Top 5 des articles portant sur le cancer colorectal DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Journée FFCD-PRODIGE
Top 5 des articles
portant sur le cancer
colorectal
Top 5 articles on colorectal cancer published in 2012
Jean-Marc Phelip, Camille Verot, Nadia Bouarioua*
Rectum
Tableau. Analyse univariée : CAP45 versus CAPOX50.
ACCORD 12 PRODIGE 2 (2)
L’objectif de cet essai de phase III était d’évaluer l’intérêt d’une optimisation de la radiochimio­thérapie
(RTCT) préopératoire du cancer du rectum en termes
de contrôle local. Au total, 598 patients ayant un
cancer du rectum de stade II ou III (T2-T3 N0 ou
N1) ont été randomisés en un bras RTCT “standard”
(capécitabine + 45 grays = “CAP45”) et un bras expérimental “renforcé” où l’oxaliplatine était ajouté à
la capécitabine et où l’irradiation était de 50 grays
(“CAPOX50”). Le critère de jugement principal était
la stérilisation tumorale (ypRC). Les résultats n’objectivent aucune différence sur des taux de stérilisation similaires (respectivement 13,9 % versus 19,2 % ;
p = 0,09). Il n’y avait pas non plus de différence
en termes de conservation sphinctérienne (75 %
versus 76 % ; NS), de récidives locales (6,1 % versus
4,4 % ; NS) ou métastatiques (24,4 % versus 22,1 % ;
NS). Avec une survie globale (SG) à 3 ans de 88,3 %
(versus 87,6 %), le pronostic n’était pas amélioré par
l’intensification. Les toxicités de grade 3-4 n’étaient
pas non plus majorées par l’oxaliplatine (6,6 % versus
5,4 %) [tableau]. Conformément aux résultats de
l’essai NSABP R-04 et STAR-01 (3, 4), l’oxaliplatine associé à la RTCT (5-fluorouracile [5‑FU] + RT)
n’améliore pas les taux de stérilisation tumorale ni
le pronostic des cancers du rectum de stade II et III.
Il ne doit donc pas être préconisé dans cette indication. En analyse multivariée, le principal facteur
pronostique était les taux de stérilisation tumorale
(HR = 0,32 [IC95 : 0,21-0,50]).
ypRC
Conservation
sphinctérienne
Récidive locale
Récidive
métastatique
SSP 3 ans
SG 3 ans
Toxicité grade 3-4
CAP45
(299) [%]
CAPOX50
(299) [%]
p
(%)
13,9
19,2
0,09
75
76
NS
6,1
4,4
NS
24,4
22,1
NS
67,9
87,6
6,6
72,7
88,3
5,4
NS
NS
NS
NS : non significatif ; SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.
Adjuvant
Aspirine adjuvant et cancer colorectal (5)
Le rôle préventif de l’aspirine sur la carcinogenèse
colorectale est un phénomène connu, notamment sur la prévention du risque de récidive
des adénomes (6). L’aspirine par inhibition de la
cyclooxygénase-2 est capable d’inhiber la voie d’activation intracellulaire AKT par blocage du signal induit
par l’oncogène PIK3 (phosphatidylinositol 3-kinase).
Les auteurs ont émis l’hypothèse que cet effet “antiprolifératif” était dépendant de la présence d’une
mutation de PIK3 (autoactivation) présente dans
15 à 20 % des cancers colorectaux (7).
Une cohorte de 964 patients (issue de 2 cohortes
américaines) opérés d’un cancer colorectal
pour lesquels l’information sur la consommation
© La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue 2013;2(mars-avril):85-8.
*  Service d’hépato-gastro­e nté­
ro­l ogie et d’oncologie digestive,
CHU de Saint-Étienne.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 6 - juin 2013 | 243
Mots-clés
Cancer colorectal
Traitement
Adjuvant
Métastatique
2012
Abstract
The top 5 selection of the
articles published in 2012 on
colorectal cancer was not easy
due to the number of quality
publications, particularly many
princeps ones. Thus, the selection has been made by giving
priority to the articles whose
impact on the practice will
be the largest while trying to
diversify the selection on the
localization (rectum and colon)
and on the stage (adjuvant
and metastatic). This contestable methodology does not
prejudge the quality of not
reported publications. So, the
reader is largely incited to
consult this literature to find
high level publications not
selected here. It is the case
of the AVANT phase III trial
which evaluated, out of 3451
patients, the interest of bevacizumab associated with folfox4
(vs folfox 4 only) in adjuvant
treatment of stage III colorectal
cancer (1). This negative study
will not modify our practices
but remains one of the scoops
of this year.
Keywords
Colorectal cancer
Treatment
Adjuvant
Metastatic
2012
Résumé
La sélection du top 5 des articles publiés en 2012 sur le cancer colorectal n’était pas une chose aisée compte
tenu du nombre de publications de qualité, avec, notamment, beaucoup d’essais princeps. Le choix a donc
été fait en privilégiant les articles dont les impacts sur la pratique seront les plus grands en essayant de
diversifier la sélection sur la localisation (rectum et côlon) et le stade (adjuvant et métastatique). Cette
méthodologie, contestable, ne préjuge bien entendu en rien de la qualité des publications non citées. En
ce sens, le lecteur est donc largement incité à consulter cette littérature pour y trouver des publications
de haut niveau non sélectionnées ici. C’est le cas, par exemple, de l’essai AVANT, qui évaluait en phase
III, sur 3 451 malades, l’intérêt du bévacizumab associé au folfox 4 (versus folfox 4 seul) en traitement
adjuvant du cancer du côlon de stade III (1). Cet essai négatif ne modifiera pas nos pratiques et n’en reste
pas moins l’un des scoops de cette année 2012.
d’aspirine et le statut mutationnel PIK3 étaient
connus a été analysée. Environ 30 % des patients
avaient une tumeur de stade I, II ou III et 7 %, une
tumeur de stade IV. La répartition des tumeurs
sur le cadre colique était habituelle (22 % rectale,
33 % colique gauche et 45 % colique droite). La
prise régulière d’aspirine concernait 403 patients,
et la mutation PIK3 concernait 161 patients (dont
66 consommaient de l’aspirine). Les résultats objectivaient une amélioration significative de la survie
spécifique et de la SG par la consommation régulière
d’aspirine (respectivement HR = 0,18 [0,06-0,61]
et HR = 0,54 [0,31-0,94]). À l’inverse, aucun effet
pronostique n’était mis en évidence dans le groupe
des patients n’ayant pas de mutation de PIK3. Les
résultats apparaissent similaires lorsque la population minoritaire porteuse d’un cancer métastatique
a été retirée de l’analyse. Ces données suggèrent
donc que l’aspirine, consommée régulièrement après
résection d’un cancer colorectal, pourrait constituer
un traitement adjuvant efficace du cancer colorectal.
Elles devront faire l’objet d’une validation dans un
essai prospectif de phase III.
Métastatique
EVEREST (8)
L’efficacité du cétuximab associé à la chimiothérapie
cytotoxique est validée dans la population des
patients ayant une tumeur colorectale métastatique
Kras sauvage en première ligne et dans les lignes
ultérieures. La toxicité est marquée principalement
par des éruptions cutanées acnéiformes dont l’intensité est prédictive de l’efficacité du traitement. L’essai
EVEREST est une étude de phase II dont l’objectif
était d’évaluer l’intérêt d’une intensification de dose
du cétuximab dans la population des patients n’ayant
pas, au terme de 3 semaines de traitement, de toxicité cutanée ou une toxicité limitée de grade 1. Au
total, 166 patients ayant une maladie métastatique
évolutive en deuxième ou en troisième ligne sous
irinotécan ont reçu du cétuximab hebdomadaire
(400 mg/m2 puis 250 mg/m2/semaine) associé à
de l’irinotécan à la dose de 180 mg/m2/semaine.
Une évaluation de la toxicité cutanée était réalisée
chaque semaine. À J22, si la toxicité cutanée était
244 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 6 - juin 2013
absente ou de grade 1 (sans toxicité générale de
grade 3 ou 4), les patients étaient randomisés en un
groupe avec poursuite du traitement à dose normale
(groupe A ; n = 45) et un groupe avec intensification
de dose du cétuximab de 50 mg/m2/semaine (jusqu’à
un maximum de 500 mg/m2) associé à l’irinotécan
à dose normale (groupe B ; n = 44). Le groupe C
correspondait aux patients ayant d’emblée (à J22)
une toxicité cutanée de grade 2 à 3, qui n’ont pas
été randomisés et qui ont poursuivi le traitement à
dose normale (n = 68). Les auteurs rapportent, dans
la population Kras WT, des taux de réponse tumorale
améliorés dans le bras B avec intensification : 43 %
(groupe B) versus 30 % (groupe A), et qui rejoignent
ceux du groupe C (42 %). La médiane de survie sans
progression (SSP) était également supérieure dans
le groupe B : 6,7 mois versus 5,6 mois (groupes A
et B). La SG n’apparaissait cependant pas améliorée
(11,1 mois [groupe A] versus 11,4 mois [groupe B]
versus 11,6 mois [groupe C]).
Ces données sont intéressantes car elles suggèrent
que l’intensification de dose du cétuximab permet
de récupérer des taux de réponse élevés chez les
patients n’ayant initialement pas de toxicité cutanée.
L’intérêt de cette stratégie d’optimisation mériterait
d’être confirmé en phase III, en première ligne, pour
améliorer encore les taux de réponse du cétuximab
associé à la chimiothérapie cytotoxique et permettre
à un plus grand nombre de patients dont la tumeur
colorectale est potentiellement résécable d’accéder
à la chirurgie.
TML (9)
Cet essai de phase III évaluait l’intérêt de poursuivre
une pression anti-angiogénique par bévacizumab
chez des patients avec tumeur progressive sous une
première ligne de chimiothérapie associée au bévacizumab. Au total, 820 patients ayant reçu du bévacizumab pendant plus de 3 mois, avec une dernière
injection datant de moins de 3 mois, associé à une
chimiothérapie cytotoxique (FOLFIRI ou FOLFOX)
et progressifs (hormis les patients ayant une tumeur
progressive dans les 3 mois suivant l’instauration de
l’induction), ont été randomisés entre une nouvelle
chimiothérapie (switch par rapport à la chimio-
DOSSIER THÉMATIQUE
VELOUR (10)
Cet essai de phase III a randomisé en deuxième ligne
métastatique, après évolution sous une première
ligne à base de 5-FU et d’oxaliplatine, le schéma
FOLFIRI associé à l’aflibercept (anti-angiogénique
VEGF [Vascular Endothelial Growth Factor] -trap =
Zaltrap®) au schéma FOLFIRI. Les résultats globaux
étaient significativement en faveur de l’association
de ce nouvel anti-angiogénique et du FOLFIRI. La
médiane de SG, qui était le critère de jugement principal, était de 13,5 mois versus 12,1 mois (HR = 0,82
[IC 95 : 0,71-0,94]) [figure 2] et la SSP était de
6,9 mois versus 4,7 mois (HR = 0,76 [IC95 : 0,580,99]). Parmi les 1 226 patients randomisés, 373
(30,4 %) avaient reçu du bévacizumab en première
ligne. Dans ce sous-groupe qui avait fait l’objet d’une
stratification, la SSP était significativement meilleure chez les patients recevant en deuxième ligne
l’aflibercept (associé au FOLFIRI) par rapport à ceux
qui ne recevaient que le FOLFIRI (HR = 0,66 [IC95 :
1
CT (n = 410)
BEV + CT (n = 409)
SG estimée
0,8
0,6
HR non stratifié : 0,81 (IC95 : 0,69-0,94)
p = 0,0062 (log-rank test)
HR stratifié : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97)
p = 0,0211 (log-rank test)
0,4
0,2
9,8
0
0
6
11,2
12
18
24
30
36
42
48
Figure 1. TML : survie globale.
1,0
Kaplan Meier
thérapie utilisée en première ligne) associée ou non
au bévacizumab. Une stratification était réalisée
sur le type de chimiothérapie de première ligne
(FOLFOX ou FOLFIRI), la SSP en première ligne
(plus ou moins de 9 mois), le délai depuis la dernière
administration de bévacizumab (≤ 42 j versus
> 42 j) et l’indice de performance (PS 0/1 versus 2).
L’objectif principal était une amélioration de 20 %
de la SG à partir de la randomisation (correspondant à un HR à 0,77), c’est-à-dire au moment de
commencer la chimiothérapie de deuxième ligne.
Les critères de jugement secondaires étaient la
SSP, le taux de réponse et la tolérance du traitement. La SG était significativement améliorée avec
la poursuite du bévacizumab (HR stratifié = 0,83
[0,71-0,97] ; HR non stratifié = 0,81 [0,69-0,94])
[figure 1]. Cela correspondait à une réduction de
17 % du risque relatif de décès, soit une amélioration de la médiane de SG de 1,4 mois. Tous les
sous-groupes semblaient bénéficier de cette stratégie (hormis les femmes, mais l’effectif était trop
réduit pour en tirer des conclusions). Les taux de
réponse tumorale à la chimiothérapie de première
ligne n’étaient pas précisés (60 % de FOLFIRI) alors
qu’ils sont susceptibles d’influencer l’évolution en
deuxième ligne. La tolérance était excellente, plutôt
meilleure que celle du bévacizumab en première
ligne du fait d’une “sélection” des patients sous
bévacizumab en première ligne et randomisés pour
pouvoir poursuivre la biothérapie (donc avec une
bonne tolérance). Il s’agissait de 12 % de grades 3
à 5 marqués principalement par 5 % d’événements
thromboemboliques veineux et 2 % d’hypertension
artérielle. Les taux de réponse objective étaient
très faibles (4 à 5 %), probablement du fait d’une
réponse maximale déjà obtenue sur la première
ligne. Malgré tout, le contrôle de la maladie était
amélioré dans le bras maintenance (68 % versus
54 % ; p < 0,0001) comme en témoigne également l’amélioration de la SSP (HR stratifié = 0,67
[0,58-0,78]). Ces résultats valident le concept de
maintenance du blocage continu de l’angiogenèse
et le caractère dissocié de la chimiorésistance et
de l’angiorésistance. Ils ouvrent des perspectives
stratégiques nouvelles pour lesquelles il faudra
déterminer au mieux les sous-groupes de patients
en bénéficiant le plus. Cette approche apparaît
très intéressante pour les tumeurs Kras muté pour
lesquelles le relais par anti-EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) n’est pas envisageable. Pour la
population des Kras WT, il faudra les mettre en
regard de l’apport d’un anti-EGFR en deuxième ligne
associé à la chimiothérapie cytotoxique.
0,9
0,8
0,7
0,6
Placebo/FOLFIRI, médiane = 12,06 mois
Aflibercept/FOLFIRI, médiane = 13,50 mois
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
HR = 0,817 (0,713-0,937)
p = 0,0032
0,0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Figure 2. VELOUR : survie globale.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 6 - juin 2013 | 245
DOSSIER THÉMATIQUE
Journée FFCD-PRODIGE
Top 5 des articles portant sur le cancer colorectal
(Zaltrap®) devrait obtenir une autorisation de mise
sur le marché (AMM) en France au cours du deuxième
semestre 2013.
1,00
Probabilité de survie
0,75
Médiane
IC95
Régorafénib
(n = 505)
Placebo
(n = 255)
6,4 mois
5,9-7,3
5,0 mois
4,4-5,8
CORRECT (11)
Placebo
Régorafénib
0,50
0,25
HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-94
p = 0,0052
0,00
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Jours
Figure 3. Correct : survie globale.
­ ,51-­0,85]). La SG n’était en revanche pas améliorée,
0
probablement par manque de puissance et du fait
de l’impact des lignes ultérieures qui n’étaient pas
précisées. Ces données viennent renforcer le concept
de maintenance d’une pression anti-angiogénique
dans le cancer colorectal métastatique. L’aflibercept
L’objectif de cet essai était d’évaluer en phase III et
en “dernière ligne” le regorafénib qui est le descendant direct du Nexavar® (sorafénib), inhibiteur
multicibles de tyrosine kinase à forte activité antiangiogénique. Au total, 760 patients métastatiques
dont les 2/3 avaient reçu au moins 3 lignes de
chimiothérapie antérieure ont été randomisés
entre régorafénib (160 mg/j, 3 semaines sur 4)
associé aux meilleurs soins de support contre
placebo associé aux meilleurs soins de support.
Le bénéfice du régorafénib était observé tant sur
la SG (objectif principal) que sur la SSP (SG : HR =
0,77 [IC95 : 0,64-0,94] (figure 3) et SSP : HR = 0,49
[IC95 : 0,42-0,58]). La tolérance était satisfaisante,
superposable à celle observée avec le sorafénib. Il
s’agissait principalement de syndrome main-pied
(17 %), de fatigue (10 %), d’hypertension artérielle
(7 %) de grade 3. Le régorafénib constitue donc
une nouvelle arme thérapeutique du CCRm dont
le développement dans des lignes de traitement
plus précoces est en cours. Une AMM est attendue
en 2013.
■
Références bibliographiques
1. De Gramont A, Van Cutsem E, Schmoll HJ et al. Bevacizumab plus oxaliplatin-based chemotherapy as adjuvant
treatment for colon cancer (AVANT) : a phase 3 randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2012;13:1225-33.
randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:2773-80.
2. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al. Clinical
outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 Randomized
trial in rectal cancer. J Clin Oncol 2012;30:4558-65.
6. Sandler RS, Halabi S, Baron JA et al. A randomized trial
of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with
previous colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:883-90.
3. Roh MS, Yothers GA, O’Connell MJ et al. The impact of
capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality
treatment in patients with carcinoma of the rectum. NSABP
R-04. J Clin Oncol 2011;29:221s (Suppl 15;abstr 3503).
7. Whitehall VL, Rickman C, Bond CE et al. Oncogenic
PIK3CA mutations in colorectal cancer s and polyps. Int J
Cancer 2012;131:813-20.
4. Aschele C, Cionini L, Lonardi S et al. Primary tumor response
to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in
locally advanced rectal cancer: Pathologic results of the STAR-01
5. Liao X, Lochhead P, Nishihara R et al. Aspirine use, tumor
PIK3CA mutation and colorectal survival. N Engl J Med
2012;367:1596-606.
8. Van Cutsem E, Tejpar S, Vanbeckevoort D et al. Intrapatient Cetuximab dose escalation in metastatic colorectal
cancer according to the grade of early skin reactions: EVEREST
phase 2 randomized study. J Clin Oncol 2012;30:2861-8.
246 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 6 - juin 2013
9. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal
cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2013;14:29-37.
10. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition
of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan
improves survival in a phase III randomized trial in patients
with metastatic colorectal cancer previously treated with an
oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499-506.
11. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib
monotherapy for previously treated metastatic colorectal
cancer (CORRECT): an international, multicentre,
randomised, placebo-controlled, phase III trial. Lancet
2012;381(9863):303-12.