fiche anti tnf

Traitements anti-TNF⍺ dans les maladies auto-immunes
et/ou inflammatoires systémiques
Alexis Régent 1, Luc Mouthon 1, 2,
⁎
1 UPRES EA 4058, Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, F-75005 Paris, France
2 Université Paris Descartes, Pôle de médecine interne, Centre de référence pour les vascularites
nécrosantes et la sclérodermie systémique, Hôpital Cochin, Assistance publique-
Hôpitaux de Paris,
F-75679 Paris Cedex 14, France
Luc Mouthon, Pôle de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, F-
75679 Paris Cedex 14, France.
Points essentiels
Le TNF
⍺
joue un rôle important dans la physiopathologie de nombreuses maladies auto-
immunes ou inflammatoires systémiques.
En dehors des indications reconnues que sont la polyarthrite rhumatoïde,
la spondylarthriteankylosante
, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le
rhumatisme psoriasique et le psoriasis en plaques, les anti-TNF⍺ ont ét
é testés dans un
grand nombre de maladies systémiques.
Les anti-TNF
⍺
pourraient constituer une option thérapeutique intéressante dans les
formes réfractaires de vascularites ANCA-
positives, de sarcoïdose, de maladie de Still
de l’adulte, de maladie de Behçet, dans l’amyl l’amylose AA ou le TRAPS.
Il est cependant parfois difficile d’évaluer précisément la place des anti-TNF
⍺
dans ces
affections
, compte tenu du nombre limité des essais prospectifs randomisés disponibles, des
effectifs faibles de ces essais et de la méthodologie utilisée.
Les anti-TNF
⍺
ont souvent un effet thérapeutique suspensif et un échappement est
fréquemment observé lors des traitements prolongés
, en particulier dans la maladie de
Behçet.
Les données publiées n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique des anti-TNF
⍺
da
ns
les connectivites.
Plan
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Biothérapies anti-TNF
⍺
Indications hors AMM (+)
Tolérance des traitements anti-TNF
⍺
Conclusion
Conflits d’intérêts
Les thérapeutiques anti-tumor necrosis factor alpha (TNF
⍺
) ont bouleversé
la prise en charge des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), mais aussi de spondylarthrite ankylosa
nte,
d’entérocolopathies inflammatoires, en particulier maladie de Crohn [1] et rectocolite
hémorragique [2, 3], de rhumatisme psoriasique [4] e
t de psoriasis en plaques [5]. Au cours de
ces affections, les traitements anti-TNF⍺, qu’il s’agisse des anticoes anticorps (Ac) monoclonau
x
[inflixix [infliximab (Remicade®) etadalimumabadalimumab (Humira®
)] ou du récepteur soluble
du TNF⍺ dimérisé combiné à un fragment Fc d’immunoglobuline G (IgG) [étanerc) [étanercept

(Enbrel
®
)], ont une efficacité démontrée dans des études prospectives randomisées con
tre
placebo et ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) (encadré 1) . Les anti-TNF
⍺
sont également utilisés en pédiatrie dans le traitement de l’arthrite chronique juvénile
polyarticulaire (encadré 1) . Les anti-TNF⍺ ont également été testés
dans un certain nombre de
maladies auto-immunes ou inflam
matoires systémiques, en particulier dans des formes sévères
ou réfractaires aux autres traitements
: vascularites systémiques, maladie de Behçet,
connectivites, sarcoïdose, maladie de Still de l’adulte, amyl
e, amylose AA, TRAPS au cours
desquelles les données sont aujourd’hui insuffisantes pour permettre l’obtention d’une AMM
((encadré 2)) . Nous proposons de passer en revue ces indications.
Encadré 1
Indications des anti-TNF
⍺
selon l’autorisation de mise sur le marché
(AMM)
•
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active de l’adulte en cas de réponse
inadéquate aux traitements de fond, y compris leméthotrexateméthotrexate
[étanerceptétanercept (Enbrel®),adalimumabadalimumab (Humira®), infliximabinfliximab
(Remicade
®
)]
• Traitement de la PR sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traitée par
le méthotrexateméthotrexate
(étanerceptétanercept, infliximabinfliximab, adalimumabadalimumab)
•
Traitement de l’arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l’enfant âgé de 4 à 17 ans
(étanerceptétanercept) ou de 13 à 17 ans (adalimumab
adalimumab) en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexateméthotrexate
•
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse
inadéquate au traitement de fond antérieur
(étanerceptétanercept, infliximabinfliximab, adalimumabadalimumab)
• Traitement de la spondylarthrite ankylosante
(SPA) sévère et active de l’adulte en cas de
réponse inadéquate au traitement conventionnel
(étanerceptétanercept, infliximabinfliximab, adalimumabadalimumab)
•
Maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un
traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur
; ou chez
lesquels ce traitement est contre-
indiqué ou mal toléré
(infliximabinfliximab,adalimumabadalimumab)
•
Maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un
traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et
thérapie immunosuppressive) (infliximabinfliximab)
• Rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu
de manière adéquate à un traitement comprenant corticoïdes, azathioprineazathioprine ou 6-
mercaptopurine6-mercaptopurine (Purinethol®) ou chez lesquels ce traitement est mal toléré
ou contre-indiqué (infliximabinfliximab)
• Psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou
d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporineciclosporine
(Neoral®, Sandimmun®), leméthotrexate
méthotrexate ou la puvathérapie
(étanerceptétanercept,infliximabinfliximab, adalimumabadalimumab)
Encadré 2
Autres maladies auto-immunes et/ou inflammatoires systémiques au
cours desquelles les anti-TNF
⍺
ont été testés (hors AMM)

• Vascularites systémiques
-
Maladie de Horton
-
Maladie de Takayasu
-
Vascularites ANCA-positives
-
Vascularites de la polyarthrite rhumatoïde, périartérite noueuse
•
Maladie de Behçet
•
Connectivites
-
Syndrome de Gougerot-Sjögren
-
Lupus érythémateux systémique
-
Myopathies inflammatoires
-
Sclérodermie systémique
•
Sarcoïdose
•
Maladie de Still de l’adulte
•
Amylose AA
•
TNF ⍺ receptor associated syndrome (TRAPS)
(ANCA : anticorpsanticorps anti-cytoplasme de polynucléaire neutrophile)
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Biothérapies anti-TNF
⍺
Trois biothérapies anti-TNF⍺ sont disponibles sur le marché
: il s’agit de
2 Ac monoclonaux, l’inflixil’infliximab : Ac monoclonal
chimérique (domaines variables murins,
constants humains) qui s’administre par voie intraveineuse tous les 15
jours puis de façon plus
espacée et l’adalimu l’adalimumab : Ac monoclonal humain qui s’administre par voie sous-
cutanée tous les 15 jours, et une proténe protéine de fusion associant 2 récepteurs de type
2 du
TNF⍺ à un récepteur Fc humain IgG1, l’étanerc l’étanercept, qui s’administre par voie sous-
cutanée 1 à 2 fois par semaine. Les Ac monoclonaux sont actifs à la fois sur le TNF⍺
circulant et
sur la forme membranaire du TNF⍺
, induisant alors une apoptose de la cellule cible. Au
contraire, l’étanerc l’étanercept sert de leurre pour le TNF⍺
circulant et neutralise ainsi ses effets
mais il n’a pas d’action sur la cellule cible. Ces différences de mécanismes d’action peuvent
constituer une explication aux résultats parfois discordant o
btenus entre les études utilisant les
Ac monoclonaux anti-TNF⍺ et celles utilisant l’étanerc l’étanercept.
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Indications hors AMM
Vascularites systémiques
Maladie de Horton
Le traitement de la maladie de Horton repose sur une corticothérapie au long cours. Compte tenu
de ses effets secondaires, des traitements d’épargne corticoïde ont été proposés, parmi lesquels
leméthotrexateméthotrexate, qui a été évalué dans 3
essais thérapeutiques prospectifs avec des
résultats contradictoires [6, 7, 8]. Ainsi, il n’y a pas de traitement d’épargne corticoïde validé

dans la maladie de Horton à ce jour [9].
Le TNF⍺
semble jouer un rôle important dans la pathogénie de la maladie de
Horton. L’inflixi L’infliximab [10], l’étanerceptétanercept [11] et l’adalimumabadalimumab
[12],
ont été proposés en traitement d’attaque en association à la corticothérapie de façon à induire
une rémission dans des séries rétrospectives incluant un nombre limité de patients atteints de
maladie de Horton. Les anti-TNF⍺ ont également été évalués
dans la prévention des rechutes au
cours de cette affection. Dans une étude prospective randomisée en double aveugle contre
placebo portant sur 44 patients inclus en phase de rémission (traitement préalable par cortic
oïdes
seuls) il n’a pas été mis en évidence de diminution du nombre de rechutes avec un traitement p
ar
inflixiar infliximab après 22
semaines [13]. Une autre étude randomisée contre placebo portant
sur 17 patients en rémission d’une maladie de Horton et traités parétanerceptétanercept pe
ndant
1
an a permis d’obtenir une baisse significative de la dose cumulée de corticoïdes à 1 an
(p=0,03), tandis qu’il n’était pas possible d’interrompre plus rapidement la corticothérapie dans le
groupe étanercept
étanercept, critère de jugement principal de l’étude [14]. Dans cette indication,
il est possible que les essais thérapeutiques manquent de puissance et une étude prospective
randomisée contre placebo, HEC
TOR, menée sous l’égide du Club rhumatismes et inflammation
(CRI) évalue actuellement l’intérêt d’un traitement par adalimumab
adalimumab en association à
la corticothér
apie pour diminuer la dose cumulée de glucocorticoïdes chez les patients ayant une
maladie de Horton. Au total, à ce jour, les données publiées qui portent sur un nombre limité de
malades ne permettent pas de recommander l’utilisation des anti-TNF⍺ pour in
duire une
rémission ou prévenir les rechutes au cours de la maladie de Horton.
Maladie de Takayasu
La maladie de Takayasu
touche de façon prédominante la femme jeune et se caractérise par une
inflammation de l’aorte et des gros vaisseaux artériels, responsable de sténoses et dilatations
anévrismales. Au cours de cette maladie, les anti-TNF⍺ ont été testés avec l’objectif d’i
nduire une
rémission complète chez les patients insuffisamment contrôlés sous corticoïdes et
immunosuppresseurs [15,
16]. En tout, une cinquantaine de patients atteints de maladie de
Takayasu traités par anti-TNF⍺ ont été rapportés à ce jour. L’étude ouver
te réalisée par
Hoffman et al. [17] portant sur 15 patients atteints d’une maladie active dont 8
traités
par infliximabinfliximab et 7 par étanercept
étanercept est en faveur d’une efficacité. L’étude
rétrospective réalisée par Molloy et al. [18] sur 25 patients (suivi moyen de 28
mois) montre
cependant la nécessité d’augmenter les doses d’anti-TNF⍺]]> (étanerc> (étanercept ou inflixi
ou
infliximab) du fait d’un contrôle insuffisant de la maladie. Chez 6 de ces patients le traitement a
été interrompu pour échec. Les traitements anti-TNF⍺
semblent donc constituer une option
thérapeutique après échec des corticoïdes et des immunos
uppresseurs au cours de la maladie de
Takayasu. Cependant ceci devra être démontré dans des essais thérapeutiques contrôlés.
Vascularites ANCA positives
Les vascularites associées aux Ac anticytoplasme
de polynucléaire neutrophile (ANCA) répondent
habituellement à un traitement corticoïde associé à du cyclophosphamide
cyclophosphamide (CYC)
(Endoxan®) en cas de
facteur de gravité au cours de la polyangéite microscopique ou du
syndrome de Churg et Strauss dans la granulomatose de Wegener (GW). Cependant, la fréquence
des rechutes, la sévérité des manifestations et les effets secondaires du CYC conduisent à utilise
r
d’autres stratégies thérapeutiques. Plusieurs études rétrospectives ont été rapportées qui plaident
en faveur d’une efficacité des anti-TNF⍺ dans le traitement des vascularites ANCA-positives en
rechute. Ainsi, 23 patients avec une vascularite ANCA-posit
ive en échec des corticoïdes et
immunosuppresseurs ont été traités dans 3 études observationnelles ou rétrospectives p
ar
inflixiar infliximab [19GW et 4 polyangéites microscopiques (PAM)]. Dix-
huit de ces patients
(78 %) ont eu une réponse complète attestée par le Birmingham vasculitis activity score
(BVAS)
(résultats détaillés Tableau I ) [19, 20, 21, 22]. Une étude réalisée chez 20
patients ayant une
GW en rechute ou incomplètement contrôlée a montré une baisse de 3 points du BVAS à 6
mois
d’un traitement associant l’étanerceptétanercept au traitement standard [23]. Les anti-TNF⍺
et en
particulierl’inflixi
l’infliximab pourraient ainsi avoir leur place dans le traitement des rechutes de la
maladie après échec de 2 lignes de traitements immunosuppresseurs.
Un essai prospectif multicentrique randomisé, RATTRAP, a comparé infliximab
infliximab

etrituximabrituximab (Mabthera
®) dans la GW en rechute ou en échec sous un traitement
associant corticoïdes et immunosuppresseurs [24]. Au total, 21 patients (11
hommes) d’âge
moyen 52 ans ont été inclus (11 traités par infliximabinfliximab et 10 par rituximabrituximab
).
Les patients étaient en échec des corticoïdes et en moyenne de 2
lignes d’immunosuppresseurs.
Il n’a pas été mis en évidence de différence significative à 12
mois pour le taux des ANCA, le
nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d’éche
cs de traitement. Il y a eu
2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sousinfliximab
infliximab, et un d’une mort
subite sous rituximabrituximab.
Par ailleurs, l’étude WGET, randomisée, en double aveugle portant sur 180
patients a étudié
l’efficacité en traitement d’attaque de l’étanercept
étanercept contre placebo en association aux
corticoïdes et au CYC ou au méthotrexateméthotrexate pour ind
uire une réponse prolongée
(BVAS à 0 pendant au moins 6 mois) [25]. L’ajout d’étanercept
étanercept ne permettait pas
d’obtenir plus de réponses prolongées. Par ail
leurs, le délai pour obtenir une rémission n’était pas
plus court et la fréquence des rechutes était similaire sous étanercept
étanercept. En revanche, un
taux étonnamment élevé de cancer a été constaté (6
cancers dans le
groupe étanerceptétanercept versus
0 dans le groupe placebo, p=0,01). Cette étude présente
cependant plusieurs limites. Les 2
groupes étudiés n’étaient pas homogènes à l’inclusion, et
certains patients avaient une forme localisée de la maladie. De plus, les différents anti-TNF⍺
ne
sont probablement pas équivalents et le fait que le traitement utilisé ait
été le récepteur soluble
dimérisé dans cette maladie granulomateuse permet peut-être d’expliquer l’absence d’efficacité.
Au total, nous ne recommandons pas l’utilisation des anti-TNF⍺
dans le traitement d’attaque de la
GW. En revanche, les Ac monoclonaux anti-TNF⍺
pourraient être utilisés dans certaines formes
réfractaires de la maladie.
Vascularites de la polyarthrite rhumatoïde
Vingt-et-un patients on été traités par anti-TNF⍺ pour une vascularite
associée à la PR. Les
observations isolées ou courtes séries rapportent le succès de l’inflixi
l’infliximab (n=10), de
l’étanerceptétanercept (n=1), ou de l’adalimumabadalimumab (n=1) chez 12 pati
ents ayant une
vascularite associées à la PR après échec d’une corticothérapie et d’immunosuppresseurs (dont le
CYC) [20, 26, 27, 28, 29, 30, 31]. Cependant, chez 2 patients traités par infliximab
infliximab
ou adalimumabadalimumab, Thirion et al.observent après une cicatrisation en 4 et 2
mois des
ulcérations cutanées, une rechute 4 et 6
mois après, alors que les patients sont toujours sous
traitement [31]. Dans une étude rétrospective, 9
patients avec une vascularite active de la PR ont
été traités par anti-TNF⍺ (7 par inflixiar infliximab et 2 par étanerc
ar étanercept) après échec du
CYC et des glucocorticoïdes. À 6 mois, 5 étaient en rémission complète (BVAS=0) et 1
en
rémission partielle (BVAS diminué de plus de 50
%). Quatre patients ont rechuté par la suite
(3 avec le traitement et 1 après arrêt du traitement) [32]. Les anti-TNF⍺ peuvent
donc avoir leur
place dans le traitement des vascularites de la PR après échec des corticoïdes et du CYC.
Cependant le risque de vascularite induite par les anti-TNF⍺ doit inciter à la prudence.
Maladie de Behçet
La maladie de Behçet
se caractérise par une aphtose bipolaire, une hyperesthésie aux points de
piqûres, la survenue de thromboses et de manifestations oculaires. Les uvéites de la maladie de
Behçet peuvent aboutir à la cécité en l’absence de traitement. Il arrive que les cort
icoïdes et/ou
les immunosuppresseurs ne permettent pas de contrôler l’atteinte oculaire ou soient à l’origine
d’effets secondaires importants. Après la publication du premier cas [33], 6
études rétrospectives
[34] ou prospectives [35, 36, 37, 38,39] portant sur un total de 58
patients ayant une atteinte
oculaire de la maladie de Behçet en échec des corticoïdes et immunosuppresseurs ont rapporté
une efficacité de l’infliximabinfliximab. Cinquante-
deux patients ont eu une réponse complète,
une réponse partielle et 5 n’ont pas répondu Tableau II . Sfikakiset al.
ont observé que
l’amélioration débutait dès J1 pour 24 des 25 patients traités par infliximab
infliximab [39]. En
prévention des rechutes oculaires, 4 études prospectives portant sur 46
patients ayant eu des
poussées oculaires de maladie de Behçet lors d’un traitement immunosuppresseurs ont mis en
évidence une efficacité de l’infliximab
infliximab pour diminuer la fréquence des poussées
d’uvéite Tableau II [39,40, 41, 42].