Escitalopram, un développement clinique complet P. Van Dijck

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L’Encéphale (2007) Supplément 4, S134-S139
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / e n c e p
Escitalopram, un développement clinique complet
P. Van Dijck
Laboratoire Lundbeck Belgique, avenue Molière 225, 1050 Bruxelles
La dépression majeure est une affection psychiatrique
minante qui entraîne une diminution significative de la
qualité de vie, de la santé physique et de la productivité
[51, 56]. Elle est aussi associée à une mortalité accrue et
environ 60 % des décès par suicide lui sont imputés [22].
La dépression, maladie généralement récurrente et chronique, figure déjà parmi les causes principales d’invalidité.
Selon le « Greenpaper on Mental Health » récemment publié
par la Commission européenne, la dépression sera l’affection la plus invalidante au monde en 2020 [20]. Par ailleurs,
la comorbidité fréquente avec les troubles anxieux, est une
cause importante de morbidité et mortalité accrues [58].
La prise en charge aiguë adéquate d’un épisode de dépression majeur (EDM), c’est-à-dire caractérisé, devrait dès lors
être envisagée en y associant ces éléments de comorbidité et
en ambitionnant d’emblée la guérison à long terme.
Efficacité clinique dans le traitement aigu
de la dépression
Le plan de développement d’escitalopram, inhibiteur sélectif et allostérique de la recapture de la sérotonine, livre
des résultats encourageants pour une prise en charge globale de l’EDM et des troubles anxieux. On notera par
ailleurs un ratio bénéfice/risque d’escitalopram particulièrement favorable à la fois à court terme et à long terme.
Les études faisant partie du développement clinique
d’escitalopram dans la dépression ont toutes une méthodologie commune. Ce sont des études contrôlées, randomi-
sées, en double aveugle, menées en groupes parallèles
chez des patients suivis en consultation externe présentant
un EDM selon les critères DSM IV.
Quatre études ont été menées dans le but de montrer
l’effet antidépresseur d’escitalopram par rapport au placebo après 8 semaines de traitement en vue d’obtenir
l’Autorisation de Mise sur le Marché [12, 34, 45, 55]. Trois
d’entre elles comprenaient par ailleurs un bras citalopram
comme référence active. Le score MADRS moyen à l’inclusion était compris entre 28 et 29,5, ce qui traduit une
symptomatologie dépressive modérée à sévère, représentative du degré de sévérité rencontré dans la pratique et
nécessitant une prise en charge pharmacologique [42].
Le critère d’efficacité principal de ces 4 études randomisées et contrôlées par placebo était la variation moyenne
du score MADRS par rapport au score à l’inclusion.
Dans trois études sur quatre (75 %) escitalopram s’est
différencié significativement du placebo sur le critère principal. La 4e étude fut non-concluante, la référence positive
(citalopram) ne se différenciant pas non plus du placebo de
façon significative.
Une mesure de l’efficacité d’un traitement est la régularité à laquelle le produit se différencie du placebo au
travers des études [27]. Ce taux de réussite élevé avec 75 %
de résultats concluants sur le critère principal est déjà en
soi un résultat robuste, étant donné la réponse placebo
importante bien connue dans le développement clinique
des antidépresseurs et croissante avec le temps [57]. Une
récente évaluation de la banque de données de la FDA
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur a déclaré être salarié du laboratoire Lundbeck.
© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
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(1985-2000) a en effet montré que dans des études randomisées contrôlées de 9 antidépresseurs « reconnus », seulement 48 % des bras de produit actif (45 sur 93) présentaient
des résultats significativement meilleurs par rapport au
placebo [28].
D’aucuns souhaitent exprimer les résultats en termes
plus intelligibles pour le clinicien tels que taux de réponse
et rémission [7]. Après 8 semaines de traitement par
escitalopram, on note 51,2 à 63,7 % de répondeurs (> 50 %
d’amélioration du score MADRS ; LOCF). Le taux de rémission (score MADRS < 12) après 8 semaines d’escitalopram
était de 46,8 à 52,1 %.
Une analyse poolée des trois études comprenant le bras
citalopram, rapporte un taux de réponse de 59,3 % (LOCF)
sous escitalopram, représentant une amélioration par rapport au placebo de 18,1 % (Fig. 1) [18]. Dans une seconde
analyse poolée, excluant l’étude non-concluante, ces chiffres sont de 56,8 % et 20,2 % respectivement [33]. Le taux
de rémission après 8 semaines (LOCF) y est de 46,4 % pour
escitalopram par rapport à 33,7 % pour le placebo.
Le retentissement de la maladie dépressive sur le fonctionnement global du patient est essentiel et constitue un
critère obligatoire de la définition d’un EDM par le DSM IV.
À noter que dans les 3 études d’enregistrement positives,
escitalopram se différencie significativement du placebo
sur tous les paramètres secondaires, y compris le CGI-I et
CGI-S (Échelles d’Impression Clinique Globale).
Finalement, l’évaluation de l’effet d’escitalopram sur
chacun des 10 items de l’échelle MADRS, montre qu’escitalopram améliore l’ensemble des items, dont 6 de façon statistiquement significative. Cela indique le potentiel
d’escitalopram pour traiter un large spectre de patients
dépressifs [34].
Efficacité clinique dans la prévention
de la rechute
Le traitement aigu d’un EDM doit viser la rémission. Ceci
est d’autant plus important qu’une absence de réponse ou
une réponse partielle avec présence de symptômes résiduels vont de pair avec un mauvais pronostic et une charge
plus importante pour le patient et la société [44].
Percentage of patients
70
60
50
40
***
59.3
ESC (n = 520)
PBO (n = 398)
*** p < 0.001 vs placebo
L’évolution la plus favorable d’un EDM est une résolution
rapide et soutenue des symptômes dépressifs avec le retour
définitif vers un bien-être et un fonctionnement normal du
patient. La réalité est cependant autre, avec un risque de
récidive de 50 % à 2 ans et de 50 à 85 % sur la vie entière
[15].
Escitalopram a été évalué dans une étude de prévention
de la récurrence sur 52 semaines. Un total de 234 patients
souffrant de dépression majeure récurrente (ATCD de
> 2 épisodes) ayant répondu à un traitement aigu de
8 semaines en ouvert par un des ISRS (fluoxétine, sertraline, paroxétine, citalopram) a reçu escitalopram en phase
de consolidation pour une période de 16 semaines. Des
164 patients ayant complété le traitement de consolidation, 139 ont été inclus dans la phase d’entretien en double-aveugle.
L’étude montre une supériorité évidente par rapport au
placebo avec un temps moyen avant récidive nettement
plus long pour escitalopram que pour le placebo (252 jours
vs 130 jours ; p < 0,001) [29]. Les taux cumulatifs de
récidive étaient respectivement de 27 % et 65 % pour escitalopram et le placebo (p < 0,001).
Cette étude-ci est unique de par l’inclusion dans la phase
d’entretien de patients ayant répondu à un antidépresseur
différent en phase aiguë. Cela diminue le risque de biais de
sélection inhérent à l’inclusion exclusive dans la phase d’entretien de patients répondeurs au même antidépresseur dans
la phase aiguë. Cette étude démontre donc bien un effet
prophylactique d’escitalopram à long terme en plus d’un
effet de maintien de réponse en phase aiguë.
Rapidité d’action
10
135
Efficacité clinique dans la prévention
de la récidive
Efficacité clinique étendue
20
MADRS ≥ 50 % response
Figure 1 Pooled analysis [18] – taux de réponse à 8 semaines.
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Deux études de prévention de la rechute ont été effectuées, dont une chez la personne âgée [19, 45]. L’étude
réalisée en médecine spécialisée avait pour objectif d’évaluer le délai moyen de survenue des rechutes dépressives
sur 36 semaines chez des patients ayant préalablement
répondu au escitalopram. La rechute dépressive était définie par un score MADRS > 22 ou par un arrêt prématuré du
à une réponse thérapeutique insuffisante selon l’opinion de
l’investigateur. Le délai de rechute, critère principal d’efficacité a été significativement plus long chez les patients
traités par escitalopram en comparaison avec le placebo.
Les taux cumulatifs de rechutes étaient respectivement de
26 % et 40 % pour escitalopram et le placebo (hazard ratio
= 0,56 ; p = 0,01) [45].
Dans l’étude chez la personne âgée le risque de rechute
était 4,4 fois moindre sous escitalopram en comparaison
avec le placebo [19].
41.2
30
0
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La rapidité d’action constitue une des grandes attentes de
tout nouvel antidépresseur [23]. Une amélioration précoce
des symptômes dépressifs ainsi qu’une faible incidence
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d’effets secondaires motivent les patients et débouchent
sur une meilleure compliance et une chance plus élevée de
rémission [21, 35]. En revanche, une réponse et/ou une
rémission tardives peuvent s’avérer très coûteuses pour le
patient et la société [47]. Il est à noter que 30 % des
patients arrêtent leur antidépresseur durant le premier
mois de traitement [24, 36].
Dans les différentes études individuelles, escitalopram s’est
différencié de façon significative à la première ou deuxième
semaine et cela tant sur l’échelle spécifique de la dépression,
MADRS, que sur une échelle globale, CGI-I [12, 34, 55].
Une analyse poolée de 5 études contrôlées par placebo
confirme cette amélioration statistiquement significative
dès la 1re semaine pour escitalopram par rapport au placebo tant sur le score total MADRS que sur le CGI-I [53]. Par
ailleurs, une analyse de chacun des items de l’échelle
MADRS montre un effet précoce à la première semaine sur
déjà 7 des items, témoignant ainsi de la pertinence clinique de ces résultats.
Symptômes anxieux
Les symptômes anxieux sont fréquents dans la dépression
et peuvent être présents chez plus de 70 % des patients. La
moitié des patients dépressifs souffrent également de troubles d’anxiété [59]. Ces symptômes/troubles d’anxiété
comorbides altèrent le pronostic, entre autres par une
dépression plus sévère, une chronicité plus fréquente et un
risque accru de suicide [46].
Escitalopram se sépare dès la première semaine du placebo sur l’item « tension intérieure » du MADRS [30]. Par
ailleurs, escitalopram améliore de façon significative les
symptômes anxieux associés à la dépression : diminution du
score HAM-A par rapport au placebo de – 1,1 pour escitalopram 10 mg (p = 0,04) et de – 2,6 pour escitalopram 20 mg
(p < 0,01)) [12, 43, 55].
Relation dose-effet : réserve thérapeutique
pour la dépression sévère
Une analyse plus approfondie des trois études contrôlées par
placebo ayant utilisé des doses fixes d’escitalopram [12, 55,
All
ESC
≥ 24
≥ 26
≥ 28
≥ 30
≥ 32
≥ 35
– 5 – 4 – 3 – 2 – 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 8 10 11 12 13
MADRS total score – Week 8, LOCF by baseline severity
p-value for no trend ESC : 0.0010
Figure 2 Seroplex versus placebo MADRS total score [32].
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43] met en évidence une relation dose-effet [8] et permet de
conclure que 10 mg est la dose optimale pour la dépression
modérée (pooled effect size 0,46 ; p < 0,001) et 20 mg est une
dose efficace pour la dépression sévère (pooled effect size
0,53 ; p < 0,001). Dans ce cadre, il est important de mentionner les résultats d’une analyse poolée récente, montrant un
potentiel thérapeutique accru d’escitalopram pour la dépression sévère. Dans cette analyse, l’amélioration du score
MADRS par escitalopram 10-20 mg versus placebo, était
d’autant plus marquée que la symptomatologie dépressive à
l’inclusion (défini sur base du score MADRS) était sévère. Cette
tendance est très significative (p = 0,001) (Fig. 2) [32].
L’efficacité dans les troubles anxieux
Escitalopram est indiqué dans le Trouble Panique (TP), le
Trouble d’Anxiété Sociale (TAS), le Trouble d’Anxiété
Généralisée (TAG) et plus récemment aussi dans le Trouble
Obsessionnel Compulsif (TOC).
Le diagnostic différentiel entre dépression et trouble
anxieux n’est pas toujours possible d’emblée devant un
tableau de symptômes dépressifs et anxieux. Par ailleurs la
comorbidité entre dépression et trouble anxieux est fréquente et péjore le pronostic. Dès lors, le traitement
devrait pouvoir s’attaquer aux deux troubles et il est important de tenir compte dans le choix d’un antidépresseur des
indications reconnues dans les troubles anxieux [42].
Vu le caractère chronique de ces troubles anxieux, leur
traitement consiste en plusieurs étapes majeures : le traitement à court terme, le traitement à moyen et long terme,
et la prévention des rechutes.
Le cas de figure du développement d’escitalopram
dans le Trouble d’Anxiété Généralisée
Pour évaluer la prise en charge aiguë du TAG, trois études
contrôlées par placebo avec la même méthodologie, les
mêmes critères d’inclusion et d’exclusion, et les mêmes
paramètres d’évaluation furent conduites. Ces études portaient sur des patients atteints de trouble d’anxiété généralisée avec un score HAM-A > 18, sans dépression
comorbide. Les trois études (100 %) démontrèrent une
supériorité significative d’escitalopram par rapport au placebo [17]. Ces résultats démontrent à nouveau la robustesse de l’efficacité d’escitalopram.
Une analyse « poolée » de ces trois études confirme
l’amélioration significative du score HAM-A sous escitalopram et ce dès la première semaine de traitement
(p < 0,05). Cette différence significative sur le critère
d’évaluation principal s’est maintenue toute la durée de
l’étude [17].
Ces trois études ont été suivies par une étude d’extension de 24 semaines en ouvert : 299 patients ont participé
et reçu escitalopram [14]. À l’inclusion 49 % des patients
étaient répondeurs (CGI-I < 2), ce chiffre ayant grimpé à la
fin des 24 semaines à 76 % (LOCF) et 92 % (OC).
Finalement, dans une étude de prévention de rechute,
375 patients répondeurs (HAM-A < 10) à une dose fixe de
20 mg/jour de escitalopram pendant 12 semaines, furent
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Escitalopram, un développement clinique complet
randomisés pour recevoir en double aveugle soit escitalopram à une dose de 20 mg/jour, soit du placebo pour une
durée d’au moins 24 semaines [1]. Le risque de rechute
sous escitalopram fut 4 fois moins élevé que sous placebo
(p < 0,001).
La place de l’escitalopram dans l’arsenal
thérapeutique
L’ensemble des résultats des études d’enregistrements
comprenant un bras citalopram, diverses méta-analyses et
des études de comparaison directe démontrent la plusvalue d’escitalopram p.r. à son mélange racémique, citalopram. [3, 12, 13, 16, 18, 32, 33, 34, 37, 39, 45].
Une précédente méta-analyse de Thase et al. suggère
que les antidépresseurs à double action, c’est-à-dire inhibant à la fois la pompe de recapture de la sérotonine et de
la noradrénaline, présentent un plus haut taux de rémission
que les ISRS [50]. Les études comparatives entre escitalopram et les IRSN, venlafaxine et duloxetine, montrent que
cette hypothèse ne se vérifie pas pour escitalopram. Elles
indiquent qu’escitalopram, inhibiteur de la recapture de
sérotonine le plus sélectif, est au moins aussi efficace que
les IRSN et présente des avantages potentiels en terme de
rapidité d’action, d’efficacité dans la dépression sévère et
de tolérance [10, 26, 38, 54].
Il est utile de s’attarder sur la comparaison d’escitalopram versus paroxétine, étant donné le profil d’indications
fort proche (EDM et Troubles Anxieux). Dans ce cadre il est
important à préciser qu’escitalopram et paroxétine sont les
seuls antidépresseurs dont l’efficacité a été étudiée dans la
prévention de rechute, tant dans le TAG, dans le TAS et
dans le TOC [4].
Deux études ont directement comparé escitalopram et
paroxétine dans la dépression majeure.
L’efficacité à court et long termes d’escitalopram 1020 mg a été comparée avec celle de paroxétine 20-40 mg
dans la dépression modérée à sévère [5, 37, 40].
Escitalopram et paroxétine ont une efficacité comparable
après 8 et 27 semaines. Cependant des avantages significatifs ont été relevés pour escitalopram en termes d’arrêts
prématurés de l’étude pour manque d’efficacité.
Dans la dépression sévère, la plus-value d’escitalopram
par rapport à paroxétine a été montrée récemment dans
une étude sur 24 semaines, conçue pour montrer une supériorité d’escitalopram 20 mg par rapport à paroxétine
40 mg dans la dépression sévère (score MADRS à l’inclusion
≥ 30) [11]. Cette étude s’avère très proche de la « réalité
clinique », ce qui la rend particulièrement intéressante :
inclusion de troubles d’anxiété, étude de longue durée et
conduite à la fois en médecine générale et en médecine
spécialisée. Les résultats à 24 semaines étaient significativement en faveur d’escitalopram sur le paramètre primaire
et sur la majorité des paramètres secondaires. À noter
aussi que la différence entre escitalopram et paroxétine
(diminution MADRS) s’est avérée d’autant plus grande que
la symptomatologie dépressive était sévère à l’inclusion
(p = 0,01 pour cette corrélation).
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Paroxétine (doses flexibles 20-50 mg/jour) fut aussi le
comparateur dans une étude d’une durée de 24 semaines
afin d’étudier l’efficacité comparative à long terme d’escitalopram (doses flexibles 10-20 mg/jour) dans le TAG.
Escitalopram montre une supériorité numérique, mais non
statistiquement significative par rapport à paroxétine, tant
sur le paramètre principal d’évaluation (évolution du score
HAM-A) que sur les paramètres secondaires [9].
Profil de tolérance et de sécurité
Court terme
Les effets secondaires sont le plus fréquemment légers, et
de nature passagère. Le profil de tolérance est comparable, quelle que soit la sévérité de la dépression. Les effets
secondaires rapportés avec une incidence > 10 % sous 20 mg
d’escitalopram et plus fréquemment (différence absolue
> 5 %) que sous 10 mg d’escitalopram sont nausées, maux
de tête, diarrhées, somnolence, insomnie et trouble de
l’éjaculation [12, 34, 49]. À noter cependant que ces différences n’étaient pas significatives et ne se retrouvaient pas
systématiquement d’une étude à l’autre. Le traitement par
escitalopram ne s’est pas accompagné de changements
significatifs des paramètres vitaux, du poids, des tests biologiques ou de l’ECG comparativement au placebo [40]. Les
arrêts de traitement prématurés pour cause d’effets indésirables sont relativement peu fréquents et ont rarement
excédé 6 à 7 % vs 2 % pour le placebo. Le taux d’arrêt prématuré était plus élevé à la dose de 20 mg/jour (10 %) qu’à
la dose de 10 mg/jour (4 %). Les raisons principales d’arrêt
à court terme ont été nausées et prise de poids [40].
Long terme
Le profil de tolérance d’escitalopram à long terme est comparable à celui à court terme, voire meilleur. Le taux de
nausées, de maux de tête, de fatigue, d’insomnie, de diarrhée et de somnolence diminue avec le temps [13, 45, 52].
Aucun nouveau type d’effet secondaire n’est apparu [52].
La prise de poids moyenne à long terme était de 2,3 kg
dans une étude de 12 mois en ouvert. Les patients avec une
prise du poids cliniquement significative pesaient en
moyenne 4,6 kg de moins à l’inclusion que les autres [52].
Versus ISRS/IRSN
Une façon globale d’aborder la pertinence clinique de différences en termes de profil de tolérance est d’évaluer les
taux d’arrêts prématurés lors des études cliniques. Le taux
d’arrêt prématuré dans les études dans la dépression
majeure, tant pour tous motifs que pour raison d’effet
indésirable, était en faveur d’escitalopram : 17,8 % vs
20,6 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) et 6,7 % vs
9,1 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) respectivement [25].
Baldwin et al. ont comparé 5 études, comprenant chacune une période d’évaluation après arrêt du traitement et
montre qu’escitalopram, paroxétine et venlafaxine présentent plus de symptômes de sevrage que le placebo
(p < 0,001). Cependant, escitalopram présente moins de
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symptômes de sevrage que paroxétine et venlafaxine
(p < 0,05) [6].
Finalement les effets secondaires sexuels méritent aussi
d’être mentionnés puisqu’ils constituent un problème de
tolérance important aussi bien pour les ISRS que les IRSN.
Des troubles sexuels (diminution de la libido et troubles de
l’éjaculation) ont été rapportés pour escitalopram et ceci
à une fréquence plus élevée que placebo [12, 31, 48]. En
revanche, Ashton et al. [2] ont mis en évidence que, pour
une majorité de patients souffrant de troubles sexuels sous
ISRS ou venlafaxine, ceux-ci diminuaient voire disparaissaient après changement du traitement vers escitalopram.
L’incidence à long terme des effets secondaires de type
sexuel est relativement faible. Ils ont amené à un arrêt de
traitements dans 1,5 % des cas [52].
En conclusion
Les résultats du développement clinique complet d’escitalopram permettent de le proposer comme un traitement de
premier choix tant pour le traitement pharmacologique de
l’épisode dépressif majeur que pour les troubles anxieux
(TAG, TAS, TOC et TP). Grâce à son profil bénéfice/risque
particulièrement favorable, escitalopram permet au corps
médical d’ambitionner d’emblée une prise en charge efficace visant une guérison et le retour vers un bien-être soutenu.
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