Syndromes coronariens aigus ST-: traitements antiagrégants-anticoagulants: recommandations 2011 Conflits d’interets

13/03/2012
Syndromes coronariens aigus ST-:
traitements antiagrégants-anticoagulants:
recommandations 2011
Nicolas Delarche
CNCH, Paris, le 24 novembre 2011
Conflits d’interets
• Consultant pour:
– Daiichi-sankyo / lilly
– Astra-zeneca
– Medicine company
1
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SCA à haut Risque
Scores
Risques hémorragiques
SCA à très haut risque
Grace
2007!
2010!
crusade
2011
Prise en charge des SCA ST• Groupe très hétérogène de patients
• Pronostic équivalent à celui des STEMI à 1 an: (Terkelsen
CJ, Eur Heart J 2005;26(1):18-26)
Mortalité intra hospitalière
–
–
–
–
SCA
14%
SCA non ST+ 13%
SCA ST+
11%
SCA avec BB 33%
mortalité à 1 an
28%
31%
21%
55%
• Importance de la stratification précoce individuelle des
risques
2
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Evaluation personnalisée du risque
Risque ischémique
Stratification: scores de morbimortalité et saignements
Stratégie thérapeutique maximale
Moindre Risque hémorragique
Intérêts des scores
• Les scores de risque ischémique, (intermédiaire,
haut, ou très haut) couplé au score GRACE de
morbi-mortalité conditionnent le délai de
réalisation des explorations invasives.
• Les scores de risque hémorragique
conditionnent les associations thérapeutiques
anticoagulantes et antiagrégantes
3
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Stratification du risque
Un organigramme décisionnel simple
4
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Dans la démarche diagnostique,
pas de changement?
Troponine ultrasensible
Les recommandations 2010
SCA à très haut et haut risque ischémique
2010
Variations du ST,
Élévation de la troponine,
Diabète,
Hypotension,
BMI élevé,
Risque immédiat et à long terme de décès et évènements cardiovasulaires
5
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Vers une simplification de la stratification
en 2011
Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)
http://www.outcomes-umassmed.org/grace/acs_risk/acs_risk_content.html
6
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Score GRACE et pronostic
Délai de prise en charge et scores
72h
2h
24h
7
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Délais de revascularisation des SCA ST-
Exploration urgente < 2h (I-C) si:
-angor réfractaire,
-Instabilité hémodynamique
-Insuffisance cardiaque
-Instabilité rythmique ventriculaire
Exploration dans les 24 h (I-A) si:
-score GRACE > 140
-Ou au moins 1 critère primaire de haut
risque
Exploration dans les 72 h (I-A) si
-au moins 1 critère de haut risque
-Ou symptomes récidivants
En résumé
8
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« Heart team »
Risques hémorragiques:
Classifications des saignements
9
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Critères de risques hémorragiques:
Facteurs de risque hémorragique
•
Facteurs généraux
–
–
–
–
–
–
–
•
Saignements gastro-intestinaux
–
–
–
–
•
Atcd d’hémorragies digestives
Atcd d’ulcère gastroduodénaux
Traitement au long cours par AINS
Polypes intestinaux
Saignements intracraniens
–
–
•
Age > 75 ans
Anémie
Insuffisance rénale
Sexe féminin
Poids < 60 kgs ou BMI < 20
Troubles de l’hémostase et thrombocytopénie
Traitement antérieur par des agents AAP et trithérapie antithrombotique
Atcd d’avc ou ait
HTA
Sexe féminin,
age > 75,
antécédents d’hémorragies,
Débit de filtration glomérulaire < 30 ml/mn
Abord artériel fémoral
Explorations sanglantes
–
–
Ponction fémorale, hématome au point de ponction
Athéromatose périphérique
10
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Stratification du risque hémorragique en
2011: Score Crusade
Score Crusade
11
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Un SCA à haut risque?
• Mme Ga.., 81 ans, présente une douleur
thoracique spontanée de durée environ 20 mn, elle
consulte aux urgences
• ECG normal, la troponine T est a 2.22 à la 6°heure
TA 18/9 FC 72 killip 1
• Patiente hypertendue sous trithérapie ( Coaprovel
et Amlor), créatinémie= 150 µmol/l
• Score de GRACE ?
• Risque hémorragique?
157
Femme, > 75 ans,HTA, insuffisance rénale,
Crusade: 43 (risque 10%)
Bilan du SCA à haut risque:
• En fonction des scores de gravité de risque ischémique,
les explorations invasives sont programmées:
– Immédiatement (I-C) (<2h),
– Dans les 24 heures,(I-A)
– Et dans tous les cas, au mieux, dans les 72 premières
heures (I-A);
• En tenant compte des scores de risque hémorragique, le
délai de prise en charge conditionne le choix des
traitements anticoagulants et antiagrégants
12
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Prise en charge thérapeutique:
enjeux
traitements anticoagulants
traitements antiagrégants
les associations
Bénéfices ischémiques
et risques hémorragiques
Risques
Bénéfices
ISCHEMIQUES HEMORRAGIQUES
EVALUATION des RISQUES
13
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Enjeux de la prise en charge
• Balance entre risques hémorragiques et bénéfices antiischémiques des thérapeutiques: un des grands défis de la
recherche clinique des prochaines années;
• Les risques hémorragiques conditionnent le pronostic:
– une transfusion de produit sanguin en phase hospitalière
accroît le risque de décès de 4 à 5* à 1 mois et 6 mois
Sites d’action des thérapeutiques du SCA ST-
14
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Les recommandations 2011 sur les traitements
anti-agrégants
Récepteurs plaquettaires
Anti GP2B3A
GP Ib-IX-V
GP IIb-IIIa
GP IIb-IIIa
thienopyridines
TPα
TXA2
P2Y12
ADP
COX1
aspirine
GPCR family
Thrombin receptor
P2Y1
ADP
PAR-1
Molécule en developpement
15
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Recommandations 2011
sur les traitements antiagrégants
•
Double anti-agrégation plaquettaire:
– Aspirine (I-A):
• 150-300 mg per os puis 75-100 mg per os quotidiens
– Clopidogrel (I-A):si le patient ne peut recevoir ni prasugrel ni ticagrelor
• Charge: 300 mg puis 75 mg par jour (I-A)
• Charge: 600 mg si geste invasif (I-B) + dose de 2*75 mg/j pendant 7j
(IIa-B)
– Prasugrel (I-B):
• Charge: 60 mg puis dose quotidienne de 10 mg, (si anatomie
coronaire connue, si non prétraités, si angioplastie coronaire et si
absence de contre-indications ou risques hémorragiques)
– Ticagrelor (I-B):
• Charge: 180 mg puis 90 mg *2 quotidiens, (chez tous les patients à
risque ischémique modéré à haut, quelque soit le traitement initié)
16
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L’Aspirine…I-C
Baisse de 20% des décès et récidives
Les études des AAP
17
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Tableau comparatif des inhibiteurs P2Y12
18
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Métabolisme du prasugrel
• Métabolisme intestinal :
– Hydrolyse en thiolactone
• Métabolisme hépatique :
– Cyt P450 = 1 seule étape : métabolite actif
– Plusieurs Cyt P450 :
•
•
•
•
CYP 3A4 +++
CYP 2B6 +++
CYP 2C19
CYP 2C9
• Fixation aux protéines plasmatiques : 98%
19
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Interactions médicamenteuses et
prasugrel
• Atorvastatine :
– Pas de modification de pharmaco-cinétique à 80 mg
• Lanzoprazole :
– Idem
• Inhibiteurs du Cyt P450 CYP 3A4 :
– NIZORAL
– Idem
• Inducteurs du Cyt P450 CYP 3A4
– RIFADINE
– idem
⇒ Pas interaction avec inducteurs ou inhibiteurs
du CYP 3A4
Métabolisme du prasugrel
• Aucune variation :
– Pharmacocinétique
– Pharmaco-dynamique
– Clinique
• Lors des variations génotypiques :
•
•
•
•
CYP 3A4
CYP 2B6
CYP 2C19
CYP 2C9
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TRITON-TIMI 38
TRial to Assess Improvement in
Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet InhibitioN with Prasugrel
TRITON-TIMI 38 : Schéma de l’étude
SCA (STEMI ou AI/NSTEMI) avec angioplastie programmée
Aspirine
N = 13 608
Double aveugle
CLOPIDOGREL
PRASUGREL
dose de charge 300 mg
dose d’entretien 75 mg
dose de charge 60 mg
dose d’entretien 10 mg
Durée moyenne du traitement : 12 mois (6-15 mois)
Durée médiane du traitement : 14,5 mois
Critère principal d’efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals
Critère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI*
* Non liés à un PAC
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015
21
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TRITON : 74% de patients STRépartition des 13 608 patents de l’étude TRITON (avant randomisation)
N = 3534 SCA ST+
N = 10 074 SCA ST(angor instable / NSTEMI)
à risque modéré à élevé
-
IDM avec sus-décalage du segment ST
- Symptômes d’ischémie ≥ 10
minutes et survenant dans les 72
heures avant la randomisation
- Score de risque TIMI ≥ 3 et
- Déviation du segment ST ≥ 1 mm
ou élévation des biomarqueurs
cardiaques de nécrose
Wiviott et al. Am Heart J 2006;152:627-635
TRITON-TIMI 38 : Critère principal d’efficacité
Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal
15
Critère principal (%)
Clopidogrel
12,1
(781)
138 événements
10
RRR
-19%
9,9
(643)
Prasugrel
HR 0,81
(0,73-0,90)
p = 0,0004
NNT = 46
HR 0,80
p = 0,0003
5
HR 0,77
p = 0,0001
ITT = 13 608
Nb patients perdus de vue = 14 (0,1%)
0
0 30 60 90
180
270
Jours
Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; RRR = Réduction du Risque Relatif
ITT = Intention de traiter ; HR = Hazard ratio ; NNT = Nombre de patients à traiter
360
450
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015
22
13/03/2012
TRITON : critère principal
14
12
12,1
19%
RRR
9,9
2.4% ARR
2.2% ARR
21%
RRR
12,4
10
12,1
18%
RRR
9,9
Critère principal (%)
10
2.2% ARR
8
Clopidogrel
Prasugrel
6
4
2
0
Tous
SCA
All ACS
STEMI
STEMI
(n=13608)
NNT=46
P<0.001
(n=3534)
NNT=42
P<0.019
AI/NSTEMI
UA/NSTEMI
(n=1004)
NNT=46
P<0.002
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015
SOUS GROUPES
23
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Complications hémorragiques
24
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hémorrague mineure et majeure après CABG
30,00%
26,70%
taux hémorragies
25,00%
20,00%
prasugrel
15,00%
clopidogrel
11,30%
10,00%
5%
3,30%
5,00%
2%
2%
0,00%
1
0-3 jours
2
3
4-7 jours
> 7 jours
EN
25
13/03/2012
TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent
2,5
Clopidogrel
RRR
- 52%
2,35
% de sujets
2.0
p<0,0001
HR 0,48 (0,36-0,64)
p < 0,0001
1,5
1,13
1,0
Prasugrel
0,5
1 an : 1,06 vs 2,15%
HR 0,48 (0,36-0,65)
p < 0,0001
0,0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Jours
Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium)
Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ;
RRR = Réduction du Risque Relatif
Wiviott S et al. Lancet 2008; 370:1353–63
TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent
en fonction du délai
Clopidogrel
Prasugrel
2,5
2,0
% de patients
2,5
Thromboses de stent
précoces
(J 0–30)
2,0
1,44
1,5
Thromboses de stent
tardives
(J 30–450)
1,5
0,91
p = 0,0001
RRR = -71%
1,0
0,5
1,0
p = 0,04
RRR = - 54%
0,5
0,42
0,0
0,42
0,0
0
5
10
15
20
25
30
Jours
30
90
150 210 270 330 390 450
Jours
Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium)
Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ;
RRR = Réduction du Risque Relatif
Wiviott et al. Lancet 2008;371:1353–63
26
13/03/2012
TRITON : thromboses de stent
3,5
p<0.0001
52%
RRR
3
Patients (%)
2,5
p<0.0001
2,2
57%
RRR p<0.0001
42% RRR
2,8
2
2
Clopidogrel
Prasugrel
1,6
1,5
1,1
0,9
1
0,5
0
Clopidogrel
(n=6422)
Prasugrel
(n=6422)
Clopidogrel
(n=4789)
Population globale
Prasugrel
(n=4789)
AI/NSTEMI
Clopidogrel
(n=1633)
Prasugrel
(n=1633)
STEMI
Wiviott et al. Lancet 2008;371:1353–63
TRITON-TIMI 38: Balance Efficacité / Tolérance
15
138
events
Critère principal (%)
Clopidogrel
12.1
Décès CV, IdM, AVC
9.9
10
HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
NNT = 46
Prasugrel
5
Saignements majeurs TIMI sans
rapport avec un PAC
35
events
Prasugrel
2.4 HR 1.32
1.8 (1.03-1.68)
Clopidogrel
P=0.03
0
0 30 60 90
PAC : Pontage Aorto-Coronaire
180
270
Jours
360
450
NNH = 167
Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015
27
13/03/2012
TRITON-TIMI 38: Diabétiques
(n=3146)
18
Clopidogrel
16
Décès CV/IMD/AVC non fatals
14
Critère principal (%)
17.0
RRR
-30%
12.2
12
Prasugrel
10
8
HR 0.70
p<0.001
NNT=21
6
Saignements TIMI majeurs
non liés à un pontage
4
2
Clopidogrel
Prasugrel
2.6
2.5
0
0
30 60 90
180
270
Jours
360
450
Wiviott SD et al. Circulation. 2008;118:1626–36
Publication de la cohorte optimale TRITON
• Publiée en ligne le 4 aout 2011 sur le site de l’American Journal
of Cardiology
• *
• Conclusion :
28
13/03/2012
TRITON-TIMI 38 : cohorte optimale
Patients < 75 ans, ≥ 60 kg, sans antécédent AVC/AIT
16
Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal
Critère principal (%)
14
Clopidogrel 11,0%
12
HR 0.74 (95% CI: 0.66-0.84)
p<0.001
NNT 37
10
RRR
-26%
p<0.001
8
Prasugrel 8,3%
6
4
HR 1.24 (95% CI: 0.91-1.69)
p=0.17
NNH 222
2
Saignements majeurs TIMI
Prasugrel 2,0%
p = 0.17
NS
Clopidogrel 1,50%
0
0
30
90
180
80% de la population de TRITON
200
360
450
Wiviott SD et al. Circulation 2010;122:394-403
Indication d’Efient® : Patients < 75 ans, ≥ 60 kg,
sans antécédent AVC/AIT
Prévention des événements athérothrombotiques
chez les patients présentant un SCA
(AI/NSTEMI ou STEMI)
traités par angioplastie primaire ou retardée
Dose de charge de 60 mg puis 10 mg/j en dose d’entretien
(en association à l’aspirine 75 à 325 mg)
Durée de traitement jusqu’à 12 mois recommandée
RCP Efient®
29
13/03/2012
Reco ESC 2011 : SCA ST-
• Reco Efient : Classe I
PLATO
• Étude multi-centrique randomisée
• SCA ST- / ST+
• Critère primaire ISCHEMIQUE :
– Décès origine cardio-vasculaire
– IDM
– AVC
• Critère primaire HEMORRAGIQUE :
– Hémorragies
30
13/03/2012
Caractéristiques PLATO
Caractéristiques PLATO
Ticagrelor
clopidogrel
31
13/03/2012
Traitements associés
Ticagrelor clopidogrel
p
Traitements associés
Ticagrelor clopidogrel p
32
13/03/2012
Plato:
Critère primaire
RRR 16%
Saignements
33
13/03/2012
Saignements
Saignements
34
13/03/2012
Effets secondaires
Antagonistes P2Y12
35
13/03/2012
Les recommandations 2011 sur les traitements
anticoagulants
36
13/03/2012
Les anticoagulants
• Anticoagulation is recommended for all patients in
addition to antiplatelet therapy (I-A);
• The anticoagulation should be selected according to both
ischaemic and bleeding risks and according to the efficacysafety profile of the choosen agent (I-C)
• Fonction de la stratégie invasive:
– <2h
– >2h < 72h
Traitements anticoagulants en 2011
• Si patient à très haut risque ischémique → stratégie
invasive immédiate (< 2h) avec:
– HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu’à l’angioplastie (I-C);
Si haut risque de saignement préférer:
– Bivalirudine en monothérapie: bolus 0.75 mg/kg +
entretien 1.75 mg /kg/h (I-B)
37
13/03/2012
Traitements anticoagulants
• Patient à haut risque ischémique ou intermédiaire → prise
en charge différée (24-72h):
. 1) Fondaparinux 2.5 mg sc /j (I-A);
. 2) Enoxaparine: 1 mg/kg 2*/j, (0.75 mg/kg si âge > 75)
(II-B);
• 3) HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu’à l’angioplastie
(I-C);
• 4) Bivalirudine 0.1 mg/kg IV bolus, puis perfusion 0.25
mg/kg/h (I-B);
Traitements anticoagulants en 2011
• Pendant l’angioplastie:
– Si HNF seule: ACT 250-350S
– Si HNF + antiGP IIb-IIIa: ACT 200-250s
– Si Enoxaparine:
• Dernière injection entre 8-12h: bolus 0.3 mg/kg IV
• Dernière injection > 12H, bolus 0.75 mg/kg IV
– Si Bivalirudine: bolus additionnel 0.5 mg/kg et
perfusion augmentée à 1.75 mg/kg/h
– Si Fondaparinux: bolus HNF 85 UI/kg
– Dans tous les cas: arrêt de l’anticoagulant après la
procédure!!!
38
13/03/2012
HBPM versus HNF
0.08
0.10
Enoxaparin
0.06
Fondaparinux
0.02
0.04
HR 0.82
0.83
95% CI 0.75
0.76-0.89
0.90
P<0.001
0.0
Cumulative Hazard
0.12
Death/MI/RI/Major Bleeds:
Day 30
0
3
6
9
12
15
Days
18
21
24
27
30
39
13/03/2012
Death, MI, RI, Major Bleeding
at 6 Months
0.15
0.10
Fondaparinux
0.05
HR 0.86
0.87
95% CI 0.81-0.93
P<0.001
0.0
Cumulative Hazard
Enoxaparin
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Days
Acuity
40
13/03/2012
Acuity:
Résultats du critère principal
† 9.1% des patients sous ANGIOX ont reçu provisoirement GP IIb/IIIa
Saignements majeurs : défini dans ACUITY comme non-GABG intracrânien, rétropéritonéal ou saignement intra-occulaire ;
saignement du point de ponction nécessitant une intervention ; hématome de ≥ 5 cm de diamètre ; réduction de la concentration
d’hémoglobine de ≥ 4g/dl sans une source manifeste de saignement ; réduction de la concentration d’hémoglobine de ≥ 3g/dl
avec une source manifeste de saignement ; ré-opération pour saignement ; utilisation d’un produit sanguin en transfusion
Stone GW et al. N Engl J Med. 2006;355:2203-2216.
81
Place des antiGp2b3a dans les
recommandations 2011
41
13/03/2012
Place des antiGp2b3a dans les
recommandations 2011
• The choice of combination of oral antiplatelet agents, a GP IIb-IIIa
receptor inhibitor, and anticoagulants should be made in relation to the
risk of ischaemic and bleeding events, (I-C)
• Among patients who are already pretreated with DAPT, the addition of
a GP IIb-IIIa receptor for high risk PCI is recommended if the risk of
bleeding is low, (I-B)
• Eptifibatide or tirofiban added to aspirin should be considered prior to
angiography in high risk patients not preloaded with P2Y12 inhibitors,
(IIa-C)
• In high risk patients, eptifibatide or tirofiban may be considered prior
to early angiography in addition to DAPT if there is ongoing ischaemia
and the risk of bleeding is low, (IIb-C)
• GP IIb-IIIa receptor inhibitors are not recommended routinely before
angiography in an invasive treatment strategy, (III-A)
Checklist 2011 du SCA ST-
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13/03/2012
Checklist avant la PCI
en pratique,
• Privilégier la voie d’abord radiale:
– Réduction de 60-70% des complications
hémorragiques, (Triton, Mortal),
• Identifier les patients à risque
hémorragique et éviter les surdosages:
prudence chez les patients à plus haut
risque: age > 75 ans, petit poids,
insuffisance rénale, antécédents d’AVC ou
saignements
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13/03/2012
SCA STStratification du risque ischémique
Niveau de risque ?
Score GRACE ?
SCA très ht risque
SCA à ht risque
(GRACE > 140)
Coro immédiate < 2h
Coro < 24 h
SCA à ht risque (GRACE < 140)
ou à risque intermédiaire
Coro < 72 h
Risque hémorragique: score CRUSADE
AAP: aspirine + prasugrel ou ticagrelor
Si risque hémorragique: clopidogrel 600 mg
Anticoagulants:
HNF (I-C)
Bivalirudine (I-B)
+/- AntiGp2b3a
en salle
Anticoagulants:
Fondaparinux (I-A) + Hnf
Bivalirudine (I-B)
Hbpm (II-B)
HNF (I-C)
Ne pas oublier à la sortie…
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