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La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009 | 147
MISE AU POINT
Atteintes leptoméningées
de tumeurs solides
chez les adultes
Leptomeningeal metastases of solid tumors in adults
E. Le Rhun1, S. Taillibert2, L. Taillandier3
1 Département de neurologie, centre
Oscar-Lambret, Lille.
2 Service de neurologie 2, fédération
Mazarin, hôpital de la Pitié-Salpê-
trière, Paris.
3 Service de neurologie, CHU de
Nancy.
Épidémiologie
les méningites carcinomateuses (MK) concernent 4 à
19 % de l’ensemble des tumeurs malignes solides (1).
Une diffusion métastatique méningée est retrouvée
dans 20 à 23 % des mélanomes, 6 à 25 % des cancers
du poumon à petites cellules et 2 à 5 % des cancers
du sein (1, 2). La fréquence élevée du cancer du sein en
fait la première cause de MK. Les progrès des techni-
ques diagnostiques et des thérapeutiques systémiques
permettant d’améliorer la survie des patientes laissent
prévoir une augmentation de la fréquence des MK.
Les MK surviennent généralement dans un contexte
de maladie systémique évolutive et progressive
(> 70 % des cas). Cependant, le diagnostic est
parfois posé lors de la première rechute (20 %) ou
correspond à la première manifestation de la maladie
(5 à 10 %) [1].
Physiopathologie
Les cellules cancéreuses atteignent le système nerveux
central (SNC) par différentes voies : dissémination
hématogène, extension directe à partir d’atteintes
tumorales contiguës (métastases parenchymateuses
ou épidurales), migration le long d’axes périnerveux
ou périvasculaires à partir de tumeurs systémiques (1).
Après avoir pénétré l’espace sous-arachnoïdien,
les cellules se dispersent dans le liquide céphalo-
rachidien (LCR) tout autour du névraxe, ce qui
explique les signes cliniques disséminés et variés.
Caractéristiques cliniques
Les symptômes et signes cliniques, extrêmement
variés, révélant le diagnostic sont rappelés dans le
tableau I, p. 148 (2). Les syncopes par augmenta-
tion de pression sont à connaître. Elles sont dues à
une hypoperfusion cérébrale en rapport avec une
obstruction des granulations arachnoïdes par des
débris cellulaires, provoquée par une arachnoïdite
chronique ou une obstruction du flux du LCR. Elles
ne doivent pas être confondues avec des crises
d’épilepsie. Le diagnostic de MK doit être évoqué
de principe devant tout signe neurologique chez les
patients atteints de cancer. En cas de métastase(s)
cérébrale(s) parenchymateuse(s), il est important
d’évoquer une MK associée.
Diagnostic des atteintes
leptoméningées tumorales
Le diagnostic de MK est affirmé par la présence de
cellules carcinomateuses dans un prélèvement de
LCR ou, en l’absence de cellules carcinomateuses
dans le LCR, par l’association de signes cliniques
évocateurs et d’anomalies caractéristiques sur l’ima-
gerie cérébrale.
La sensibilité du scanner cérébral n’est que de 22 à
56 % (3). Une IRM cérébro-spinale doit donc être
réalisée dès que le diagnostic est suspecté. Cet
examen doit être réalisé de préférence avant la
ponction lombaire (PL) afin d’éviter le risque d’arté-
facts dus à celle-ci. La recherche associée de lésions
secondaires parenchymateuses cérébro-spinales ou
osseuses est systématique. Les protocoles recom-
mandés sont détaillés dans le tableau II, p. 148.
La séquence FLAIR (fluid attenuated inversion reco-
very) peut être réalisée après injection de gadoli-
nium en cas de doute sur une prise de contraste
méningée (4). L’IRM met en évidence une prise de

148 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009
Points forts
Une augmentation de l’incidence des atteintes leptoméningées est prévisible du fait des progrès thérapeutiques »
dans la prise en charge des cancers.
Les symptômes et signes neurologiques peuvent être très variés du fait de l’atteinte diffuse du système »
nerveux central (SNC). Il est nécessaire de penser au diagnostic chez tout patient atteint de cancer et présentant
des signes neurologiques.
Des examens adaptés et réalisés dans de bonnes conditions sont à programmer au plus vite dès que le »
diagnostic est évoqué.
Le traitement, qui doit être instauré au plus vite avant l’installation de déficits neurologiques fixés, nécessite »
une prise en charge multidisciplinaire et associe généralement une chimiothérapie intrathécale, un traitement
systémique (chimiothérapie ou hormonothérapie), des soins de support oncologiques et éventuellement une
radiothérapie.
Mots-clés
Atteintes
leptoméningées
des tumeurs solides
Chimiothérapie
intrathécale
SUMMARY
The incidence of leptomeningeal
and cerebral parenchymatous
metastases may increase in the
future as control of non-CNS
cancers improves. Neoplastic
meningitis is diagnosed in 4
to 15% of patients with solid
tumors. Leptomeningeal carci-
nomatosis classically presents
with pleomorphic clinical
manifestations. It is necessary
to keep this diagnosis in mind
when confronted with cancer
patients who present neuro-
logical signs and symptoms,
and to rapidly plan adapted
complementary examinations.
Diagnosis has to be rapidly
assessed before fixed neuro-
logic deficits occur. The aim of
the treatment is to preserve
the neurologic function and
to prolong life. Treatment of
leptomeningeal metastases is
multidisciplinary and includes
intrathecal chemotherapy,
systemic therapy (chemo-
therapy or hormonotherapy),
radiotherapy and oncologic
supportive care. The median
survival of untreated patients
is 4 to 6 weeks. With current
therapies, a median patient
survival of 2 to 6 months is
expected, and 11% to 25%
one-year survivals. Recent
advances may lead to better
treatment or prevention of this
complication of cancers.
Keywords
Leptomeningeal metastases
Intrathecal chemotherapy
contraste méningée dans près de 90 % des cas.
Celle-ci peut être lepto- et/ou pachyméningée,
diffuse ou focalisée, parfois associée à des masses (5)
[figure 1, p. 149]. Les diagnostics différentiels sont à
connaître : pathologie infectieuse ou inflammatoire,
hémorragie sous-arachnoïdienne, pachyméningite
post-PL, hypotension du LCR.
Dans la mesure du possible, une étude du flux du
LCR est à effectuer. Cette étude est particulière-
ment recommandée en cas de suspicion de troubles
de la circulation du LCR : nodules avec effet de
masse, hydrocéphalie, suspicion de toxicité de la
chimio thérapie intrathécale (i.t.). En cas de blocage
complet, la chimiothérapie i.t. est contre-indiquée.
En cas de blocage partiel, la distribution de la chimio-
thérapie n’est pas homogène, et on peut observer
une baisse d’efficacité et un plus grand risque de
toxicité. L’injection de 10 à 20 MBq (270 à 540 µCi)
de pentétate d’indium (111In) se fait par voie lombaire
ou ventriculaire (6). Les scintigraphies statiques sont
réalisées à 15 mn, puis à 6 h, 24 h et éventuelle-
ment 48 h pour les injections lombaires. Cet examen
met en évidence des troubles de la circulation ou
de la résorption du LCR dans 30 à 70 % des cas
Tableau I. Symptômes et signes cliniques présents lors du diagnostic de méningite carcinomateuse (2).
Localisation
de l’atteinte du SNC
Symptômes Fréquence
(%)
Signes Fréquence
(%)
Cerveau Céphalées
Troubles neuropsychologiques
Troubles de la marche
Nausées/vomissements
Troubles de la coordination
Troubles de la conscience
Sensations vertigineuses
51-66
26-33
27
22-34
20
4
4
Troubles neuropsychologiques
Épilepsie/syncope
Œdème papillaire
Diabète insipide
Hémiparésie
Atteinte cérébelleuse
27-62
11-18
11
4
2
15
Nerfs crâniens Diplopie
Baisse d’acuité visuelle
Paralysie faciale
Baisse d’acuité auditive
Hypoagueusie
Dysphonie/dysphagie
Vertiges
20-36
9-10
10
10-14
4
2-7
2
III, IV, VI
II
V
VII
VIII
IX/X
XII
5-36
6-19
6-10
10-30
7-18
2-6
5-10
Moelle Déficit moteur
Paresthésies
Radiculalgies
Douleurs cervicales
Troubles sphinctériens vésicaux
34-46
33-42
26-37
31-37
16-18
Raideur de nuque
Faiblesse
Troubles de la sensibilité
Attitudes antalgiques
Troubles sphinctériens anaux
9-13
73
32
15
5-14
Tableau II. Séquences IRM recommandées pour l’étude des atteintes leptoméningées.
Étage encéphalique – Séquence SE T1 dans le plan axial ou sagittal (repérage)
– Séquence FLAIR en coupe axiale
– Séquences SE T1 après injection de gadolinium dans les trois plans de l’espace, en terminant par
le plan axial (imprégnation optimale)
Étage médullaire – Séquence T2 FAT SAT ou STIR (selon les machines) dans le plan sagittal sur l’ensemble du rachis
évaluant les lésions secondaires osseuses rachidiennes
– Séquence SE T1 dans le plan sagittal, avec une épaisseur de coupe de 3 mm sans gap avant et
après injection
– Séquence en SE T1 dans le plan axial en cas de doute entre une prise de contraste méningée et
vasculaire, afin d’authentifier une éventuelle division vasculaire
– Séquence en TSE T2 dans le plan sagittal (épaisseur de coupe 3 mm) en cas de retentissement
sur le cordon médullaire ou de symptômes médullaires

Figure 2. Étude cytologique après coloration au MGG
du LCR (grossissement x 40) d’une patiente présentant
une méningite carcinomateuse d’un cancer lobulaire
du sein, montrant des cellules polynucléées ou avec
des rapports nucléo-cytoplasmiques élevés.
Figure 1. A. Aspect IRM de méningite carcinomateuse en coupe axiale avant et après injection
de gadolinium avec épaississement méningé focal asymétrique. B. Aspect IRM de ménin-
gite carcinomateuse après injection de gadolinium dans les 3 plans de l’espace, mettant en
évidence une prise de contraste prédominant au niveau des sillons cérébelleux et de l’espace
interpédonculaire.
A
B
La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009 | 149
MISE AU POINT
(2). Les anomalies peuvent être observées même
lorsque l’IRM est normale. Elles sont plus fréquentes
au niveau de la base du crâne, de la convexité du
cerveau ou du canal spinal. Dans 30 à 50 % des cas,
le flux du LCR peut être restauré après un traitement
par radiothérapie.
Plusieurs anomalies non spécifiques peuvent être
mises en évidence au moment de la réalisation
de la PL : élévation de la pression d’ouverture
(> 200 mmH
2
O) [50 % des cas], augmentation
des leucocytes (> 2 éléments/mm
3
) [60% des
cas], hyperprotéinorachie (> 0,5 g/l) [80 % des
cas], diminution de la glycorachie (< 0,6 g/l) [40 %
des cas]. Seule la présence de cellules carcinoma-
teuses permet d’affirmer avec certitude le diagnostic
(figure 2). La rentabilité de l’examen cytologique
est améliorée si le choix du site du prélèvement
(lombaire ou ventriculaire) est orienté par les signes
cliniques ou radiologiques. Le volume de LCR prélevé
doit être suffisant. Un minimum de 3 à 10 ml est
absolument nécessaire : le taux de faux négatifs
est de 32 %, 10 % et 3 % respectivement pour des
volumes de 3,5 ml, 7 ml et 10,5 ml (7). L’histologie
précise du néoplasme primitif et les traitements
récemment reçus, notamment une radiothérapie
cérébrale, doivent être précisés sur le bon d’anato-
mopathologie. Les prélèvements doivent être ache-
minés le plus rapidement possible au laboratoire
en raison de la lyse cellulaire dans les échantillons
prélevés, qui peut détruire jusqu’à 90 % des cellules
en 90 mn (8). En cas de négativité du premier prélè-
vement, une deuxième PL doit être réalisée dans
un bref délai. La sensibilité du premier examen est
de 45 à 70 %, celle du deuxième de 77 à 90 %.
En cas de négativité du deuxième prélèvement, la
sensibilité d’un troisième prélèvement est de 90
à 95 % (1). Si les prélèvements restent négatifs,
un suivi clinique et radiologique rapproché peut
être nécessaire selon la probabilité du diagnostic.
Actuellement, en raison de l’absence de technique
validée et de valeurs seuils définies, les dosages
de biomarqueurs dans le LCR ou les techniques de
cytogénétique ne sont pas recommandés en dehors
d’études dédiées.
Pronostic
La médiane de survie des patients non traités est de 4
à 6 semaines. Le décès survient alors dans un tableau
neurologique évolué (1). Avec une prise en charge
adaptée, on observe une amélioration des symp-
tômes dans 45 % des cas et une amélioration de la
médiane de survie, qui peut atteindre 6 mois, avec
11 à 25 % de survivants à un an (2). Les médianes de
survie selon le type de primitif sont précisées dans le
tableau III, p. 150. Quelques facteurs pronostiques
ont été identifiés et sont détaillés dans le tableau IV,
p. 150 (2). Le décès est dû à l’évolution de la MK
dans 24 à 34 % des cas, à l’évolution de la maladie
systémique et à l’évolution méningée dans 22 à 25 %
des cas, et à l’évolution de la maladie systémique
seule dans 19 à 44 % des cas (2).

150 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009
Atteintes leptoméningées
de tumeurs solides chez les adultes
MISE AU POINT
Traitement
La prise en charge d’une MK est multidisciplinaire.
Étant donné le mauvais pronostic de cette compli-
cation, le traitement oncologique doit toujours être
apprécié selon l’état clinique du patient, son évolu-
tion systémique et son désir. Dans les cas de mauvais
pronostic, un soutien palliatif seul peut être discuté
avec le patient. Lorsqu’un traitement est décidé,
seule la chimiothérapie permet de traiter l’ensemble
du névraxe. Le plus souvent, une chimiothérapie i.t.
est proposée au patient. Celle-ci doit être associée,
après avis de l’oncologue référent, à un traitement
systémique, à une prise en charge symptomatique
et, éventuellement, à une radiothérapie. L’objectif
du traitement est de stabiliser ou d’améliorer les
signes fonctionnels neurologiques et la médiane
de survie.
Plusieurs produits peuvent être administrés en i.t.
dans cette indication : cytarabine/cytarabine lipo-
Tableau III. Médianes de survie selon le type de primitif.
Histologie Médiane de survie (semaines)
Sein 16,5-30
Poumon non à petites cellules 13-24
Poumon à petites cellules 8,6
Mélanome 10-28
Gastro-intestinal 7
Tableau IV. Facteurs pronostiques des méningites carcinomateuses (2).
Mauvais pronostic Bon pronostic
KPS < 60 % KPS ≥ 60 %
Déficits neurologiques multiples et fixés Déficits neurologiques minimes non fixés
Cancer systémique évolué avec des possibilités
thérapeutiques limitées
Possibilité de prise en charge du cancer systémique
Encéphalopathie ou envahissement tumoral
méningé macroscopiquement massif
Tableau V. Caractéristiques des différentes chimiothérapies utilisées par voie i.t.
Classe
pharmacologique
Demi-vie
dans le LCR
Posologie Rythme
des injections i.t.
AMM Coût unitaire
(euros HT)
Cytarabine sous
forme liposomale
(Depocyte®)
Cytotoxique,
antimétabolique,
antipyrimidique
(inhibiteur
de la synthèse d’ADN
et des bases
pyrimidiques)
14 à 21 jours 50 mg Induction : 2 injections réalisées à
14 jours d’intervalle
(semaines 1 et 3)
Consolidation : 3 injections
réalisées à 14 jours d’intervalle
(semaines 5, 7 et 9), suivies
d’une injection supplémentaire
à un mois d’intervalle
(semaine 13)
Entretien : 4 injections réalisées
à un mois d’intervalle (semaines
17, 21, 26 et 29) ou éventuelle-
ment x 1/mois jusqu’à récidive
sur décision du médecin référent
Traitement i.t. de la méningite
lymphomateuse. Chez la plupart
des patients, un tel traitement
fera partie des soins palliatifs
de la maladie
1 662,50
Méthotrexate
sans
conservateur
Cytotoxique,
antimétabolique,
antifolique
4,5 à 8 heures 10 à 15 mg Induction : 2/semaine pendant
4 semaines
Consolidation : 1/semaine
pendant 4 semaines
Entretien : 1/mois jusqu’à
évolution (dose totale maximale
recommandée : 120 mg)
Leucémie aiguë lymphoblastique,
ostéosarcome, choriocarcinome
placentaire, lymphome malin non
hodgkinien, ADK mammaire, ADK
ovarien, carcinome des VADS,
carcinome vésical, leucémie
aiguë lymphoblastique
de l’enfant, carcinome du poumon
à petites cellules, prévention
et traitement des localisations
méningées tumorales
1,5
Thiotépa Cytostatique,
alkylant,
proche des moutardes
azotées
< 1 heure 10 mg Induction : 2/semaine pendant
4 semaines
Consolidation : 1/semaine
pendant 4 semaines
Entretien : 1/mois jusqu’à
évolution
Cancer de l’ovaire, du sein,
et de la vessie (en instillation
vésicale)
48,33

Figure 3. Cicatrice arciforme à H12 de la pose d’un
cathéter ventriculaire.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIII - n° 5 - mai 2009 | 151
MISE AU POINT
somale, méthotrexate, thiotépa. Les caractéristi-
ques des différents produits sont reprises dans le
tableau V. Malgré l’absence d’études randomisées
dans les tumeurs solides, le méthotrexate est le
seul produit à avoir l’AMM dans cette indication.
En injection ventriculaire, l’efficacité et la tolé-
rance du thiotépa et du méthotrexate seraient les
mêmes (9). La cytarabine liposomale, avec une demi-
vie allant jusqu’à 28 jours dans le LCR, est particu-
lièrement intéressante pour la qualité de vie. Une
étude randomisée portant sur 61 patients a montré
des médianes de survie de 105 jours sous cytarabine
liposomale et 78 jours sous méthotrexate (différence
non significative), et des survies sans progression
de 58 et 30 jours respectivement (p = 0,007) [10].
Par ailleurs, la qualité de vie était significativement
meilleure sous cytarabine liposomale (11). Quel
que soit le traitement choisi, il est nécessaire de
connaître le produit et ses effets indésirables poten-
tiels. Certains de ces effets sont communs à toutes
les molécules (arachnoïdite, céphalées, nausées,
vomissements, raideur de nuque, hyperthermie,
convulsions), d’autres sont liés au type de molécule
(notamment leuco-encéphalopathie nécrosante,
complications cutanéo-muqueuses, myélosuppres-
sion avec le méthotrexate). L’intérêt d’utiliser des
combinaisons de différentes chimiothérapies i.t. n’a
pas été démontré (1).
Les chimiothérapies i.t. peuvent être réalisées par
voie lombaire ou ventriculaire (figure 3). Les injec-
tions ventriculaires par l’intermédiaire d’un cathéter
sont généralement plus confortables pour le patient,
mais d’autres considérations sont à prendre en
compte. En cas d’administration lombaire, une
absence de distribution dans l’espace sous-arach-
noïdien est observée dans 10 à 15 % des cas, même
en cas de retour de LCR (12, 13). Des études de
pharmaco cinétique ont montré que l’administra-
tion ventriculaire permet d’obtenir une meilleure
disponibilité, avec une distribution plus homogène
dans l’espace sous-arachnoïdien, ce qui suggère un
effet thérapeutique plus important. En particulier,
l’administration lombaire de méthotrexate, qui a une
demi-vie courte, donne de moins bonnes concen-
trations ventriculaires du produit, avec un retentis-
sement en termes de survie sans progression (14).
En général, 5 à 10 % de complications sont recon-
nues lors de l’administration par cathéter ventri-
culaire (hémorragies, infections, dysfonction du
matériel) [15]. Après injection lombaire d’une
chimiothérapie, des myélopathies sont décrites
dans 3 % des cas en l’absence de lésion compres-
sive. Le tableau s’installe en quelques minutes
à quelques jours. L’évolution est généralement
favorable, mais, dans certains cas, on n’observe
aucune récupération, et les signes neurologiques
peuvent continuer à s’aggraver (16). Des cas de
myélopathies ont également été observés après
chimiothérapie i.t. lombaire d’autres produits
(morphine, baclofène, etc.). Enfin, la technique de
pose du cathéter intraventriculaire et les consé-
quences esthétiques doivent être expliquées au
patient afin qu’il participe au choix de la méthode
d’administration du traitement i.t. Dans tous les
cas, les chimiothérapies i.t. doivent être réalisées
dans des conditions strictes d’asepsie.
En l’absence de chimiothérapie associée pour la
maladie systémique, et avec l’accord de l’oncologue
référent, le méthotrexate intraveineux à haute dose
peut être utilisé, sous la surveillance stricte d’une
équipe oncologique habituée à ce type de chimio-
thérapie ; les résultats sont intéressants (18, 19).
De nouveaux traitements sont à l’étude pour une
utilisation i.t. (trastuzumab, mafosfamide, étopo-
side, topotécan, dacarbazine, busulfan, melphalan,
anticorps monoclonaux, IL-2) ou systémique (capé-
citabine, gefitinib, trastuzumab, lapatinib).
Seul un tiers des patients atteints de MK décèdent
d’une atteinte méningée. Un traitement de la maladie
systémique (chimiothérapie ou hormonothérapie ou
thérapie ciblée de type trastuzumab dans le cancer
du sein) doit donc être associé au traitement i.t. Le
traitement systémique est laissé à l’appréciation de
l’oncologue référent du patient.
La radiothérapie a généralement peu d’effet sur les
déficits neurologiques focaux, mais paraît pouvoir
améliorer les douleurs radiculaires et les symptômes
d’encéphalite ou prévenir l’apparition de nouveaux