Cancérologie digestive DOSSIER THÉMATIQUE Gastrointestinal malignancies Cancers du pancréas

DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
Gastrointestinal malignancies
P. Afchain1, A. Lièvre2, C. Tournigand 1
Cancers du pancréas
Chimiothérapie adjuvante du cancer
du pancréas : 5-FU ou gemcitabine ?
1 Service d’oncologie médicale,
hôpital Saint-Antoine, Paris.
2 Service d’hépato-gastroentérologie,
hôpital Ambroise-Paré, BoulogneBillancourt.
Depuis l’essai CONKO-001, la gemcitabine est
le standard du traitement adjuvant du cancer du
pancréas, malgré la publication antérieure de l’essai
ESPAC-1, montrant un bénéfice de survie globale
(SG) avec l’association 5-fluoro-uracile (5-FU) +
acide folinique (AF) en bolus mensuel (schéma Mayo
Clinic). L’intérêt de la gemcitabine en adjuvant est
renouvelé avec la publication d’une plus petite étude
de phase III de l’équipe japonaise de H. Ueno (1).
Cette étude était aussi randomisée pour 118 patients,
dont 58 avaient une administration de gemcitabine
1 000 mg/m2 en 30 minutes 3 sem./4 après leur
chirurgie, en résection R0 quel que soit leur statut
N+ ou N0, par comparaison avec 60 patients traités
uniquement par chirurgie. La médiane de survie sans
maladie (SSM) était significativement en faveur de
la chimiothérapie adjuvante 11,4 mois versus 5 (HR :
0,6 ; p = 0,01), tandis que l’impact en termes de SG
restait non significatif (22,3 mois versus 18,4 ; HR :
0,77 ; p = 0,19).
À l’ASCO, les résultats de la comparaison de l’utilisation de la gemcitabine avec celle du 5-FU ont été
rapportés. Il s’agissait des résultats d’ESPAC-3, étude
de phase III internationale (16 pays) qui a inclus,
sur la période 2000-2007, 1 088 patients (après
résection R0/R1 d’un adénocarcinome du pancréas)
randomisés en adjuvant (6 mois) entre 5-FU/AF
(20 mg/m2 d’AF suivis par 5-FU 425 mg/m2 de J1
à J5 tous les 28 jours) et gemcitabine (1 000 mg/
m2 à J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines) [2]. Les
résultats sur le critère principal (SG à 48 mois) ne
montraient pas de différence significative entre les
2 bras : 23 mois (5-FU/AF) versus 23,6 mois (gemcitabine) [RR = 0,94 ; p = 0,39]. La médiane de survie
sans récidive (SSR) était également comparable dans
34 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
les 2 bras : 14,1 mois (5-FU/AF) versus 14,3 mois
(gemcitabine) [RR = 0,95 ; p = 0,44]. Une analyse
complémentaire a été réalisée entre les sous-groupes
stratifiés en fonction de la qualité de la résection
(R0 ou R1) et montre une survie à 24,7 mois pour
les R0 versus 19,9 mois pour les R1 (p < 0,001). En
revanche, le statut de résection n’avait pas d’influence sur les résultats obtenus dans chaque bras
de traitement (p = 0,39). Le profil de tolérance pour
les événements indésirables (EI) de grade 3-4 était
significativement en faveur du bras gemcitabine (en
particulier pour la survenue de stomatites, 0 versus
10 %, et de diarrhées de grade 3/4, 2 % versus 13 % ;
p < 0,001), excepté pour la thrombopénie (1,5 %
versus 0 % ; p = 0,0034). Quant aux EI considérés
comme sévères, le pourcentage était de 7,5 % dans
le bras gemcitabine versus 14 % dans le bras 5-FU/
AF (p < 0,001). La dose-intensité médiane était de
89 % dans le bras gemcitabine versus 79 % dans le
bras 5-FU/AF. On attend désormais les résultats
de l’étude ESPAC-4, qui compare gemcitabine et
gemcitabine + capécitabine.
Un autre point non résolu reste la place de la radiothérapie, aussi bien en situation adjuvante qu’en
situation néoadjuvante. Mais, pour le moment, nous
ne disposons pas d’études randomisées permettant
de conclure à l’intérêt d’une telle prise en charge.
Une étude de cohorte de 747 patients, dont 374 ont
bénéficié d’une chirurgie seule et 299 d’une chirurgie
complétée par une radiochimiothérapie (RT-CT)
pour des tumeurs au maximum pT3 N+, voire R1,
rapportait un bénéfice chez les N+ uniquement,
avec une médiane de SG passant de 14,5 mois à
20 mois. En revanche, chez les patients N–, ce même
traitement trop lourd semble délétère (3), la survie
médiane étant réduite de 18,6 mois à 14,5 mois !
À l’ASCO 2009, les résultats définitifs de l’étude
de phase II intergroupe EORTC/FFCD/GERCOR
comparant en situation adjuvante gemcitabine
(1 000 mg/m2 en 30 mn toutes les 3 sem. pendant
Résumé
Dans le domaine de l’oncologie digestive, l’année 2009 a vu se produire des avancées thérapeutiques
très variées :
▸ Pour les tumeurs colorectales, les résultats des essais de phase III des inhibiteurs de l’EGFR sont maintenant disponibles, en première ligne, que ce soit pour le cétuximab ou pour le panitumumab. Les recherches
dans le domaine des facteurs prédictifs de réponse se poursuivent, axés surtout autour de K-ras et B-raf.
▸ Il faut également mentionner la nouveauté dans le traitement des patients ayant un cancer de l’estomac
métastatique : l’adjonction du trastuzumab à une chimiothérapie standard permet d’augmenter significativement la survie sans progression et la survie globale.
▸ Dans le domaine du traitement adjuvant des GIST, l’imatinib permet d’allonger la survie sans récidive.
L’article reprend avec de plus amples détails les principales études qui ont retenu notre attention lors
de cette année 2009.
Mots-clés
Cancer colorectal
Cancer de l’estomac
Cancer des voies
biliaires
Cancer du pancréas
Tumeurs stromales
gastro-intestinales
Highlights
Tableau I. Résultats d’efficacité.
Tableau II. Les résultats ne révèlent aucune différence significative entre ces 3 modalités thérapeutiques (6).
In gastrointestinal oncology,
important advances emerged
in 2009.
▸ For colorectal cancer, results
of first-line phase III trials of
EGFR inhibitors are now available, either with cetuximab
or panitumumab. Research on
biomarkers are still on the way,
focused especially around K-ras
and B-raf.
▸ In the treatment of patients
with metastatic gastric cancer,
the addition of trastuzumab to
standard chemotherapy can
significantly increase progression-free survival and overall
survival.
▸ In the field of adjuvant treatment of GIST, imatinib can
prolong recurrence-free survival.
The article summarizes the
major studies that have caught
our attention during this year
2009.
832 patients Survie globale
Survie
Hazard-ratio
(médiane, mois) à 1 an (%)
Keywords
Chimiothérapie
(n = 45)
Radiochimiothérapie
(n = 45)
Hazard-ratio
(IC95)
Survie globale (médiane, mois)
24,4
24,3
1,07 (0,62-1,85)
Survie sans récidive (médiane, mois)
10,9
11,8
0,98 (0,61-1,57)
Pourcentage de récidive locale à la 1re récidive
48,5
42,4
12 sem.) à une RT-CT avec de la gemcitabine à la dose
de 300 mg/m2/sem. ont été rapportés par J.L. Van
Laethem et al. (tableau I) [4]. L’objectif principal
de cette étude étant sa faisabilité, il a été atteint ;
86,7 % des patients se sont vu administrer la totalité
du traitement prévu dans le bras chimiothérapie et
73,3 %, celui prévu dans le bras RT-CT. La toxicité de
grade IV était de 0 et 4,4 % respectivement.
Ces résultats n’apportent cependant pas d’éléments
en faveur de la supériorité de la RT-CT, avec notamment un taux de récidive locale comparable dans
les 2 bras.
En situation d’irrésécabilité
pour les lésions métastatiques
et/ou localement avancées
L’essai CONKO-004 consacre l’énoxaparine comme
un nouveau standard de soins de support. Cette
étude allemande, de phase III et multicentrique,
a randomisé 312 patients avec cancer du pancréas
avancé (naïfs de chimiothérapie et n’ayant jamais
présenté d’événements thrombo-emboliques
veineux [ETV]) pour recevoir, en association avec
une chimiothérapie à visée palliative (gemcitabine,
5-FU, AF et cisplatine [GFFC] ou gemcitabine), soit
de l’énoxaparine 1 mg/kg/j (n = 160), soit un placebo
(n = 152) pendant 3 mois, puis une dose de 40 mg/j
dans le bras énoxaparine (5). Les résultats présentés
montrent à 3 mois une réduction très significative du
risque d’ETV dans le bras énoxaparine (1,3 % versus
9,9 % ; p < 0,01), avec une réduction significative en
cas d’administration de GFFC. Concernant la tolérance, l’incidence des saignements majeurs n’a pas
été significativement différente entre les 2 bras :
6,3 % dans le bras énoxaparine versus 9,9 % dans
le bras contrôle (p = 0,6). Les résultats préliminaires
après un suivi médian de 30,4 semaines ne montrent,
en revanche, pas de différence entre les 2 bras en
termes de SG (31 versus 29 semaines).
Dans cette situation d’irrésécabilité, les études de
phase III publiées en 2009 sont celles de E. Poplin
et al. (6) et de D. Cunningham et al. (7). L’étude de
E. Poplin et al. randomisait 832 patients avec adénocarcinome pancréatique soit localement avancé
soit métastatique avec gemcitabine et oxaliplatine
(GEMOX), gemcitabine 30 minutes et gemcitabine
à débit constant (GEM FDR) [tableau II].
GEMOX
5,7
21
GEM
4,9
16
GEM FDR
6,2
21
0,88
p = 0,22 (/GEM)
0,83
p = 0,04 (/GEM)
Colorectal cancer
Gastric cancer
Biliary duct cancer
Pancreatic cancer
Gastrointestinal stromal
tumor
GEM : gemcitabine ; GEM FDR : gemcitabine à débit constant ; GEMOX :
gemcitabine et oxaliplatine.
La deuxième étude, de D. Cunningham et al. et
publiée dans le Journal of Clinical Oncology, apporte
enfin les conclusions définitives sur l’association
gemcitabine et capécitabine (7). Cette étude ouverte,
randomisée, avait pour objectif principal la SG, mais,
manquant de puissance, une méta-analyse a été
associée (2 études complémentaires évaluant au
total 935 patients), ce qui a permis de “démontrer” le
bénéfice de l’association par rapport à la gemcitabine
seule… et aux auteurs de conclure sur un nouveau
standard possible en première ligne. Mais les résultats sur les 533 patients “réellement randomisés”
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
35
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
montrent, certes, une meilleure réponse objective
(19,1 % versus 12,4 % ; p = 0,034) et une SSP plus
longue (HR : 0 78 [IC95 : 0,66-0,93] ; p = 0,004) de
façon significative, mais seulement une tendance
bénéfique en termes de SG (HR : 0,86 ; IC95 : 0,721,02 ; p = 0,08).
Enfin, une étude de phase III portant sur l’adjonction de bévacizumab versus placebo à l’association
erlotinib et gemcitabine a inclus 301 patients (8).
L’objectif principal, la SG, n’a pas été atteint (7,1 mois
versus 6 mois), et il n’y a donc toujours pas de bénéfice statistiquement significatif, même si la SSP est
significativement allongée par le bévacizumab, et que
cette triple association reste bien tolérée. Parmi les
autres études, les résultats de l’évérolimus (inhibiteur
mTOR oral) chez les patients résistant à la gemcitabine ne révèlent pas de grandes avancées, même
s’ils ouvrent la voie d’une phase III. Globalement
bien toléré, en dehors de cas de thrombopénie et
d’hyperglycémie, la phase II publiée dans le Journal of
Clinical Oncology par B.M. Wolpin montre que cette
monothérapie orale de prise quotidienne (10 mg/j)
n’a permis de stabiliser que 21 % des patients, sans
jamais obtenir de réponse objective, avec une SSP
de seulement 1,8 mois et une SG de 4,5 mois (9).
Tumeurs biliaires
L’année 2009 n’a pas vu de publications majeures sur
les néoplasies des voies biliaires. Les grands essais
ont été présentés à l’ASCO et seront publiés dans
les prochains mois.
Gemcitabine
Gemcitabine + cisplatine
1,00
GEM
Survie
0,75
206
204
Décès (n, %)
141(68,5)
122 (59,8)
Survie médiane (mois)
0,50
Log rank p value
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000
Suivi (jours)
Nombre à risque
GEM
206 137
GEM + CIS 204 156
87
99
50
64
34
45
18
27
9
16
2
12
2
7
11,7
0,70 (IC95 : 0,54-0,89)
0,25
0
8,3
0,002
Hazard-ratio
0,00
GEM + CIS
Patients (n)
1
2
Figure 1. Étude UK ABC-02 : survie globale.
36 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
1
1
Démonstration de la supériorité
de l’association gemcitabine et cisplatine
sur la gemcitabine
Les tumeurs des voies biliaires avancées (CBA) sont
rares et rendent tout essai prospectif randomisé
particulièrement difficile. Mais le défi a été relevé par
les Britanniques avec un essai (ABC-02) comparant
gemcitabine (GEM) en monothérapie à l’association
gemcitabine et cisplatine (GEM-CIS). Ce grand essai
randomisé de phase III montre, chez 410 patients
(stratifiés notamment sur le stade, localement
avancé [n = 25 %] ou métastatique [n = 75 %], et sur
la localisation tumorale : voies biliaires 59 % ; vésicule
37 % ; ampoule de Vater 5 %), que l’association GEM
(1 000 mg/m2)-CIS (25 mg/m2) à J1 et J8 (J1 = J21,
8 cycles au maximum), après un suivi médian de
6,1 mois, est supérieure à la GEM (1 000 mg/m2 à
J1, J8 et J15 tous les 28 jours, 6 cycles au maximum)
en traitement de première ligne des CBA, en termes
de SG, critère de jugement principal (11,7 versus
8,3 mois ; HR : 0,70 ; IC95 : 0,54-0,89 ; p = 0,002) et
de SSP (8,4 mois versus 6,5 mois ; HR : 0,72 ; IC95 :
0,57-0,90 ; p = 0,003), avec, somme toute, une toxicité de grade 3-4 comparable (environ 65 % dans
les 2 bras). Cet essai, qui a en fait poolé les résultats
de cette phase III (324 patients) et de la phase II
préliminaire, permet de conclure à l’avantage significatif en survie sans augmentation de la toxicité
d’une bithérapie GEM-sels de platine, érigeant cette
association comme nouveau standard de première
ligne des CBA (10) [figure 1].
Un essai randomisé de phase III monocentrique
indien (le Nord de ce sous-continent est une zone de
forte incidence de cancers de la vésicule) a comparé,
chez 81 patients (sex-ratio hommes/femmes : 1/3,5 ;
âge médian : 50 ans) avec cancer de la vésicule
localement avancé ou métastatique et indice de
performance (PS) 0-2, une chimiothérapie hebdomadaire par 5-FU et AF en bolus (30 semaines au
maximum [n = 28]) ou toutes les 3 semaines par GEM
(900 mg/m2 à J1 et J8) et oxaliplatine (80 mg/m2 à J1
et J8) [GEMOX – 6 cycles au maximum (n = 26)] aux
meilleurs soins de support (n = 27). La SG, critère de
jugement principal, évaluée par analyse de variance
répétée au cours du temps – ce qui est méthodologiquement discutable – a été de 4,6, soit 9,5 et
4,5 mois, respectivement (p = 0,039). La SSP était
également significativement supérieure dans le bras
GEMOX (3,5, soit 8,5 et 2,8 mois, respectivement
[p = 0,0001]). Voici donc le premier essai de phase III
ayant inclus spécifiquement des patients avec cancer
de la vésicule, ce qui est important compte tenu
DOSSIER THÉMATIQUE
des différences pronostiques, voire de réponse à la
chimiothérapie, selon la localisation de la tumeur
primitive sur l’arbre biliaire (11). Il faut enfin signaler
les résultats de l’analyse intermédiaire de l’étude
franco-allemande de phase II randomisée, multicentrique ayant concerné, à ce jour, 101 patients avec
CBA, traités par une chimiothérapie bimensuelle par
GEMOX (GEM 1 000 mg/m2 à 10 mg/m2/mn à J1, et
oxaliplatine 100 mg/m2 à J2) seule ou en association
avec du cétuximab (500 mg/m2). La randomisation était stratifiée sur le stade et sur la localisation
tumorale (vésicule versus autre). La toxicité a été
acceptable et correspondait à celle attendue dans
les 2 groupes. Les résultats de l’analyse intermédiaire sur les 36 premiers patients inclus montrent
un taux de SSP de 50 et 61 % respectivement, pour
une médiane de SSP de 5 et 7 mois, respectivement.
Les données de survie ne sont pas encore disponibles.
Deux études sont prévues, l’une évaluant l’impact du
statut Kras et l’autre celui d’une évaluation précoce
par PET scan (12).
de la chimiothérapie, notamment de type FOLFOX
dans les AIG métastatiques et dans les AIG réséqués
avec envahissement ganglionnaire. La participation à cette cohorte est accessible à tous les cliniciens prenant en charge un AIG diagnostiqué après
février 2009 sur le site www.cohorte-nadege.com.
La période d’inclusion devrait s’étendre sur au moins
2 ans. Votre première connexion vous permettra
d’obtenir un code dans les 48 heures qui suivent
et de bénéficier par la suite d’un accès libre pour
colliger les données sur un site interactif, simple
et pratique.
Tableau III. Principaux résultats des dernières études de chimiothérapie dans le traitement des
AIG métastatiques.
Référence
Zaanan et al. (15)
Protocole
Effectif
Réponse
Survie
objective (%) globale (mois)
FOLFOX
LV5FU2
LV5FU2 + cisplatine
FOLFIRI
48
10
19
16
34*
0
30
9
17,8
13,5
9,6
10,6
Tumeurs du grêle
Overman et al. (13)
5-FU + cisplatine
5-FU sans platine
29
41
41
17
14,8
12,0
Signalons juste une étude portant sur les cancers de
l’ampoule de Vater et les adénocarcinomes du grêle
(AIG), publiée par M.J. Overman et al. (13). Cette
étude prospective menée chez 30 patients a montré
qu’une chimiothérapie associant la capécitabine
à l’oxaliplatine permettait d’obtenir des résultats
intéressants en termes de taux de réponse objective (52 %) et de survie médiane (20,3 mois). Une
étude rétrospective monocentrique du MD Anderson
Cancer Center, menée chez 80 patients, avait déjà
suggéré que la chimiothérapie associant 5-FU et
sels de platine était plus efficace que la chimiothérapie sans sels de platine (survie médiane de 17 mois
versus 12,7 mois) [14]. Enfin, une étude rétrospective
française multicentrique portant sur 93 patients
traités par FOLFOX, LV5FU2, LV5FU2-cisplatine
ou FOLFIRI a rapporté une SG de 15,1 mois, les
patients traités selon l’association 5-FU-oxaliplatine
(FOLFOX) en première ligne ayant la meilleure survie
(17,8 mois) [15]. Néanmoins, cette dernière association n’a jamais été évaluée de manière prospective.
Cette chimiothérapie validée dans les cancers du
côlon pourrait devenir le traitement de référence
des AIG (tableau III). Ces résultats sous-tendent
donc l’étude de cohorte nationale, qui a débuté en
France en début d’année 2009 afin de permettre un
recueil le plus exhaustif possible pour une analyse
prospective du pronostic des AIG et des résultats
Overman et al. (14)
Capécitabine + oxaliplatine
30
52
20,0
* Taux de réponse évaluable sur une partie de l’effectif.
Carcinomes endocrines
Deux articles de cette thématique doivent être soulignés : tout d’abord, celui permettant à l’octréotide
d’acquérir ses lettres de noblesse comme traitement
antitumoral avec les résultats de l’étude PROMID
(16), puis celui de l’équipe de Beaujon (17) réévaluant
l’intérêt d’une chimiothérapie complémentaire après
résection R0 de localisations secondaires hépatiques.
Les symptômes d’hypersécrétion hormonale
(syndrome carcinoïde, etc.) des tumeurs endocrines
fonctionnelles sont une indication approuvée des
analogues de la somatostatine. En revanche, et bien
que leur effet antitumoral ait été démontré in vitro
et corroboré par plusieurs séries rétrospectives, leur
utilisation (courante en première intention pour
les tumeurs endocrines du tube digestif lentement
évolutives, avec des taux de stabilité tumorale
autour de 50 %) en tant que traitement anticancéreux véritable n’avait pas jusqu’à présent été validée
par un essai randomisé de phase III. C’est désormais
chose faite, avec les résultats de l’analyse inter-
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
37
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
médiaire planifiée de l’étude allemande PROMID,
étude randomisée de phase III en double aveugle et
multicentrique. Elle comparait, chez 85 patients non
prétraités et atteints de tumeur endocrine digestive
(midgut) bien différenciée (Ki-67 < 2 % dans 95 %
des cas), localement avancée ou métastatique, un
traitement par octréotide retard (Sandostatine® LP
30 mg/mois, au maximum 18 mois) à un placebo.
Le délai médian jusqu’à progression (critère de
jugement principal) était de 15,6 mois en cas de
traitement par octréotide retard, versus 5,9 mois
sous placebo (HR = 0,33 ; p = 0,000017). Compte
tenu d’une mortalité faible, la survie médiane n’a
pas pu être estimée. Deux limites à cette importante
étude, attendue depuis longtemps, sont à souligner :
le caractère progressif (ou non) initial n’était pas
mentionné, et le bénéfice était surtout marqué en
cas d’envahissement hépatique faible (< 10 %) et peu
agressif (Ki-67 < 2 %) [significativité non atteinte
chez les autres patients, sans doute – au moins en
partie – par manque de puissance statistique].
L’étude de l’équipe de Beaujon a concerné l’impact en termes de SSP et de SG d’une association
classique de 5-FU et streptozotocine au décours
d’une résection complète de localisations hépatiques. Cette étude, monocentrique, rétrospective et non randomisée, concernait 52 patients
traités entre 1996 et 2006, ayant des localisations
secondaires hépatiques réséquées provenant d’un
carcinome endocrine bien différencié d’origine
pancréatique. Vingt-neuf patients ont reçu 4 cycles
postopératoires de 5-FU (400 mg/m2) et streptozotocine (500 mg/m2), 5 jours de suite tous les
42 jours ; 23 patients contrôles étaient appariés et
non traités. La médiane de suivi était de 47 mois.
Le traitement a pu être fait en totalité pour tous les
patients (excepté 1 seul) avec une bonne tolérance
(seuls 2 patients avec une toxicité de grade 3-4, dont
1 décès par aplasie fébrile) [tableau IV]. Une analyse
univariée retrouvait comme facteurs pronostiques
de rechute le nombre de localisations secondaires
au-delà de 10 et leur caractère synchrone. Mais l’ensemble des résultats ne montrent pas de différence
Tableau IV. Tumeurs neuro-endocrines avec métastases réséquées : chimiothérapie adjuvante
par 5-FU et streptozotocine (17).
Survie sans progression (%)
n
Survie globale (%)
Rechute (%)
à 3 ans
à 5 ans
à 3 ans
à 5 ans
Observation
23
65
51
38
90
76
Chimiothérapie
29
43
40
20
96
96
38 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
significative en termes de SG (p = 0,058), ce qui ne
justifie pas l’attitude thérapeutique postopératoire
dans ces situations qui restent, néanmoins, les plus
favorables (atteintes secondaires hépatiques pures
d’un carcinome bien différencié).
Tumeurs stromales digestives
En termes de publications, 2009 a été une année
moins florissante que 2008 sur cette pathologie
“récente”. Néanmoins, on constate un intérêt grandissant à étudier les modalités d’interprétation de
réponses inhérentes à l’utilisation de toutes ces
nouvelles molécules antiangiogéniques et autres
thérapies ciblées. En effet, l’ensemble des résultats
publiés avec ces nouvelles thérapeutiques soulignent
l’inadaptation des critères RECIST. Ainsi, A. Le Cesne
et al., à partir des données de l’essai Intergroup
EORTC-ISG-AGITG, ont rapporté dans un article que
la survie des patients après 6 mois d’imatinib était la
même, que leurs examens morphologiques rapportent une réponse objective ou une stabilité en termes
d’évaluation RECIST, ce qui pose la question d’autres
critères à utiliser dans leur évaluation thérapeutique
(18). Une autre étude similaire, menée par J.O. Prior
et al., a évalué la place du PET scan pour des patients
traités en deuxième ligne par du sunitinib. Vingttrois patients ont donc été scintigraphiés avant, puis
après 4 semaines de sunitinib. L’objectif principal de
l’étude a été d’évaluer la réponse en variation des
pourcentages de valeur maximale d’intensité de fixation (SUV), et de la comparer à la réponse classique
selon les critères RECIST. En termes de résultats, la
SSP était bien corrélée à la réponse métabolique
(p < 0,0001). Un delta de ± 25 % de SUV par rapport
à l’examen initial était rapporté, les patients étant
classés comme répondeurs, stables ou “progressifs”.
Aucun des patients avec une maladie progressive en
PET scan ne répondait aux critères RECIST classiques.
L’analyse multivariée a alors rapporté une courte SSP
(16 semaines) chez les patients avec un haut niveau
résiduel de SUV (≥ 8 g/ml), comparée à une survie
de plus de 29 semaines pour un niveau résiduel de
SUV < 8 g/ml (p < 0,0001), une résistance primaire à
l’imatinib (p = 0,024) ou qu’il ne s’agissait pas d’une
tumeur stromale digestive (GIST) [p = 0,002], par
absence soit de la mutation classique de Kit, soit
de celle de PDGFRα (19).
Le PET scan est donc un excellent examen fonctionnel d’évaluation de cette thérapeutique dans
cette indication de surveillance des GIST traitées
(tableau V).
DOSSIER THÉMATIQUE
Tableau V. Survie sans progression en fonction de la réponse métabolique (19).
Survie sans progression (mois)
Réponse métabolique partielle
Stabilité métabolique
Progression métabolique
29
16
4
Enfin, il faut évoquer l’indication de prescription d’un
traitement adjuvant par Glivec® (imatinib mésilate)
dont la durée n’est pas encore définie (au moins
1 an, mais plus vraisemblablement 3 ans), en situation adjuvante après résection d’une GIST de risque
intermédiaire ou élevé.
C’est en effet la conclusion d’une étude multicentrique randomisée de phase III, en double aveugle,
publiée dans The Lancet (20). Les patients devaient
avoir bénéficié d’une résection R0 d’une GIST primitive d’au moins 3 cm de diamètre et présentant
une positivité de c-Kit en immunohistochimie. Ils
étaient randomisés entre 2 bras pour recevoir en
prise unique orale et quotidienne, pendant l’année
qui suivait la résection chirurgicale, soit de l’imatinib mésilate à la dose de 400 mg (n = 359), soit
un placebo (n = 345). En cas de récidive, la levée du
double aveugle permettait de proposer un crossover par imatinib aux patients du bras placebo.
L’objectif principal était la SSR, et l’analyse était
menée en intention de traiter. Le recrutement
a été interrompu lors de l’analyse intermédiaire,
l’un des bras de traitement ayant atteint la significativité pour l’objectif principal. Tous les patients
randomisés ont été inclus dans l’analyse. Au terme
d’un suivi médian de 19,7 mois (extrêmes : 0-56,4),
30 patients (8 %) du bras imatinib et 70 (20 %) du
bras placebo présentaient une récidive ou étaient
décédés. L’imatinib permettait donc d’augmenter
significativement la SSR à 1 an (98 % ; IC95 : 96-100,
versus 83 % ; IC95 : 78-88 ; HR = 0,35 ; IC95 : 0,220,53 ; p < 0,0001). La toxicité cutanée a été plus
importante dans le bras imatinib (3 % versus 0 %),
de même que les douleurs abdominales (3 % versus
1 %) et la diarrhée (2 % versus 1 %), à l’inverse de
l’hyperglycémie, plus fréquente dans le bras placebo
(2 % versus < 1 %). Au vu de ces résultats, l’imatinib
confirme son pouvoir suspensif des rechutes, déjà
connu via son activité antiproliférative en situation
métastatique. Se pose alors la question de la durée
optimale du traitement adjuvant, qui pourrait être
bien supérieure à 1 an, et de la définition précise
des critères pronostiques de récidive, qui pourrait
guider son utilisation très prolongée.
Pour les situations métastatiques, une actualisation
de l’essai BFR14 a été présentée à l’ASCO 2009. Dans
cet essai, les patients ayant une GIST contrôlée (au
moins stable) sous imatinib ont été randomisés entre
un groupe “poursuite de la molécule” et un groupe
“interruption et reprise lors de la progression”. Les
randomisations ont été effectuées après 1 an, 3 ans
et 5 ans d’imatinib. Il est encore trop tôt pour avoir
des données sur les patients qui ont été randomisés à
5 ans. Les enseignements principaux des analyses de
SSP disponibles sont que les patients ont progressé
rapidement après l’arrêt de l’imatinib alors même
qu’ils avaient une maladie contrôlée (répondeurs
complets, partiels ou stables). Cependant, la réintroduction de l’imatinib lors de la progression a permis
un nouveau contrôle de la maladie chez 92 % des
patients qui avaient arrêté le traitement à 1 an et
chez 100 % de ceux qui l’avaient arrêté à 3 ans. Il
est également intéressant de remarquer que la SSP
des patients qui ont arrêté l’imatinib à 3 ans a été
supérieure à celle des patients qui ont interrompu le
traitement à 1 an, ce qui suggère que les résistances
secondaires seraient moins fréquentes avec une plus
longue durée d’exposition (21).
Carcinomes hépatocellulaires
Encore une fois, au vu des nouveautés de 2008, les
publications de 2009 relatives à cette pathologie
sont moins fournies.
Seule l’étude de phase III CHOC (Carcinome Hépatocellulaire OCtréotide) doit retenir notre attention
(22). Cet essai multicentrique randomisé en double
aveugle a évalué l’octréotide-retard versus placebo.
Le rationnel de cette étude reposait sur la mise
en évidence d’une surexpression de récepteurs à
la somatostatine dans un grand nombre de cas
de carcinome hépatocellulaire (CHC), ainsi que
sur les résultats positifs en termes de bénéfice
en SG (triplement de la médiane de survie sous
traitement) chez les patients traités d’un essai
randomisé de 1998 qui avait comparé octréotide et
absence de traitement spécifique chez des malades
atteints de CHC évolué. Cet essai n’avait cependant
inclus que 58 patients. Il semblait donc intéressant d’évaluer ce bénéfice de façon randomisée
et multicentrique en incluant un nombre suffisant
de patients. Deux cent soixante-douze patients
atteints de CHC sans indication de traitement
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
39
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
antitumoral spécifique, ou récidivant après un tel
traitement, ont été randomisés pour recevoir soit
une injection i.m. mensuelle de 30 mg d’octréotide retard, soit un placebo, pendant une durée
maximale de 2 ans. Les résultats concluent à une
médiane de SG de 6,53 mois (IC95 : 4,8-8,3) chez
les patients traités par octréotide et de 7,03 mois
(IC95 : 5,43-8,53) chez les patients sous placebo
(p = 0,34). La durée de SSP n’était pas non plus
différente dans les 2 groupes (p = 0,26). Chez les
patients recevant de l’octréotide, il n’a pas été
constaté de réponse objective, mais 33 % d’entre
eux ont bénéficié d’une stabilisation tumorale
pendant une durée moyenne de 5,5 mois (IC 95 :
1,1-9,9). En revanche, une réponse objective chez
4 patients traités par placebo a été observée, tandis
que la médiane du temps jusqu’à détérioration
définitive de la qualité de vie (évaluée par le score
QLQ-C30) a été de 2,3 mois (IC95 : 1,4-3,7) chez les
patients traités, et de 4 mois (IC95 : 2,2-5,7) chez les
patients sous placebo (p = 0,09). L’octréotide a été
bien toléré, puisque seuls 7 patients ont présenté
des EI graves possiblement dus à son administration ; il n’a pas été constaté de cas d’hématomes
au point d’injection ou de cholécystite. Chez les
patients atteints de CHC évolués, l’administration
d’octréotide-retard entraîne donc peu d’EI, mais
n’améliore pas la SG et pourrait même avoir un
impact négatif sur la qualité de vie des patients.
Par conséquent, l’octréotide n’est pas un traitement efficace du CHC évolué. Il faut par ailleurs
rappeler que 2 autres essais randomisés avec une
puissance suffisante (en plus de la présente étude)
ont montré que ce médicament n’augmentait pas
la durée de SG (23, 24).
Néanmoins, les résultats d’un essai randomisé grec
de petit effectif ont permis de suggérer un effet
bénéfique sur la survie en cas d’octréoscan positif
(25). S’il existe un moyen fiable et simple de détecter
l’activation de certains récepteurs à la somatostatine dans les CHC, l’évaluation de l’octréotide chez
des patients ainsi sélectionnés, éventuellement en
association avec une thérapie ciblée, pourrait être
une piste intéressante.
Quelques résultats importants de phase II seront
néanmoins à suivre. La phase II de X. Zhu et al.
confirme l’innocuité et l’efficacité du sunitinib
(37,5 mg, 4 sem./6), inhibiteur de récepteur de
tyrosine kinase antiangiogénique dans la prise
en charge du CHC avancé, cherchant par ailleurs
à définir un biomarqueur de réponse (26). Cette
étude a inclus 34 patients, pour un objectif principal
d’évaluation de la SSP. L’évaluation reposait sur une
40 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
IRM fonctionnelle permettant d’évaluer la diffusion vasculaire au sein du CHC sous traitement. Les
résultats rapportaient 2,9 % de réponse objective
et 50 % de stabilisation tumorale. La médiane de
SSP était de 3,9 mois (IC95 : 2,6-6,9) et la médiane
de SG de 9,8 mois (IC95 : 7,4 mois-non atteinte).
Les seules toxicités de grade 3-4 étaient hématologiques (leuco-neutropénie, thrombopénie),
hépatique (cytolyse) et l’asthénie. La réduction de
l’irrigation tumorale était rapidement obtenue par
le sunitinib, avec un effet d’autant plus rapide que
la maladie semblait lentement progressive. L’évaluation précoce autour de 3 cycles thérapeutiques
révélait une inflammation d’autant plus forte (taux
important d’IL-6, c-Kit soluble et Stromal-Derived
Factor 1a) que le pronostic semblait sombre. Le
sunitinib a donc un effet modeste, mais certain,
avec une tolérance acceptable. L’inflammation
semble être un critère de résistance au sunitinib.
L’autre essai de phase II intéressant, portant sur la
combinaison du bévacizumab avec l’erlotinib, est
celui de M. Thomas et al. (27). L’objectif principal
était la détermination du pourcentage de patients
vivants et non progressifs à 16 semaines de traitement. Les objectifs secondaires incluaient le
taux de réponse, la médiane de SSP, la survie et
la toxicité. Quarante patients avec un CHC irrésécable et sans possibilité de traitement locorégional,
de stade Child-Pugh A ou B, en bon état général
(0 à 2 d’indice de performance), ont été inclus et
traités. Ils recevaient 10 mg/kg de bévacizumab
tous les 14 jours et 150 mg/j d’erlotinib. La SSP
était fi nalement évaluée à 62,5 %. Dix patients
ont eu une réponse partielle et 25 %, finalement,
une réponse quelle qu’elle soit. La médiane de SSP
était de 39 semaines (IC95 : 26-45 sem. ; 9 mois)
et celle de SG de 68 semaines (IC95 : 48-78 sem. ;
15,65 mois). Les toxicités de grade 3-4 étaient la
fatigue (20 %), l’HTA (15 %), la diarrhée (10 %), la
cytolyse (10 %), l’hémorragie digestive (12,5 %),
la surinfection (5 %) et la thrombopénie (2,5 %).
Ces résultats préliminaires confirment l’intérêt de
poursuivre l’évaluation de cette combinaison thérapeutique en phase III.
Pour terminer, il faut souligner la présentation à
l’ASCO d’une nouvelle modalité de chimio-embolisation (CE) sous la forme de deux communications.
Cette CE se distingue de la CE traditionnelle par
l’utilisation de billes chargées de chimiothérapie
(Drug-Eluting Beads [DEB]), dont le but est d’améliorer le ciblage de la délivrance de la chimiothérapie
sur le plan hépatique et de réduire son passage
systémique et, donc, sa toxicité générale. La
DOSSIER THÉMATIQUE
première communication (28) rapporte une étude
européenne de phase II, randomisée, comparant une
CE lipiodolée (CEL) conventionnelle à une CE par
billes chargées à la doxorubicine (DEB-doxo) chez
212 patients en bon état général (ECOG 0-1), ayant
un CHC non accessible à un traitement curatif sur
cirrhose de stade Child-Pugh A ou B. Le critère de
jugement principal était le taux de réponse tumorale à 6 mois (selon les critères RECIST évalués par
IRM en aveugle). La CE par DEB-doxo était associée
à des taux de réponse complète, de réponse objective et de stabilisation plus importants qu’avec la
CEL, mais de manière non significative (27 %, 52 %,
62 % versus 22 %, 44 %, 52 %). Les patients en
moins bon état général (ECOG 1), de stade Child B,
avec un CHC bilobaire ou avec une récidive de CHC
après traitement curatif antérieur étaient ceux qui
bénéficiaient le plus de la nouvelle modalité de
traitement intrahépatique, puisque la CE par DEBdoxo permettait d’améliorer le taux de réponse à
6 mois par rapport à la CEL dans tous ces groupes
(p = 0,0038). Par ailleurs, le bénéfice des billes chargées en termes de tolérance s’est confirmé dans
cette étude, où la toxicité hépatique et les effets
secondaires liés à la doxorubicine étaient significativement diminués. La deuxième communication
(29) est une étude américaine rétrospective plus
critiquable, ayant analysé 71 patients traités par CEL
ou DEB-doxo pendant la période de 1998 à 2008.
La SG était significativement plus longue dans le
groupe traité par DEB-doxo (survie médiane de
403 jours versus 114 ; p = 0,016 et survie à 2 ans :
48 % versus 12 % ; p = 0,016). Une insuffisance
hépatique postprocédure était notée chez 6,4 %
et 7,7 % des patients traités par DEB-doxo et CEL
respectivement, mais ils avaient tous une cirrhose
de stade Child-Pugh C (n = 5/16). Au final, la CE avec
des billes chargées à la doxorubicine semble être
une modalité thérapeutique locale intéressante,
efficace et probablement mieux tolérée que la CEL
conventionnelle, mais dont le bénéfice en termes
de survie reste à démontrer de façon formelle dans
une étude randomisée.
Cancer colorectal
Cancer colique : traitement adjuvant
◆ Essai MOSAIC :
résultats finaux toujours en faveur du FOLFOX
Les premiers résultats publiés de l’essai MOSAIC
montraient une amélioration de la SSR à 3 ans
avec le FOLFOX-4, comparativement au LV5FU2,
dans les cancers coliques opérés de stade II-III,
le bénéfice étant nettement significatif pour les
stades III, et beaucoup plus limité dans les stades II.
Ces résultats ont fait du FOLFOX-4 le traitement
adjuvant standard dans les cancers coliques de
stade III. Les résultats finaux de cet essai, incluant
la SG à 6 ans et la SSR à 5 ans, ont été publiés
cette année (30). Un total de 2 246 patients avaient
été randomisés dans cette étude, dont l’objectif
principal était la SSR et les objectifs secondaires
la SG et la tolérance. Ces résultats à plus long
terme (suivi médian de 81,9 mois) confirment
la supériorité du FOLFOX-4 sur le LV5FU2 dans
les stades II et III réunis, puisque la SSR à 5 ans
était respectivement de 73,3 % et de 67,4 % dans
les bras FOLFOX-4 et LV5FU2 (HR = 0,80 ; IC95 :
0,68-0,93 ; p = 0,003) et la SG à 6 ans de 78,5 %
et 76 % respectivement (HR = 0,84 ; IC95 : 0,711,00 ; p = 0,046). Là encore, la différence n’était
significative que pour les stades III, que ce soit
en termes de SSR à 5 ans (66,4 % versus 58,9 % ;
HR = 0,80 ; IC95 : 0,65-0,93 ; p = 0,005) ou de SG
à 6 ans (72,9 % versus 68,7 % ; HR = 0,80 ; IC 95 :
0,65-0,97 ; p = 0,029), et non pour les stades II, y
compris ceux à “haut risque” de récidive. Concernant la tolérance du traitement, la neurotoxicité
à l’oxaliplatine était, à 48 mois, de grade 1, 2 et 3
dans 11,9 %, 2,8 % et 0,7 % des cas, respectivement.
Le taux de seconds cancers était similaire dans les
2 groupes : 5,5 % et 6,1 % dans les bras FOLFOX-4
et LV5FU2, respectivement.
◆ XELOX : une alternative
au FOLFOX en situation adjuvante
Au congrès de l’ESMO, à Berlin, ont été présentés
les résultats de l’étude NO 16968/XELOXA, vaste
étude de phase III randomisée ayant comparé
chez 1 886 patients opérés d’un cancer colique de
stade III une chimiothérapie adjuvante pendant
6 mois par XELOX (capécitabine 1 000 mg/m2 × 2/j
de J1 à J14, oxaliplatine 130 mg/m2 à J1, J1 = J21)
à une association de 5-FU/AF en bolus selon le
schéma de la Mayo Clinic (n = 664) ou du Roswell
Park Cancer Institute (n = 278), cette dernière étant
le standard au moment de la mise en place de
l’étude (31). Le critère de jugement principal était
la SSM, les critères secondaires la SSR, la SG et la
tolérance. Le bras 5-FU/AF était, comme prévu,
associé à plus de cas de neutropénie de grade 3-4
(15,9 % versus 8,8 %), y compris fébrile (4,2 %
versus 0,4 %), et de mucite de grade 3-4 (8,9 %
versus 0,6 %), tandis que le XELOX donnait plus
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
41
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
de syndromes mains-pieds (5,4 % versus 0,6 %)
et de neurotoxicité. La SSM, critère principal de
l’étude, était significativement allongée dans le bras
XELOX par rapport au bras 5-FU/AF, que ce soit à
3 ans (70,9 % versus 66,5 %), 4 ans (68,4 % versus
62,3 %) ou 5 ans (66 % versus 59,8 %) [HR = 0,80 ;
IC95 : 0,69-0,93 ; p = 0,045], et ce quel que soit le
nombre de ganglions positifs, la valeur initiale de
l’ACE et le schéma de 5-FU bolus utilisé. La SSR,
critère secondaire, était également significativement allongée dans le bras XELOX (HR = 0,78 ; IC95 :
0,67-0,92). Quant à la SG, bien que supérieure dans
le bras XELOX, elle n’était pas significativement
différente entre les 2 bras de traitement (77,6 %
versus 74,2 % ; p = 0,14). Les résultats de cette
étude, comparés à ceux des études MOSAIC et
NSABP-C07, qui avaient, elles, inclus des cancers
de stades II et III, font du XELOX une alternative
thérapeutique au FOLFOX en situation adjuvante
dans les stades III.
◆ Intérêt de l’oxaliplatine en adjuvant
chez les sujets de plus de 70 ans
À l’ASCO cette année, les résultats d’une analyse de
la base de données ACCENT ont été présentés. Cette
base regroupe plus de 12 000 patients inclus dans
6 essais randomisés de chimiothérapie adjuvante
de cancer colique de stade II-III ayant comparé le
5-FU aux nouveaux traitements (2 essais d’association 5-FU/AF/oxaliplatine, 2 essais d’association
5-FU/AF/irinotécan versus 5-FU/AF, et 2 essais de
non-infériorité d’une fluoropyrimidine orale versus
5-FU/AF), cherchant à déterminer si l’âge (inférieur ou supérieur à 70 ans) avait un effet sur le
bénéfice des nouvelles chimiothérapies adjuvantes
(32). La méta-analyse des 6 études montrait un
avantage du bras expérimental sur le bras contrôle
uniquement chez les patients de moins de 70 ans.
Le détail de cette analyse a montré, en fait, que
l’irinotécan n’avait aucun intérêt quel que soit
l’âge et qu’il n’y avait pas de différence selon l’âge
entre une fluoropyrimidine orale et une associa-
Tableau VI. Survie en fonction de l’âge chez les patients recevant une chimiothérapie par
5-FU/AF/oxaliplatine versus 5-FU/AF.
HR (IC95)
Oxaliplatine versus contrôle (5-FU/AF)
Âge
Survie sans récidive
Survie globale
Temps jusqu’à récidive
< 70 ans
0,77 (0,68-0,86)
0,81 (0,71-0,93)
0,76 (0,67-0,86)
≥ 70 ans
1,04 (0,81-1,35)
1,18 (0,90-1,57)
0,93 (0,70-1,24)
42 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
tion de 5-FU/AF i.v. En revanche, l’analyse poolée
des essais MOSAIC et NSABP-C07 a révélé que le
bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante à base
d’oxaliplatine était bien conservé chez les patients
de moins de 70 ans, alors qu’il n’était pas observé
chez les patients de plus de 70 ans, aussi bien en
termes de SSR que de temps jusqu’à récidive et de
SG (tableau VI). Ces résultats suggèrent donc que
l’oxaliplatine en situation adjuvante pourrait ne pas
être aussi bénéfique aux patients de plus de 70 ans
qu’aux patients plus jeunes. Il faudra évidemment
confirmer ces résultats avant d’émettre des recommandations, mais ils soulignent peut-être l’importance de sélectionner les patients chez qui une
association de type FOLFOX devra être prescrite.
Ils ne remettent pas en cause, quoi qu’il en soit,
l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines dans ce type de population.
◆ Résultats de l’essai NSABP-C08 :
absence d’intérêt du bévacizumab en adjuvant
Cet essai de phase III a comparé, chez 2 672 patients
ayant un cancer du côlon de stade II (25 %) ou III,
une chimiothérapie bimensuelle par FOLFOX-6
modifié (oxaliplatine 85 mg/m²) pendant 6 mois
(n = 1 338) à une chimiothérapie par FOLFOX-6
modifié + bévacizumab (5 mg/kg) pendant 6 mois
puis bévacizumab bimensuel seul pendant encore
6 mois (n = 1 334) [33]. Le suivi médian a été de
35,6 mois. L’objectif principal était la SSM à 3 ans.
Les résultats de toxicité ont montré une très bonne
tolérance du bévacizumab dans cette situation
adjuvante, puisque les EI graves (grade 3-4) imputables à l’antiangiogénique étaient ceux attendus
(HTA : 12 % versus 1,8 % ; protéinurie : 2,7 % versus
0,8 %, et troubles de la cicatrisation : 1,7 % versus
0,3 %) et n’empêchaient pas de mener le traitement à son terme (durée médiane : 11,5 mois).
Il n’existait aucune différence entre les 2 traitements concernant l’objectif principal, puisque la
SSP à 3 ans était de 77,4 % et 75,5 % dans les bras
FOLFOX + bévacizumab et FOLFOX, respectivement (HR : 0,89 ; p = 0,15). À 1 an, c’est-à-dire à la
fin du traitement par bévacizumab, et à 1,5 an, la
différence était significative en faveur du bras avec
bévacizumab (à 1 an : HR = 0,60 ; p = 0,0004, et à
1,5 an : HR = 0,74 ; p = 0,004), mais cet effet bénéfique du bévacizumab ne se retrouvait plus ensuite
de façon significative. Il faut donc considérer cette
étude comme négative. L’absence d’efficacité du
bévacizumab en situation adjuvante était observée,
dans cette étude, quel que soit le stade (II ou III)
de la tumeur.
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
Cancer colorectal métastatique
◆ Intérêt du cétuximab en première ligne
chez les patients KRAS sauvage
En 2009, plusieurs études ont été publiées dont les
résultats avaient été rapportés l’année précédente
à l’ASCO. C’est le cas des 2 études randomisées de
première ligne, CRYSTAL et OPUS, évaluant l’ajout
du cétuximab à une chimiothérapie conventionnelle
par FOLFIRI et FOLFOX, respectivement, en fonction
du statut mutationnel du gène KRAS.
L’étude de phase III randomisée CRYSTAL a inclus
un total de 1 198 patients qui ont reçu soit du
FOLFIRI, soit l’association FOLFIRI + cétuximab
(599 dans chaque bras) [34]. L’objectif principal
était la SSP. Les résultats globaux montraient un
bénéfice du traitement combiné pour cet objectif
(HR = 0,85 ; IC95 : 0,72-0,99 ; p = 0,048), sans différence significative de SG. Les résultats en fonction
du statut KRAS (disponible alors pour 540 patients
[45 %]) montraient que seuls les patients KRAS
sauvage (65 % d’entre eux) bénéficiaient de l’ajout
du cétuximab, en termes de SSP (9,9 mois versus
8,7 mois ; HR = 0,68 ; IC95 : 0,50-0,94 ; p = 0,002),
mais également de taux de réponse objective (59 %
versus 43 % ; OR = 1,91 ; IC 95 : 1,24-2,93), ce qui
n’était pas le cas des patients avec mutation de
KRAS. La SG des patients KRAS sauvage, même
si elle était meilleure dans le groupe recevant
FOLFIRI + cétuximab (24,9 mois versus 21 mois),
n’était pas significativement différente de celle
du groupe recevant le FOLFIRI seul. Concernant
la tolérance, l’ajout du cétuximab était associé à
KRAS muté
KRAS sauvage
p = 0,34
p < 0,0001
36
31
39
57
FOLFIRI
FOLFIRI +
cétuximab
FOLFIRI
FOLFIRI +
cétuximab
Étude CRYSTAL
p = 0,029
52
Étude OPUS
FOLFOX
p = 0,0027
34
34
57
FOLFOX +
cétuximab
FOLFOX
FOLFOX +
cétuximab
Figure 2. Études CRYSTAL et OPUS : taux de réponse actualisés.
44 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
des toxicités de grade 3-4 plus fréquentes sur le
plan cutané (19,7 % versus 0,2 %), à des réactions
d’hypersensibilité (2,5 % versus 0 %) et à de la diarrhée (15,7 % versus 10,5 %).
L’étude de phase II randomisée OPUS a quant à
elle inclus beaucoup moins de patients (335 au
total). Ces derniers ont reçu soit du FOLFOX-4 soit
l’association FOLFOX-4 + cétuximab (35). L’objectif
principal était différent de celui de l’étude CRYSTAL,
puisqu’il s’agissait du taux de réponse objective.
Les résultats globaux sur l’ensemble des patients
inclus ne montraient de bénéfice du cétuximab
ni sur cet objectif principal (46 % versus 36 % ;
p = 0,064), ni en termes de SSP. Les résultats en
fonction du statut KRAS (disponible alors pour
233 patients [69 %]) montraient, en revanche, un
taux de réponse (61 % versus 37 % ; p = 0,011) ainsi
qu’une SSP (7,7 mois versus 7,2 mois ; HR = 0,57 ;
IC95 : 0,35-0,90 ; p = 0,016) significativement supérieurs chez les patients KRAS sauvage (58% d’entre
eux). Là encore, le bénéfice du cétuximab n’était
pas retrouvé chez les patients KRAS muté, chez
lesquels, au contraire, étaient observés un taux
de réponse et une SSP inférieurs dans le groupe
FOLFOX-4 + cétuximab par rapport au groupe
FOLFOX-4 seul (33 % versus 49 % ; p = 0,10 et
5,5 mois versus 8,6 mois ; p = 0,019), suggérant un
effet délétère des mutations de KRAS sur l’efficacité
du cétuximab. Le profil de toxicité du cétuximab
était tout à fait similaire à celui observé dans
l’étude CRYSTAL.
Des données actualisées et une méta-analyse de
ces 2 études ont été rapportées au congrès de
l’ESMO en 2009 (36, 37). Pour l’étude CRYSTAL,
les données actualisées avec le statut KRAS
disponible pour 88 % des patients retrouvaient le
bénéfice en SSP (9,9 versus 8,4 mois ; p = 0,0012)
et en réponse objective (figure 2) dans le bras
FOLFIRI + cétuximab (36). La SG était, cette foisci, significativement allongée (23,5 versus 20 mois ;
p = 0,0094). Pour l’étude OPUS, avec un statut
KRAS disponible pour 93,5 % des patients, les
résultats montraient que la SSP restait significativement supérieure dans le bras FOLFOX-4 +
cétuximab (8,3 versus 7,2 mois ; p = 0,0064), de
même que la réponse objective (figure 2) [37].
La SG, bien qu’allongée (22,8 versus 18,5 mois),
n’était pas significativement meilleure (p = 0,38).
Une méta-analyse a repris les données individuelles
actualisées de l’ensemble des patients (n = 845)
de ces 2 études (36) et met en évidence une différence significative sur les 3 paramètres : SG, SSP
et réponse objective (figure 3).
DOSSIER THÉMATIQUE
Hazard-ratio
(IC95)
Étude
Population
Analyse poolé
KRAS sauvage
(n = 845)
Stratification 0,81
(0,69-0,94)
CRYSTAL
KRAS sauvage
(n = 666)
0,80
(0,67-0,95)
OPUS
KRAS sauvage
(n = 179)
0,85
(0,60-1,22)
0,5 0,7 1,0 1,3
En faveur de cétuximab + chimiothérapie
Objectifs
2,0
En faveur de la chimiothérapie seule
HR*/odds-ratio*
IC95
p
Survie globale
0,81
0,69-0,94
0,0062
Survie sans progression
0,66
0,55-0,80
< 0,0001
Réponse objective
2,16
1,64-2,86
< 0,0001
Figure 3. Méta-analyse des études CRYSTAL et OPUS.
100
Patients sans événements (%)
◆ Intérêt du panitumumab en première et deuxième
lignes chez les patients KRAS sauvage
Le panitumumab a été, en fin d’année 2009, à l’honneur avec les résultats positifs de 2 grandes études
de phase III randomisées multicentriques internationales présentées à l’ESMO.
L’étude PRIME a inclus, en première ligne métastatique, 1 183 patients pour recevoir soit l’association
FOLFOX-4 + panitumumab (panitumumab : 6 mg/kg
toutes les 2 semaines) soit du FOLFOX-4, avec une
évaluation prospective (centralisée et réalisée en
aveugle) du statut KRAS (38). L’objectif principal
était la SSP. Le statut KRAS a pu être déterminé chez
1 096 patients (93 %), dont 40 % étaient mutés.
Chez les patients KRAS sauvage, l’objectif principal
était atteint (figure 4), puisque la SSP était significativement améliorée dans le bras FOLFOX-4 +
panitumumab par rapport au bras FOLFOX-4
(9,6 mois versus 8 mois ; HR = 0,80 ; IC95 : 0,66-0,97 ;
p = 0,0234). La différence en termes de réponse
objective (55 % versus 48 %) n’était pas significative
(p = 0,068) et les résultats préliminaires de SG indiquaient que la médiane n’était toujours pas atteinte
dans le groupe FOLFOX-4 + panitumumab, tandis
qu’elle l’était dans le groupe FOLFOX (18,8 mois).
Chez les patients KRAS muté, le panitumumab n’apportait aucun bénéfice et s’est même révélé délétère,
puisque la SSP était significativement inférieure dans
le bras FOLFOX-4 + panitumumab par rapport au
bras FOLFOX (7,3 mois versus 8,8 mois ; p = 0,02). Le
profil de tolérance était celui qui est habituellement
observé avec les anticorps anti-EGFR, c’est-à-dire
plus de cas de diarrhée, d’hypomagnésémie et de
toxicité cutanée de grade 3-4 dans le bras contenant le panitumumab quel que soit le statut de
KRAS. Cependant, la toxicité cutanée de grade 3-4
paraissait plus fréquente que celle observée dans les
essais de première ligne avec le cétuximab (plus de
30 % dans cette étude contre 19,7 % et 18 % dans les
études CRYSTAL et OPUS, respectivement). Comme
on pouvait s’y attendre avec cet anticorps totalement humain, les réactions postinjections étaient
exceptionnelles.
La deuxième étude présentée à l’ESMO est
l’étude 181, qui a comparé l’association FOLFIRI +
panitumumab au FOLFIRI en deuxième ligne de
traitement du cancer colorectal métastatique chez
1 186 patients (39). La maladie devait avoir progressé
sous une première ligne de chimiothérapie à base
de fluoropyrimidine, sans anticorps anti-EGFR
ni irinotécan (68 % des patients avaient reçu de
l’oxaliplatine et 20 % du bévacizumab en première
ligne). Une évaluation prospective et centralisée
80
Événements Temps médian
n (%)
mois (IC95)
Panitumumab 199 (61) 9,6 (9,2-11,1)
+ FOLFOX
FOLFOX
215 (65)
8,0 (7,5-9,3)
60
HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)
p = 0,02
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Patients à risque (n)
Mois
Panitumumab
+ FOLFOX 325 313 294 284 254 243 204 187 156 145 111 94 73 57 39 28 22 14 10 4 1
FOLFOX seul 331 321 296 281 242 231 185 172 127 113 82 65 41 36 29 22 16 12 10 2 2
0 0
1 1
0
0
Figure 4. Panitumumab en première ligne, KRAS non muté (étude PRIME) : survie
sans progression.
du statut KRAS était effectuée, les données étant
disponibles pour 91 % des patients inclus (mutation chez 44 % et 46 % des patients des bras panitumumab-FOLFIRI et FOLFIRI, respectivement).
Les objectifs principaux étaient la SSP et la SG en
fonction du statut KRAS. Chez les patients KRAS
sauvage, la SSP (figure 5) était significativement
supérieure dans le bras FOLFIRI + panitumumab (5,9
versus 3,9 mois ; p = 0,004), de même que le taux de
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
45
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Probabilité de patients sans progression
1,0
Cancérologie digestive
deuxième ligne du cancer colorectal métastatique,
et les mutations du gène KRAS viennent confirmer
de manière indiscutable leur valeur prédictive de la
résistance aux anticorps anti-EGFR.
Événements Temps médian
n (%)
mois (IC95)
Panitumumab 178 (59)
5,9 (5,5-6,7)
+ FOLFIRI
FOLFIRI
203 (69)
3,9 (3,7-5,3)
0,8
0,6
HR = 0,73 (IC95 : 0,59-0,90)
p = 0,004
0,4
0,2
0,0
0
Patients à risque (n)
Panitumumab 303
+ FOLFIRI
FOLFIRI seul 294
2
4
6
8
10
Mois
12
14
16
18
20
210
143
89
52
25
9
2
1
0
0
193
109
66
40
23
7
2
2
0
0
Figure 5. Panitumumab en deuxième ligne, KRAS non muté (étude 181) : survie sans
progression.
Étude CAIRO2
RO (%)
SSP (mois)
SG (mois)
XELOX + bévacizumab
(n = 368)
50,0
10,7
20,3
52,7
9,4
19,4
p = 0,49
p = 0,018
p = 0,16
R
XELOX + bévacizumab
+ cétuximab
(n = 368)
Étude PACCE
R
RO (%)
FOLFOX ou FOLFIRI
+ bévacizumab
(n = 525)
SSP (mois)
SG (mois)
FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI
FOLFOX ou FOLFIRI
+ bévacizumab + cétuximab
(n = 528)
48
40
11,4
11,7
24,5
20,5
46
43
10,0
10,1
19,4
20,7
HR = 1,27
(IC95 : 1,06-1,52)
HR = 1,43
(IC95 : 1,11-1,83)
Figure 6. Association anti-EGFR + anti-VEGF dans le cancer colorectal métastatique.
réponse objective (35 % versus 10 % ; p < 0,001). Il
n’y avait pas de différence significative concernant
la SG (14,5 versus 12,5 mois ; p = 0,12). Chez les
patients avec mutation de KRAS, il n’y avait aucun
bénéfice du panitumumab. Le profil de tolérance
était exactement superposable à celui de l’étude
PRIME, avec une toxicité cutanée supérieure à 30 %
et d’exceptionnelles réactions postinjections. Avec
les résultats de ces 2 études, le panitumumab devrait
probablement prochainement rejoindre le cétuximab
dans l’arsenal thérapeutique autorisé de première et
46 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
◆ Association anticorps anti-EGFR et anticorps
anti-VEGF : la déception
Les résultats, rapportés en congrès quelques mois
plus tôt, de 2 grandes études de phase III randomisées évaluant l’intérêt de l’association d’un anticorps
anti-EGFR à un anticorps anti-VEGF en première
ligne du cancer colorectal métastatique ont été
publiés en 2009 (40, 41).
La première étude, CAIRO2, a comparé chez
736 patients l’association XELOX + bévacizumab
(capécitabine : 1 000 mg/m2 J1-J14, oxaliplatine :
130 mg/m2 J1, bévacizumab : 7,5 mg/kg à J1 ; J1 = J21)
à l’association XELOX + bévacizumab + cétuximab
(cétuximab : 250 mg/m2 puis 400 mg/m2/sem.) [40].
L’objectif principal de cette étude était la SSP, et une
étude du statut de KRAS a été effectuée. Les résultats sont négatifs, puisque la SSP, mais aussi le taux
de réponse et la SG, n’étaient pas améliorés dans le
bras avec cétuximab (figure 6) ; l’ajout du cétuximab
avait même un effet délétère sur la SSP, qui était
significativement diminuée dans ce groupe par
rapport au groupe recevant XELOX + bévacizumab
(9,6 mois versus 10,7 mois ; p = 0,018). La toxicité
était, par ailleurs, logiquement plus importante
dans le groupe recevant du cétuximab (grade 3-4 :
81,7 % versus 73,2 % ; p = 0,006), cette différence
étant surtout liée à la toxicité cutanée du cétuximab
(rash acnéiforme de grade 3-4 : 25,4 % versus 0,5 % ;
p < 0,001). La qualité de vie des patients recevant
le cétuximab était également moins bonne : leurs
scores de qualité de vie et de santé globale augmentaient significativement moins que ceux des patients
du groupe XELOX + bévacizumab par rapport aux
scores avant traitement (p = 0,007 et p = 0,03,
respectivement). Chez les patients avec mutation
de KRAS, la SSP dans le bras cétuximab était inférieure à celle des patients KRAS sauvage (8,1 mois
versus 12,5 mois ; p = 0,003), ainsi qu’à celle des
patients KRAS muté ne recevant pas le cétuximab
(8,1 mois versus 10,5 mois ; p = 0,04).
La deuxième étude est l’essai de phase III PACCE, qui
a évalué l’ajout du panitumumab (6 mg/kg/2 sem.)
à une association de chimiothérapie (à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan) + bévacizumab en première
ligne. Huit cent vingt-trois et 230 patients (total :
1 053 patients) ont été inclus dans les cohortes
de chimiothérapie à base d’oxaliplatine (Ox-CT)
et d’irinotécan (Iri-CT) respectivement (le choix
DOSSIER THÉMATIQUE
de la chimiothérapie étant laissé à l’appréciation
de l’investigateur), sachant qu’une chimiothérapie
à base de capécitabine n’était pas permise. L’objectif principal dans la cohorte Ox-CT était la SSP,
alors que, dans la cohorte Iri-CT, il s’agissait de la
tolérance du traitement. Là encore, les résultats ne
sont pas en faveur de l’association d’un anticorps
anti-EGFR et d’un anticorps anti-VEGF, puisque
le panitumumab a dû être interrompu après une
analyse intermédiaire planifiée de 812 patients dans
la cohorte Ox-CT montrant de moins bons résultats
dans ce bras. En effet, l’analyse finale a montré une
SSP significativement inférieure dans le bras contenant du panitumumab par rapport au bras Ox-CT +
bévacizumab (10 mois versus 11,4 mois ; HR = 1,27 ;
IC95 : 1,06-1,52), de même qu’une SG moins bonne
(19,4 mois versus 24,5 mois ; HR = 1,43 ; IC95 : 1,111,83) [figure 6]. La survie n’augmentait pas non
plus en cas d’ajout du panitumumab dans la cohorte
Iri-CT (figure 6). Dans les 2 cohortes, la toxicité de
grade 3-4 était plus importante dans le bras contenant le panitumumab (90 % versus 77 % dans la
cohorte Ox-CT et 90 % versus 63 % dans la cohorte
Iri-CT) ; il s’agissait le plus souvent d’une toxicité
cutanée (35 % et 38 % dans les cohortes Ox-CT
et Iri-CT respectivement), mais aussi de diarrhée,
d’hypomagnésémie et d’infections. L’analyse tenant
compte du statut KRAS a montré que les survies
n’étaient pas différentes dans le bras contenant le
panitumumab, que les patients soient KRAS muté
ou KRAS sauvage.
Ces 2 études ne plaident donc pas en faveur de
l’asso ciation d’un anticorps anti-EGFR et d’un
anticorps anti-VEGF dans les cancers colorectaux
métastatiques : non seulement il n’y a aucun bénéfice de l’ajout du cétuximab ou du panitumumab à
une combinaison chimiothérapie + bévacizumab,
mais surtout un effet délétère est observé avec cette
association.
◆ Quoi de neuf du côté des facteurs prédictifs
de réponse aux anticorps anti-EGFR ?
Bien qu’étant reconnues de façon incontestable
comme un puissant facteur prédictif de la résistance
aux anticorps anti-EGFR, les mutations du gène KRAS
restent insuffisantes pour expliquer toutes les résistances observées, puisque 50 % à 60 % des patients
non mutés pour KRAS ne présentent aucune réponse
objective à ces traitements, ce qui suggère l’existence
d’autres facteurs de résistance au cétuximab et au
panitumumab.
Parmi les candidats potentiels, la mutation V600E du
gène BRAF, présente dans 10 % des cancers colorectaux environ, est en bonne place depuis les résultats
d’une première étude rétrospective qui avait montré,
dans une série de 113 patients traités par cétuximab
ou panitumumab, qu’il n’existait aucun répondeur
parmi les patients KRAS sauvage et BRAF muté (42).
Ces résultats étaient d’ailleurs confortés in vitro par
des expériences de transfection de la mutation de
BRAF dans la lignée cellulaire de cancer colorectal
DiFi, conférant à cette lignée une résistance acquise
au cétuximab et au panitumumab alors qu’elle est
habituellement très sensible à ces traitements. Trois
autres études rétrospectives publiées cette année
sont venues conforter ces résultats en montrant,
chez 92, 138 et 173 patients, respectivement, d’une
part, qu’il n’existait aucun répondeur parmi les
patients KRAS sauvage et BRAF muté, et, d’autre
part, que ces patients avaient une SSP et une SG
moins bonnes (tableau VII) [43-45].
Il est cependant à noter que, outre sa valeur
prédictive négative, la mutation de BRAF est très
probablement un facteur de mauvais pronostic, indépendamment de tout traitement, et pas seulement
en cas de traitement anti-EGFR, comme en témoigne
l’analyse de l’impact des mutations de KRAS (39 %)
et de BRAF (8,7 %) sur la survie dans l’étude CAIRO2,
publiée cet été (46). Le statut de KRAS et de BRAF a
Tableau VII. Études rétrospectives ayant analysé le statut de BRAF comme facteur prédictif de réponse aux anticorps anti-EGFR.
Référence
n
n
KRAS sauvage
n
BRAF muté (%)
Réponse
objective* (%)
Survie
sans progression*
Survie
globale*
Loupakis (44)
138
87
13 (10)
0
p = 0,016
2,6 versus 4,4 mois
HR = 0,59 (0,24-1,07)
p = 0,073
4,1 versus 13,9 mois
HR = 0,51 (0,18-0,95)
p = 0,037
Souglakos (43)
92
60
9 (10)
0
2,0 versus 3,9 mois
HR = 3,6 (1,8-7,4)
p < 0,0005
HR = 4,1 (2,1-8,0)
p < 0,0001
Laurent-Puig (45)
173
116
5/171 (3)
0
p = 0,063
8 versus 31 semaines
p = 0,0005
6,5 versus 14,8 mois
p = 0,0004
* Réponse objective, survie sans progression et survie globale chez les patients BRAF muté (versus BRAF non muté) parmi les patients KRAS sauvage.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
47
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
pu être déterminé chez 519 des 755 patients inclus
dans cette étude. La présence d’une mutation de
BRAF était associée à une SSP et à une SG significativement inférieures à celles des patients non mutés
BRAF, aussi bien dans le bras sans cétuximab (SSP
de 5,9 versus 12,2 mois, p = 0,003, et SG de 15,0
versus 24,6 mois, p = 0,002) que dans le bras avec
cétuximab (SSP de 6,6 versus 10,4 mois ; p = 0,01, et
SG de 15,2 versus 21,5 mois ; p = 0,001). Cette différence de survie était bien sûr retrouvée de manière
significative quand les patients avec BRAF muté
étaient comparés aux patients avec KRAS et BRAF
sauvages (tableau VIII). Enfin, les patients avec BRAF
muté avaient une survie nettement moins bonne
que les patients avec KRAS muté, et, contrairement
à ces derniers, leur pronostic était identique dans le
bras avec cétuximab et dans le bras sans cétuximab
(tableau VIII).
Tableau VIII. Étude CAIRO2 : survie en fonction du statut KRAS et BRAF dans chaque bras.
BRAF
muté
KRAS
muté
BRAF et KRAS
sauvages
HR
(IC95)
Bras cétuximab (n)
Survie sans progression (mois)
Survie globale (mois)
Réponse objective (%)
28
6,6
15,2
55
97
8,1
17,1
45
134
11,4
22,9
64
2,1 (1,6-3,2)*
1,5 (1,1-2,0)**
Bras sans cétuximab (n)
Survie sans progression (mois)
Survie globale (mois)
Réponse objective (%)
17
5,9
15,0
38
106
12,6
24,8
55
137
11,7
24,6
52
2,2 (1,3-3,8)*
1,05 (0,8-1,4)**
* BRAF muté versus BRAF et KRAS sauvages, ** KRAS muté versus BRAF et KRAS sauvages.
Concernant les autres facteurs prédictifs potentiels
de la réponse aux anticorps anti-EGFR, des données
discordantes ont été rapportées concernant les
mutations de PIK3CA et la perte d’expression de
PTEN (45, 47-49). L’expression des deux ligands
de l’EGFR, l’amphiréguline et l’épiréguline, reste
toujours associée à une bonne réponse au cétuximab
dans une nouvelle étude portant sur 220 tumeurs
publiée cette année (50), dont les auteurs montrent
néanmoins que déterminer un seul seuil pour l’expression des ligands qui serait applicable dans toutes
les situations cliniques est actuellement impossible,
ce qui rend ce facteur, comme les 2 précédents, inutilisable en pratique clinique à l’heure actuelle.
L’augmentation du nombre de copies du gène EGFR
(amplification ou polysomie), qui fut le premier à
être rapporté comme facteur prédictif d’une bonne
réponse aux anticorps anti-EGFR, a encore montré
son intérêt indépendamment du statut KRAS dans
une nouvelle étude portant sur 173 patients résis-
48 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
tants à l’irinotécan et traités par cétuximab : un
taux de réponse avoisinant les 80 % a été observé
chez les patients KRAS et BRAF sauvages et EGFR
FISH+ (16 % de la cohorte), chez lesquels il existait
par ailleurs une tendance à de meilleures SSP et
SG (45). Bien que n’étant pas actuellement validé
en pratique quotidienne en raison de problèmes de
standardisation et de reproductibilité de la technique de FISH, ce facteur sera probablement utile,
en association avec les statuts KRAS et BRAF, pour
définir un sous-groupe de patients très répondeurs
au traitement anti-EGFR et pouvant donc bénéficier
de ce dernier, notamment dans une stratégie de
résécabilité secondaire de métastases.
Enfin, il faut mentionner les polymorphismes des
récepteurs IIa et IIIa de la fraction Fc des immunoglobulines (FcgR), exprimés sur des cellules cytotoxiques (lymphocytes NK, macrophages), qui ont
été rapportés par F. Bibeau comme 2 facteurs prédictifs de la réponse au cétuximab, indépendamment
du statut de KRAS (51). Ces polymorphismes, qui
ont la particularité, par rapport aux autres facteurs
mentionnés plus haut, d’être des facteurs constitutionnels de l’hôte et non des facteurs somatiques,
interviendraient dans la réponse au cétuximab en
modulant son activité antitumorale liée à l’ADCC,
ou cytotoxicité anticorps-dépendante, et non celle
liée à l’inhibition de l’EGFR, ce qui est tout à fait
original mais nécessite d’être évalué sur de plus
larges effectifs.
◆ Pause thérapeutique complète :
résultats de l’essai OPTIMOX2
Après les résultats très encourageants de l’essai
OPTIMOX1, qui montrait qu’une stratégie de stop
and go d’oxaliplatine avec traitement d’entretien par
LV5FU2 donnait des résultats d’efficacité équivalents
à ceux d’un traitement continu par FOLFOX, tout
en permettant une réduction de la neurotoxicité,
le GERCOR a voulu aller plus loin dans l’exploration de la pause thérapeutique en comparant, dans
l’essai OPTIMOX2, la stratégie de stop and go à une
stratégie de pause complète où l’ensemble du traitement (5-FU, AF et oxaliplatine) est interrompu
(52). Cet essai a randomisé 202 patients ayant un
cancer colorectal métastatique non résécable non
prétraité en 2 groupes :
➤ FOLFOX-7 modifié (AF : 200 ou 400 mg/ m 2
et oxaliplatine : 100 mg/m 2 à J1 puis 5-FU :
3 000 mg/m2 pendant 46 heures) selon la stratégie
OPTIMOX1, c’est-à-dire avec traitement d’entretien
par LV5FU2 simplifié au bout de 6 cycles et reprise
de l’oxaliplatine à progression ;
DOSSIER THÉMATIQUE
➤ FOLFOX-7 modifié selon la statégie OPTIMOX2,
c’est-à-dire avec pause complète au bout de 6 cycles
et reprise du FOLFOX-7 à progression au même
niveau qu’à l’inclusion (figure 7), et ce uniquement
en cas de réponse ou de stabilisation tumorale après
3 mois de FOLFOX-7.
L’objectif principal était la durée de contrôle de
la maladie (DCM), ce qui correspond à la SSP ou,
en cas de réintroduction de l’oxaliplatine, à la SSP
initiale ajoutée à la SSP après réintroduction de
l’oxaliplatine (figure 7). L’oxaliplatine a été réintroduit chez 81,8 % et 84,6 % des patients des bras
OPTIMOX1 et 2 respectivement. Après un suivi
médian de 40 mois, la DCM était significativement
meilleure dans le bras OPTIMOX1 que dans le bras
OPTIMOX2 (13,1 mois versus 9,2 mois ; p = 0,046),
de même que la SSP (8,6 mois versus 6,6 mois ;
p = 0,0017) et la SG (23,8 mois versus 19,5 mois ;
p = 0,42). Le taux de réponse objective était similaire durant les 3 premiers mois de traitement dans
les 2 bras (59,2 % versus 59,6 %), mais il était inférieur dans le bras OPTIMOX2 après réintroduction
de l’oxaliplatine (20,4 % versus 30,3 %). Enfin, le
taux de résection secondaire R0 de métastases
était respectivement de 16,3 % et 12,2 % dans les
bras OPTIMOX1 et 2. En conclusion, la stratégie
de pause thérapeutique complète ne peut être
recommandée en routine chez les patients ayant
un cancer colorectal métastatique, compte tenu
des mauvais résultats obtenus dans cette étude.
Elle pourrait cependant s’avérer bénéfique chez des
patients mieux sélectionnés. La stratégie d’entretien
par LV5FU2 reste, en revanche, une attitude plus
valide, mais qui ne peut, là encore, être proposée
de manière systématique.
◆ Chimiothérapie adjuvante après résection
de métastases hépatiques de cancer colorectal
Depuis la publication des résultats de l’étude de
l’EORTC, une chimiothérapie pré- et postopératoire par FOLFOX est une attitude validée chez
les patients présentant des métastases hépatiques
résécables. En revanche, l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante après résection de métastases hépatiques n’est pas complètement établi,
puisque l’analyse poolée de 2 grands essais de
phase III randomisés (essai FFCD et essai EORTC)
comparant la chirurgie seule à une chimiothérapie
adjuvante par 5-FU/AF, bien que rapportant une
SSP meilleure dans le bras chimiothérapie, n’a pas
montré de bénéfice significatif de cette dernière
(53). Une nouvelle étude de phase III randomisée a
été publiée récemment, comparant du FOLFIRI au
FOLFOX-7 (x 6) – LV5FU2 simplifié (➙ jusqu’à progression) – FOLFOX-7 (x 6)
n = 202
R
FOLFOX-7 (x 6) – PAUSE (➙ jusqu’à progression) – FOLFOX-7 (x 6)
Taille
tumorale
DCM = SSP 1 + SSP 2 (si pas de progression)
SSP 1
SSP 2
temps
FOLFOX
FOLFOX
Progression
DCM = durée de contrôle de la maladie
Progression
au niveau
de l’inclusion
Progression après
réintroduction
Figure 7. Étude OPTIMOX2.
LV5FU2 simplifié pendant 6 mois, dans cette même
indication. Seuls 306 patients ont été inclus sur les
420 initialement prévus (essai interrompu en raison
de la lenteur des inclusions). L’objectif principal
était la SSM. Une stratification était prévue selon
le centre, le nombre de métastases (1 versus 2 à 4
versus plus de 4), l’administration antérieure ou
non d’une chimiothérapie (adjuvante ou non) et
le délai entre la chirurgie de la tumeur primitive et
le diagnostic de métastase(s) hépatique(s) (inférieur ou supérieur à 1 an). Les caractéristiques des
patients étaient bien équilibrées entre les 2 bras :
64 % avaient 1 seule métastase, 33 % avaient
2 à 4 métastases, l’âge médian était de 62 ans et
37 % avaient reçu une chimiothérapie adjuvante
antérieurement. La SSM médiane des patients
traités par LV5FU2 était de 21,6 mois versus
24,7 mois pour le FOLFIRI, la différence n’étant pas
significative (HR = 0,90 ; IC95 : 0,67-1,2 ; p = 0,44).
La SG n’était également pas différente entre les
2 bras de traitement. Une tendance à l’amélioration de la SSM était observée chez les patients
recevant du FOLFIRI dans les 42 jours suivant la
chirurgie (HR = 0,75 ; IC 95 : 0,50-1,14 ; p = 0,17).
Comme prévu, les toxicités de grade 3-4 étaient
supérieures dans le bras FOLFIRI (47 % versus 30 %),
avec plus de neutropénies sévères (23 % versus
7 %). Cette étude ne montre donc aucun bénéfice
du FOLFIRI en adjuvant par rapport au LV5FU2,
lui-même contesté, après résection complète de
métastase(s) hépatique(s) de cancer colorectal.
Aucun standard n’est donc retenu de manière
consensuelle dans cette indication.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
49
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancérologie digestive
Cancer de l’estomac
Cancer de l’estomac résécable :
traitement adjuvant
Pas de nouveauté en 2009 dans le domaine du traitement adjuvant des cancers gastriques résécables :
la stratégie de chimiothérapie périopératoire de type
MAGIC à base de sels de platine reste le standard.
L’essai de phase III randomisé de l’EORTC, présenté
à l’ASCO, n’a en effet montré aucun bénéfice d’une
chimiothérapie néoadjuvante par 2 cycles de 5-FU,
AF et cisplatine (5-FU : 2 000 mg/m²/24 h/sem., AF :
500 mg/m²/2 h/sem., cisplatine : 50 mg/m²/2 sem. ;
J1 = J48) par rapport à la chirurgie seule dans des
cancers de l’estomac ou du cardia T3-T4 Nx (54).
Dans cet essai, clos prématurément en raison de la
lenteur des inclusions (144 patients inclus au lieu des
360 initialement prévus), la SG, objectif principal de
l’étude, n’était pas améliorée par la chimiothérapie
néoadjuvante (p = 0,46), ni la SSP (p = 0,20). Seul
le taux de résection R0 était augmenté dans le bras
expérimental (81,9 % versus 66,7 % ; p = 0,036).
◆ Cancer de l’estomac métastatique
Le vrai scoop concernant le traitement des cancers
gastriques avancés en 2009 est indéniablement
l’émergence du trastuzumab (Herceptin®), anticorps anti-HER2 utilisé depuis longtemps dans le
traitement du cancer du sein, à la suite des résultats de l’étude ToGA, présentée à l’ASCO par E. Van
Cutsem (55). Une surexpression du récepteur HER2
est retrouvée dans 6 à 35 % des adénocarcinomes
gastriques. ToGA est une étude multicentrique
internationale de phase III qui, pour la première fois,
évalue, dans les cancers gastriques avancés, l’intérêt
de l’adjonction du trastuzumab à une chimiothérapie conventionnelle à base de 5-FU ou capécitabine + cisplatine en première ligne. Dans cette
étude, 3 807 adénocarcinomes gastriques avancés,
métastatiques (96 %) ou localement évolués, ont
été testés pour leur statut HER2 par immunohistochimie ou FISH. Plus de la moitié des patients inclus
(55 %) étaient asiatiques. Une surexpression d’HER2
était observée dans 22 % des cas, avec une disparité
d’expression significative en fonction du type histologique (32,0 % pour le type intestinal versus 6,1 %
pour le type diffus, selon la classification de Lauren).
Parmi les 810 tumeurs HER2+, 594 remplissaient
les critères d’inclusion et ont été randomisées pour
recevoir une chimiothérapie par 5-FU ou capécitabine + cisplatine (toutes les 3 semaines, 6 cycles
au total) avec ou sans trastuzumab (8 mg/kg puis
50 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
6 mg/kg/3 sem.). La survie médiane était significativement supérieure dans le bras trastuzumab +
chimiothérapie comparée à la chimiothérapie seule
(13,8 versus 11,1 mois ; p = 0,0046), de même que
la SSP (6,7 versus 5,5 mois ; p = 0,0002) et le
taux de réponse objective (47,3 % versus 34,5 % ;
p = 0,0017). Le profil de toxicité était similaire dans
les 2 bras, sans majoration des EI liés à la chimiothérapie standard, ni insuffisance cardiaque congestive
symptomatique. Seule une diminution de la FEVG
asymptomatique était plus fréquemment constatée
dans le bras trastuzumab (4,6 % versus 1,1 %).
Ce vaste essai randomisé, non encore publié, ouvre
la voie des thérapies ciblées dans le traitement du
cancer gastrique avancé en apportant des arguments
très forts en faveur de l’ajout du trastuzumab à une
chimiothérapie en présence d’une surexpression du
récepteur HER2, sans toxicité préjudiciable. Ce qui
pourrait devenir un nouveau standard dans le cancer
de l’estomac ne s’adresse cependant qu’à une faible
proportion (environ 20 %) de tumeurs gastriques.
L’autre molécule évaluée dans plusieurs essais
randomisés cette année encore est le composé S1,
prodrogue orale du 5-FU associée à un inhibiteur
de sa principale enzyme catabolique. Ce composé,
disponible uniquement en Asie, a montré son intérêt
dans le cancer de l’estomac en situation adjuvante
et est désormais évalué en situation métastatique.
Deux grands essais randomisés de phase III sont à
noter cette année. Le premier, présenté à l’ASCO
et publié depuis dans le Lancet Oncology (56), est
l’essai du Gastrointestinal Oncology Study Group
of the Japan Clinical Oncology Group : il a évalué,
chez 704 patients ayant un cancer gastrique non
résécable, la supériorité de l’association irinotécan-cisplatine (irinotécan : 70 mg/m2 à J1 et J15 ;
cisplatine : 80 mg/m2 à J1) et la non-infériorité du
S1 (40 mg/m2 × 2/j, J1-J28 toutes les 6 semaines),
comparativement au 5-FU en monothérapie
(800 mg/m2/j, J1-J5 toutes les 4 semaines). La SG
médiane, objectif principal de cette étude, était
de 10,8 mois dans le bras 5-FU versus 12,3 mois
dans le bras irinotécan-cisplatine (HR = 0,85 ;
IC95 : 0,70-1,04 ; p = 0,055 pour la supériorité) et
11,4 mois dans le bras S1 (HR = 0,83 ; IC95 : 0,681,01 ; p = 0,0005 pour la non-inférorité). Le profil
de toxicité était celui attendu avec chacune de ces
molécules, c’est-à-dire toxicité similaire pour le
5-FU et le S1, hormis la diarrhée, plus importante
avec le S1, et plus de toxicité hématologique, de
nausées-vomissements et de diarrhée avec l’association irinotécan + cisplatine. Cette étude démontre
donc la non-infériorité du S1 par rapport au 5-FU
DOSSIER THÉMATIQUE
dans une population japonaise mais l’absence de
supériorité de l’association irinotécan + cisplatine par
rapport au 5-FU. L’autre essai, FLAGS, a été présenté
à l’ASCO (57). Cet essai de phase III multicentrique
international a comparé chez 1 029 patients en
bon état général (OMS : 0-1) et ayant un adénocarcinome gastrique de stade III-IV une association 5-FU + cisplatine (5-FU : 1 000 mg/m²/j J1-J5 ;
cisplatine : 100 mg/m² J1-J4/sem.) à une association
S1-cisplatine (S1 : 25 mg/m² × 2/j J1-J21 ; cisplatine :
75 mg/m² J1-J4/sem.). L’objectif principal était la
SG. Les résultats de cet essai montrent, en bref,
que l’association S1-cisplatine est non seulement
non inférieure au 5-FU + cisplatine (SG : 8,6 mois
versus 7,9 mois), mais également mieux tolérée. Le
type histologique diffus semblait profiter le mieux
de cette association puisque, dans ce sous-groupe,
le S1-cisplatine était même supérieur en termes de
SG au 5-FU + cisplatine (9 mois versus 7,1 mois ;
HR = 0,83 ; IC95 : 0,70-0,99 ; p = 0,0413).
Ces résultats sont intéressants, mais, le composé
S1 n’étant pas commercialisé en France, ils demeurent non exploitables en pratique dans l’immédiat.
La seule prodrogue du 5-FU dont nous disposons
étant la capécitabine, les résultats d’un autre essai
randomisé de phase III testant, en première ligne, la
non-infériorité de l’association capécitabine + cisplatine par rapport à l’association 5-FU + cisplatine
nous intéressent probablement plus (58). Cet essai
en ouvert a randomisé 316 patients entre l’association capécitabine + cisplatine (XP) [capécitabine :
1 000 mg/m2 × 2/j J1-J14 ; cisplatine : 80 mg/m2 à
J1) et l’association 5-FU + cisplatine (FP) [5-FU :
800 mg/m2/j J1-J5 ; cisplatine : 80 mg/m2 à J1]. L’objectif principal a été atteint, puisque la SSP était de
5,6 mois dans le bras XP et de 5 mois dans le bras
FP (HR = 0,81 ; IC95 : 0,63-1,04 ; p < 0,001, avec une
marge de non-infériorité à 1,25). La SG médiane était
de 10,5 mois et 9,3 mois respectivement dans les
bras XP et FP (HR = 0,85 ; IC95 : 0,64-1,13 ; p = 0,008,
avec une marge de non-infériorité à 1,25). Le taux de
réponse objective était, par ailleurs, supérieur dans
le bras XP comparé au bras FP (46 % versus 32 % ;
HR = 1,80 ; IC95 : 1,11-2,94 ; p = 0,02). Ces résultats
confirment donc, comme l’avait également suggéré
l’essai REAL-2 dans le cadre d’une association avec
une anthracycline et du cisplatine, que la capécitabine peut désormais remplacer le 5-FU en situation métastatique, avec un profil de tolérance plus
favorable dans cette étude en termes de toxicité de
grade 3-4 concernant la neutropénie (16 % versus
19 %) et la mucite (2 % versus 6 %).
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Rétrospective 2009
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