enseignement supérieur, sans possibilité d’aménager de pièce pour fumeur. Il serait, en revanche,
possible de fumer dans les lieux ouverts situés dans les établissements d’enseignement supérieur.
La lutte contre les cancers bronchiques ne peut cependant pas
se résumer à la lutte contre le tabagisme. En effet, il est fondamental de mettre au point des stratégies de dépistage, une des
raisons principales étant qu’un cancer bronchique sur deux
survient chez un ancien fumeur.
* DMAS UF oncologie thoracique, CHU Grenoble et Inserm U578, Grenoble.
356
LK7-1106.indd 356
L’essai PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian) du
National Cancer Institute, aux États-Unis, a commencé en
1992. Cette étude de dépistage étudie la réduction de la mortalité spécifique après dépistage des cancers de la prostate et du
poumon, des cancers colorectaux et de l’ovaire. La radiographie
thoracique est utilisée comme méthode de détection des cancers
broncho-pulmonaires. Un travail publié en 2005 détaille les
résultats initiaux (Baseline screening) [1]. Cent cinquante-quatre
mille neuf cent quarante-deux participants ont été inclus et
randomisés entre dépistage ou surveillance ; ils étaient âgés de
55 à 74 ans et ne devaient pas avoir, dans leurs antécédents, un
des cancers dépistés. Dans le groupe dépistage, 77 465 participants ont eu une radiographie pulmonaire de face. Parmi ces
radiographies, 5 991 (8,9 %) montraient des images suspectes
de cancer bronchique (8,2 % chez les femmes et 9,6 % chez les
hommes). Deux cent six participants parmi les 5 991 ont eu une
procédure biopsique, conduisant au diagnostic de cancer dans
126 cas (59 chez les femmes et 67 chez les hommes). La valeur
prédictive positive de la radiographie pulmonaire initiale est
de 2,1 %, et 1,9 cancers bronchiques sont diagnostiqués pour
1 000 radiographies. Ces cancers sont dans 44 % des cas des
cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade I.
Les taux les plus hauts ont été observés chez les fumeurs actifs
(6,3/1 000 radiographies) et chez les participants ayant arrêté
depuis moins de 15 ans (4,9/1 000 radiographies). En revanche,
chez les personnes n’ayant jamais fumé, il n’a été observé que
0,4 cancer pour 1 000 radiographies.
Le fait qu’un grand nombre de cancers soit de petit stade laisse
penser à un effet favorable du dépistage, mais reste à démontrer un effet favorable sur la mortalité spécifique par cancer
bronchique.
La radiographie est-elle le moyen idéal aujourd’hui, ou la
tomodensitométrie peut-elle faire mieux ? Des travaux (2) ont
démontré l’intérêt et la plus grande sensibilité de la tomodensitométrie comparativement à la radiographie thoracique. Une
étude randomisée de faisabilité publiée en 2004 (3) a comparé
3 318 volontaires qui ont été dépistés soit par radiographie, soit
par tomodensitométrie. Dans le groupe tomodensitométrie,
20,5 % des examens étaient suspects, conduisant au diagnostic
de 30 cancers versus 9,8 % et 7 cancers dans le groupe radiographie. Cette étude est actuellement suivie par une grande
étude randomisée visant à montrer une amélioration de la
mortalité spécifique.
La répartition histologique des cancers broncho-pulmonaires
s’est modifiée ces dernières années, et on peut se demander si
les cancers à petites cellules (CBPC) ne sont pas en train de
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
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disparaître alors que la médecine ne les a jamais vaincus. Une
publication épidémiologique récente (4) issue de la base de
données du SEER (Surveillance, Epidemiologic, and End Results)
a étudié l’incidence des CBPC de 1973 à 2002. La proportion
des CBPC par rapport aux autres types histologiques de cancers
broncho-pulmonaires a diminué, passant de 17,26 % en 1986 à
12,95 % en 2002 (figure 1). La proportion de femmes a augmenté,
passant de 28 % en 1973 à 50 % en 2002. La survie dans ces
cancers, dans les formes limitées mais aussi dans les formes
étendues, s’est améliorée en 30 ans ; cet avantage est certes significatif, mais il reste très modeste. En effet, la survie des formes
étendues est passée de 1,5 % à 2 ans en 1973 à 4,6 % en 2 000 ;
la survie à 5 ans des formes limitées est quant à elle passée de
4,9 % en 1973 à 10 % en 1998. Les modifications de l’incidence
des CBPC sont probablement en partie liées aux modifications
du comportement tabagique – les hommes fument moins et
les femmes fument plus qu’auparavant –, mais aussi à l’utilisation de cigarettes différentes, plus riches en nitrosamines et
contenant moins de goudrons et nicotine. La nicotine n’a pas de
propriétés carcinogènes établies de façon définitive, cependant
les variations de son taux modifient la façon de fumer. En effet,
les fumeurs de cigarettes légères fument inconsciemment plus
profondément la fumée, cela afin de satisfaire leur dépendance
à la nicotine. Ce faisant, ils déposent les carcinogènes au niveau
de la partie distale de l’appareil respiratoire, siège préférentiel
des adénocarcinomes plutôt que des carcinomes épidermoïdes
et des CBPC. La description des tumeurs neuro-endocrines
pulmonaires a aussi certainement contribué à cette diminution
d’incidence ; certaines tumeurs autrefois classées comme CBPC
le sont maintenant dans les autres catégories de tumeurs neuroendocrines pulmonaires.
Patients (%)
20
15
Hommes
Femmes
Total
10
5
0
1973
1977 1981 1985 1989 1993 1997 2001
Année du diagnostic
Figure 1. Incidence des CBPC de 1973 à 2002. La proportion des
CBPC a diminué, passant de 17,26 % en 1986 à 12,95 % en 2002.
TRAITEMENTS DES CBNPC
DE STADES PRÉCOCES I À III
Le traitement des stades précoces de CBNPC fait l’objet depuis
plusieurs années d’un intérêt renouvelé avec l’introduction des
traitements adjuvants complétant l’acte chirurgical, en particulier
la chimiothérapie. Le bénéfice en termes de survie de l’introLa Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
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duction des traitements adjuvants est incontestable, avec une
amélioration du pourcentage de survivants à 5 ans variant entre
5 et 10 %. Ce progrès ne doit pas faire ignorer l’importance de
l’acte chirurgical et de sa qualité, qui peut avoir un effet encore
plus marqué sur la survie des patients. Une étude publiée il y a
5 ans (5) faisait état d’une différence de survie de 11 % à 5 ans
entre les patients pris en charge dans des structures hospitalières de grande taille et à fort niveau d’activité et ceux opérés
dans des établissements à l’activité plus modeste. Des travaux
récents se sont intéressés à la qualité de l’acte chirurgical luimême. Une méta-analyse (6) a revu les données publiées des
trois études (7-9) comparant le curage ganglionnaire médiastinal
au sampling médiastinal. La réduction du risque de décès est
de 22 % lorsqu’on compare le curage au sampling. Le curage est
donc probablement la modalité de choix de la prise en charge
chirurgicale des cancers bronchiques, le dernier mot revenant
sur ce sujet aux résultats en attente de l’étude ACOSOG Z0030,
qui a randomisé 1 111 patients opérés de CBNPC de stade I à III
entre curage et sampling (10). Les résultats précoces de cette
étude viennent d’être publiés, avec la présentation des données
de morbi-mortalité opératoire. Le sampling a été réalisé au final
chez 498 patients, et le curage chez 525 patients. La mortalité
opératoire était de 2 % dans le groupe sampling et de 0,76 % dans
le groupe curage. Les complications opératoires étaient équivalentes, concernant 38 % de chacun des groupes de patients. La
durée médiane d’hospitalisation était comparable dans les deux
groupes. Cette étude randomisée a pour autre apport majeur de
définir un nouveau standard de mortalité opératoire globale. En
effet, dans cette étude contrôlée randomisée comportant plus
de 1 000 patients, la mortalité opératoire globale était de 1,4 %,
ce qui représente une amélioration sensible par rapport au taux
de 3,8 % observé il y a plus de 20 ans par R.J. Ginsberg et al. (11)
sur une population de 2 220 malades opérés.
Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante est maintenant
démontré chez les patients opérés d’un CBNPC. Les résultats
de l’essai de phase III ANITA (Adjuvant Navelbine® International
Trialist Association) publiés récemment ont aussi confirmé le
bénéfice sur la survie d’une chimiothérapie adjuvante par vinorelbine et cisplatine (12). Cette grande étude clinique, dont les
résultats avaient été successivement présentés à l’ASCO 2005
puis au WCLC, conforte le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans le traitement des CBNPC. Cette étude se distingue,
d’une part, parce qu’elle est la première à avoir un suivi aussi long
(plus de six ans) et, d’autre part, parce qu’elle est la première à
comparer une chimiothérapie adjuvante de troisième génération à la simple observation après chirurgie chez des patients
totalement réséqués et à tous les stades de la maladie. Huit cent
quarante patients opérés d’un CBNPC de stade IB à III ont été
recrutés et ont été randomisés entre un traitement adjuvant
associant vinorelbine 30 mg/m2 et cisplatine 100 mg/m2 ou
une simple surveillance.
Après un suivi médian de 76 mois, la survie globale médiane était
de 65,7 mois dans le groupe adjuvant, contre 43,7 mois dans le
groupe surveillance. Le taux de décès toxiques liés à la chimiothérapie était de 2 %, ce qui est significativement plus important
Cancer bronchique
C ancer bronchique
357
22/12/06 17:22:40
que ce qui a été noté dans l’étude JBR10 (13) ; cela pourrait être
lié aux doses de vinorelbine et de cisplatine, plus importantes
que celles utilisées dans l’étude canadienne. Les quatre cycles de
traitement adjuvant prévus ont pu être administrés à 50 % des
patients ; 38 % des patients ont reçu plus de 66 % de la dose totale
prévue de vinorelbine, et 63 % ont reçu plus de 66 % de la dose
totale prévue de cisplatine. La survie sans récidive, quant à elle,
était respectivement de 36,3 mois et de 20,7 mois. La chimiothérapie adjuvante a ainsi permis à un an un gain absolu de 2,8 %
sur la survie globale et de 9,5 % pour la survie sans récidive, de
respectivement 4,7 % et 9,6 % à deux ans, de 8,6 % et 8,7 % à
cinq ans et de 8,4 % et 5,5 % à sept ans. L’essentiel du bénéfice
est observé principalement chez les patients de stades II et IIIA.
Cette étude, comme d’autres travaux présentés cette année au
congrès de l’ASCO (voir La Lettre du Cancérologue, Vol. XV-n° 4,
septembre 2006, spécial ASCO), laisse peser un doute quant à
l’utilité de la chimiothérapie dans les stades IB. L’intérêt varie en
fonction de la taille de la tumeur dans l’étude du CALGB actualisée cette année (14) ; de la même manière, on peut attendre
pour l’avenir des critères de choix de la chimiothérapie en fonction de paramètres biologiques tels que l’expression de ERCC1
en immunohistochimie (15) ou le profil génomique obtenu sur
la pièce opératoire (16). Dans l’étude ANITA, la politique en
matière de radiothérapie postopératoire était laissée à l’appréciation de chaque centre, mais au total 33 % des patients du groupe
surveillance ont été traités par radiothérapie, contre seulement
22 % dans le groupe chimiothérapie adjuvante. Cette différence
n’est pas bien expliquée ; elle peut être due au refus des patients
de recevoir de la radiothérapie, refus lié au fait qu’ils ont déjà
été traités par chimiothérapie, mais aussi au souhait des médecins de traiter des patients randomisés quel qu’ils soient dans le
groupe surveillance. Bien que cette étude n’ait pas été conçue
pour répondre à cette question, on note un bénéfice significatif
en termes de survie chez les patients de stade IIIAN2 traités par
radiothérapie, et en revanche un potentiel effet délétère lorsque
associé à la chimiothérapie chez les patients N1. La radiothérapie
postopératoire a été aussi évaluée dans une étude de cohorte (17).
Une revue rétrospective menée à partir de données de population
(SEER) s’est intéressée aux patients porteurs de CBNPC de stade II
ou III. La cohorte comprend 7 465 patients opérés et traités ou
non par radiothérapie postopératoire entre 1998 et 2002, avec
un suivi médian de 3,5 ans. Les patients décédés dans les quatre
mois suivant la chirurgie étaient exclus de l’analyse. Les résultats montrent en analyse multivariée une absence de bénéfice
de la radiothérapie pour l’ensemble de la cohorte. En revanche,
dans des analyses multivariées en sous-groupes, la radiothérapie
postopératoire améliore la survie pour les stades N2, avec une
réduction significative des décès de 15 %. Pour les patients N0
(sans ganglions) et N1, le traitement est associé à une diminution
significative de la survie (12 % et 10 %), suggérant un effet délétère
pour ces patients.
L’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT)
vient de commencer l’évaluation de la place d’une radiothérapie
postopératoire dans l’essai IFCT0503 coordonné par la
Dr C. Le Pechoux.
360
LK7-1106.indd 360
Pour les patients qui ne peuvent pas être opérés, en cas de refus du
patient ou d’impossibilité à opérer, la radiothérapie est l’élément
principal du traitement standard. Le bénéfice de ce traitement n’a
jamais été évalué dans des études randomisées contre l’absence
de traitement et le niveau de preuve repose donc sur l’évaluation
de séries rétrospectives. Une étude publiée dans Chest (18) a
suivi l’évolution à long terme d’une cohorte de 4 357 patients
porteurs de CBNPC de stade I-II non opérés, en comparant
ceux qui ont reçu une radiothérapie et ceux qui n’en ont pas
reçu. La survie dans ce groupe de patients fragile est médiocre
et la radiothérapie contribue à une amélioration significative de
celle-ci (augmentation de médiane comprise entre 5 à 7 mois)
[figure 2]. Les résultats de cette étude confortent l’intérêt de la
radiothérapie dans cette population, mais soulignent aussi le très
mauvais pronostic de cette population de patients. Bien que cela
ne soit pas une étude randomisée, la taille de la cohorte minimise
le risque de biais. Enfin chez ce type de patients, il est douteux
qu’une étude randomisée soit conduite sur cette question, ce qui
souligne la valeur de ce type de travaux.
1,0
Patients traités par radiothérapie
Patients non traités par radiothérapie
0,8
p = 0,0001
Survie (%)
Cancer bronchique
C ancer bronchique
0,6
0,4
0,2
0
0
2
4
6
8
10
Années depuis le diagnostic
12
14
Figure 2. Cohorte de 4 357 patients porteurs de CBNPC de
stade I-II non opérés. Comparaison de la survie des patients
qui ont reçu une radiothérapie avec celle des patients qui
n’en ont pas reçu.
TRAITEMENTS DES CBPC
En dépit de la baisse de leur prévalence, les CBPC posent
toujours un problème de prise en charge en pratique courante.
On constate néanmoins dans les actualités scientifiques un
certain désintérêt à l’égard de ce type de tumeurs, avec fort
peu d’études publiées dans les revues médicales et fort peu de
présentations dans les congrès.
On doit néanmoins citer l’étude présentée par le Pr J.L. Pujol à
l’ASCO 2006 (étude FNCLCC Cléo4 IFCT 0001) [19]. Cette étude
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
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compare dans un schéma randomisé versus placebo l’adjonction
de thalidomide en association avec 4 cycles de chimiothérapie
chez des patients porteurs de carcinome à petites cellules en
réponse après deux cycles initiaux de chimiothérapie par étoposide, cisplatine, cyclophosphamide, épirubicine.
Du fait d’un recrutement insuffisant lors d’une analyse intermédiaire, cette étude a été limitée à 119 patients, alors qu’un
total de 200 était prévu.
En dépit d’un arrêt précoce, il existe un bénéfice en termes de
survie dans le groupe de patients traités par le thalidomide
(figure 3) et cette étude montre un intérêt du thalidomide et
très probablement des anti-angiogènes dans les carcinomes à
petites cellules.
Survie globale (ITT)
Probabilité de survie (%)
1
0,8
Décès
Médiane
de survie (mois)
Survie à 1 an (%)
0,6
0,4
Placebo Thalidomide
(n = 43)
(n = 49)
41
45
8,7
30,2
11,7
49
0,2
0
0
6
12
18
24
Temps depuis randomisation (mois)
36
Figure 3. CBPC : bénéfice en termes de survie dans le groupe de
patients traités par le thalidomide.
Cette dernière année sera aussi celle de la première autorisation
de mise sur le marché (AMM) en seconde ligne dans les CBPC.
Le feu vert à la mise sur le marché d’Hycamtin® (topotécan)
a été donné. Ce traitement est indiqué pour les rechutes chez
des patients atteints de CBNPC pour lesquels la reprise du traitement de première intention n’est pas jugée appropriée. Cela
concerne donc les CBPC résistants (rechutant avant 3 mois) ou
réfractaires (progressant pendant la chimiothérapie de première
ligne). Cet inhibiteur de la topo-isomérase I est donc le premier
médicament sur le marché dans cette indication.
La radiothérapie thoracique est un des traitements clés dans
la prise en charge des CBPC en forme limitée. L’intérêt de son
association avec la chimiothérapie a été démontré dans de
nombreux travaux. La question du timing de la radiothérapie
a été débattue dans plusieurs études randomisées [20-27], notamment dans celle du National Cancer Institute of Canada (NCIC)
[21] qui avait démontré un bénéfice en termes de survie pour
la radiothérapie précoce. Deux études publiées cette année
relancent le débat.
La première, réalisée en Grande-Bretagne (28), a randomisé 325 patients entre une radiothérapie précoce (40 Gy,
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
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15 fractions/3 semaines) réalisée de façon concomitante au
second cycle de chimiothérapie ou tardive pendant le 6e cycle.
Les patients recevaient une chimiothérapie comportant cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine en alternance avec
étoposide et cisplatine. Cette étude ne démontre pas d’avantage
en survie dans le groupe traité par radiothérapie précoce, mais
quand on compare les données avec celles de l’étude du NCIC,
on constate que la survie du groupe radiothérapie tardive est
comparable à celle observée dans le même groupe de l’étude
canadienne, alors que la survie du groupe radiothérapie précoce
est moins bonne que celle observée dans l’étude canadienne.
Cette différence semble liée à la moindre dose de chimiothérapie
administrée dans l’étude britannique (83 % ont reçu 6 cycles dans
l’étude du NCIC versus 69 % dans cette étude). La moins bonne
compliance à la chimiothérapie est expliquée par les auteurs
comme reposant sur un excès de prudence lié à l’inexpérience
des investigateurs à l’égard des associations chimiothérapie et
radiothérapie concomitantes. Les auteurs insistent donc bien
sur la nécessité de maintenir autant que faire se peut l’intensité
de la dose de la chimiothérapie pendant le plan de traitement.
Une autre étude sur le même sujet (29) s’est intéressée à l’influence sur la survie du temps écoulé entre le premier jour de
la chimiothérapie et le dernier jour de la radiothérapie. Cette
méta-analyse de 8 essais randomisés de radiochimiothérapie des
CBPC conclut à l’importance d’un délai le plus court possible
entre le premier jour de la chimiothérapie et le dernier jour de
la radiothérapie, ce qui va, bien sûr, dans le sens d’une radiothérapie précoce.
L’association chimiothérapie et radiothérapie dans les CBPC
offre la possibilité d’une guérison à un petit nombre de patients.
Une étude rétrospective des patients inclus dans les essais du
National Cancer Institute des États-Unis et survivant 2 ans après
le début du traitement a évalué l’importance des séquelles respiratoires chez ces malades (30). Cent cinquante-six patients ont
été inclus, dont 23 (15 %) ont survécu plus de 5 ans. La majorité
des tests d’exploration fonctionnelle respiratoire n’ont pas été
modifiés par la séquence thérapeutique, ce qui est encore un
encouragement à proposer une stratégie thérapeutique maximale, y compris à des patients dont la fonction respiratoire est
limite lors du diagnostic.
Cancer bronchique
C ancer bronchique
LES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE L’EGFR
ET LES MUTATIONS
On sait depuis le printemps 2004 que certaines mutations
de l’EGFR dans les CBNPC sont associées à une très grande
sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) erlotinib
et géfitinib (31, 32). Une synthèse récente décrit les mutations
connues de l’EGFR (33). La majorité d’entre elles concernent
deux hot spots : d’une part, une délétion de plusieurs nucléotides éliminant 4 acides aminés hautement conservés (LREA)
présente sur l’exon 19, d’autre part une mutation ponctuelle dans
l’exon 21, de laquelle résulte la substitution d’un acide aminé
en position 858 (L858R). Les observations initiales de réponse
361
22/12/06 17:22:49
Tableau. TKI administrés en première ligne chez les patients porteurs de
mutations de l’EGFR.
Étude
Patients Réponse (%)
TTP médian
Mutations
21,7 mois
7 délétions exon 19
6 L858R, 3 G719A,
1 A859T
83
NR
17 délétions exon 19
12 L858R, 2 G719A/C
1 L861Q, 1 exon 19
insertion
82
12,6 mois
20 délétions exon 19
17 L858R, 1 G719S
1 G719C
60
12,3 mois
9 délétions exon 19
2 L858R
94
NR
11 délétions exon 19
4 L858R, 1 exon 18
délétion 1 L718P
Études rétrospectives
Han (34)
17
Mitsudomi
(35)
Takano (36)
33
39
Cortes-Funes
(37)
Taron (38)
10
17
65
Études prospectives
Inoue (39)
16
75
9,7 mois
9 délétions exon 19
7 L858R
Paz-Ares
(40)
40
82
13 mois
25 délétions exon 19
11 L858R
Sutani (41)
27
78
9,2 mois
20 délétions exon 19
7 L858R
Takano (42)
85
78
9,2 mois
49 délétions exon 19
36 L858R
TTP : temps médian jusqu’à progression ; NR : non renseigné.
ont été confirmées par d’autres travaux, tous rétrospectifs, qui
ont montré que 60 à 90 % des patients avaient la probabilité
d’avoir une réponse radiologique aux TKI, cette réponse étant
associée à une médiane de survie sans progression de 12 mois
(tableau) [34-38].
Plusieurs études prospectives présentées cette année sous
forme de publication (39) et au congrès de l’ASCO (40-42)
ont confirmé les précédentes études rétrospectives. Dans
l’étude japonaise (39), les mutations ont été recherchées chez
75 patients (99 initialement sélectionnés), et elles étaient
présentes chez 25 patients (33 % de la cohorte), ce qui correspond à la fréquence généralement observée dans les CBNPC
diagnostiqués dans les populations japonaises. La mutation
était le plus souvent observée sur l’exon 19. Seize patients
parmi ceux-ci ont été traités par géfitinib, avec un taux de
réponse au traitement de 75 % et un taux de contrôle de la
maladie de 87,5 %.
Dans l’étude espagnole (40), les mutations ont été évaluées
(exon 19, L858R et T790M) chez 428 patients. Soixante-sept
patients présentent des mutations (18,7 %) ; celles-ci sont majo362
LK7-1106.indd 362
ritairement retrouvées sur l’exon 19, puis sur l’exon 21. Le taux
de mutation est plus faible, et cela correspond à une population européenne. Ces patients ont été traités en première ligne
par l’erlotinib 150 mg/j (40 patients évaluables, 14 hommes/
26 femmes). Le taux de réponse objective est de 82 %, avec une
différence de taux de réponse objective en fonction du site de
la mutation (95 % [exon 19], 67 % [L858R]). La durée médiane
de réponse est supérieure à 13 mois. L’erlotinib montre une
efficacité remarquable dans cette population de patients mutés ;
la délétion au niveau de l’exon 19 est un facteur prédictif de
réponse plus important que la mutation L858R. Cette meilleure
efficacité des TKI chez les patients porteurs de la délétion au
niveau de l’exon 19 est aussi observée dans les séries de A. Sutani et al. (41) [figure 4] et T. Takano et al. (42). L’association
entre amplification de l’EGFR et mutation n’est pas obligatoire
ni systématique, mais une étude rétrospective suggère qu’en
l’absence d’amplification l’existence d’une mutation n’est pas
associée à une réponse aux TKI (43).
Patients sans progression (%)
Cancer bronchique
C ancer bronchique
1,0
DEL (n = 49) : TTP 10,5 mois
L858R (n = 36) : TTP 7,4 mois
Log-rank p = 0,049
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
1
2
Temps médian jusqu'à progression (TTP)
3
Figure 4. Survie sans progression chez les patients traités par
TKI et porteurs de différentes mutations de l’EGFR.
TOXICITÉS DES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE
DE L’EGFR
Parmi les facteurs prédictifs, certains auteurs ont noté que
l’existence d’un rash sous TKI était associée à la réponse. Cette
association ainsi que le fort taux de réponse chez les patients
mutés conduisent à poser la question du profil de toxicité observé
chez les patients porteurs d’une mutation. Une étude portant
sur 26 patients traités par géfitinib (44) a comparé les profils de
toxicité cutanée, de diarrhées, les profils hépatique et pulmonaire chez les patients mutés et chez ceux qui ne l’étaient pas,
sans trouver de différence entre les deux groupes. Cependant,
l’impact majeur de la mutation sur la réponse est observé sur
cette petite série de patients. Il n’y a donc pas de grosse différence en termes de toxicité. Cela étant, l’effectif de cette étude
ne permet pas de détecter des variations plus modestes dans
le profil de toxicité.
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Une étude japonaise (45) a revu les données évolutives de
1 976 patients traités par géfitinib dans le but de déterminer la
prévalence et les facteurs de risque de la pneumonie interstitielle
au géfitinib. On connaît la difficulté du diagnostic de ces pneumopathies chez des patients porteurs d’atteintes pulmonaires de
leur cancer ou de maladies pulmonaires concomitantes résultant
de séquelles des traitements ou de complications infectieuses.
Soixante-dix patients avec une pneumopathie interstitielle au
géfitinib ont été identifiés, ce qui représente une prévalence de
3,5 %. Cette prévalence est plus importante que celle observée
aux États-Unis et en Europe, où elle varie de 0,3 à 1,1 %, ce
qui laisse envisager une plus grande sensibilité génétique des
populations japonaises. Les raisons de cette pneumopathie
restent encore à élucider, mais on évoque le rôle de l’EGFR dans
la réparation des dommages pulmonaires. Dans cette population japonaise, une analyse mutivariée a pu mettre en évidence
certains risques de développer une pneumopathie toxique, tels
que le sexe masculin, les antécédents de tabagisme et enfin la
coexistence d’une pneumopathie interstitielle au moment du
début du traitement. Ainsi, l’incidence des pneumopathies interstitielles au géfitinib est de 0,4 % chez les femmes non fumeuses
alors qu’elle est de 6,6 % chez le Japonais fumeur.
O
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Gardasil®, susp. inj. en seringue préremplie, Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé). COMPOSITION : dose 0,5 ml ~~ Protéine L1 HPV 61 :
20 μg, Protéine L1 de HPV 111 : 40 μg, Protéine L1 de HPV 161 : 40 μg, Protéine L1 de HPV 181 : 20 μg, 1 : adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe
Excipients : NaCl, L-histidine, Polysorbate 80, Borate de sodium, eau ppi. FORME PHARMA. : Susp. inj. Avant agitation, peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité
blanc. Après agitation minutieuse, liquide blanc, trouble. DONNÉES CLINIQUES : Indications : Gardasil® est un vaccin pour la prévention des dysplasies de haut grade du col de
l’utérus (CIN 2/3), des cancers du col de l’utérus, des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et des verrues génitales externes (condylomes acuminés) dus au Papillomavirus
Humain (HPV) de types 6, 11, 16 et 18. L’indication est fondée sur la démonstration de l’efficacité de Gardasil ® chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration
de l’immunogénicité de Gardasil® chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans. L’efficacité protectrice n’a pas été évaluée chez les sujets de sexe masculin (voir Propriétés
pharmacodynamiques). Gardasil® doit être utilisé sur la base des recommandations officielles. Poso / mode d’admin. : Primovaccination = 3 doses de 0,5 ml selon schéma :
0, 2, 6 mois. La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie. Voie IM. Ne pas injecter en IV. Admin. en SC et ID non recommandées car pas évaluées. Contre-indications :
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients du vaccin. Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l’administration d’une
dose de Gardasil® ne doivent pas recevoir d’autres doses de Gardasil®. L’administration de Gardasil® doit être différée chez les individus souffrant d’une maladie fébrile aiguë
sévère. Cependant, la présence d’une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n’est pas une contreindication à la vaccination. Mises en garde et préc. d’emploi : pour tout vaccin inj, un traitement médical doit être disponible immédiatement, en raison de rares réactions
anaphylactiques. Protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV 6, 11, 16 et 18. Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des MST
doivent continuer à être prises. Pas d’effet thérapeutique. Non destiné à prévenir la progression de lésions préexistantes. Ne remplace pas les tests de dépistage de routine du
cancer du col de l’utérus. Pas de données sur utilisation chez immunodéficients (possibilité de non réponse). Administrer avec prudence chez thrombocytopéniques ou sujets avec
trouble de la coag. (risque de saignement). Interactions : cf Vidal. Grossesse : Données insuffisantes pour recommander utilisation pendant grossesse. Allaitement :
Administration possible. Effets sur aptitude à conduire / utiliser des machines : Non étudié. Effets indésirables : Très fréquents ( 1/10), fièvre ; érythème, douleur,
gonflement au site d’inj. Fréquents ( 1/100, < 1/10) : saignement, prurit au site d’inj.. Surdosage : cf Vidal. PROPRIÉTES PHARMACO. : Propriétés pharmacodynamiques :
Mécanisme d’action : cf Vidal Efficacité prophylactique : Prévention des CIN2/3 ou AIS dus aux HPV 16 ou 18 : 100 % (IC 95 % : 92,9 - 100,0) dans les protocoles combinés.
Prévention des condylomes acuminés dus aux HPV de types 6/11/16/18 : 98,9 % (IC 95 % : 93,7 - 100,0) dans les protocoles combinés. Prévention des VIN 2/3 dues aux HPV 6,
11, 16 ou 18 : 100 % (IC 95 % : 41,4 - 100,0) dans l’analyse combinée. Sujets avec infection antérieure ou en cours : cf Vidal. Immunogénicité : taux mini d’Ac protecteur n’a
pas été défini pour les vaccins HPV. Extrapolation des données d’efficacité des jeunes femmes adultes aux jeunes adolescents : cf Vidal. Persistance : Durée exacte de l’immunité
après schéma vaccinal non établie. Réponse anamnestique : cf vidal. Données de sécurité précliniques : cf Vidal. DONNÉES PHARMA. : Incompatibilités : Ne pas mélanger
avec d’autres médicaments. Précautions de conservation : Au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler. Conserver dans emballage extérieur à l’abri de la lumière. Précautions
d’élimination et manipulation : Bien agiter avant utilisation. Agitation minutieuse immédiatement avant administration pour maintenir en suspension. Inspecter visuellement :
ne pas utiliser si présence de particules étrangères ou si décoloration. Utilisation de la seringue préremplie : Cf Vidal pour instructions
d’utilisation de la seringue unidose pré-assemblée avec dispositif de protection de l’aiguille et administration du vaccin. 377 133-0 : 1
seringue préremplie, avec 2 aiguilles - Liste I - Non Remb. Séc. Soc., Non agréé Coll. au 20/09/06. SANOFI PASTEUR MSD, SNC, 8,
rue Jonas Salk, 69007 Lyon. Tél. 08 25 82 22 46. 10/06A. Pour une information complète, consulter le Vidal. 0906 A.
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