Escitalopram, un développement clinique complet P. Van Dijck

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L’Encéphale (2007) Supplément 4, S134-S139
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
sées, en double aveugle, menées en groupes parallèles
chez des patients suivis en consultation externe présentant
un EDM selon les critères DSM IV.
Quatre études ont été menées dans le but de montrer
l’effet antidépresseur d’escitalopram par rapport au pla-
cebo après 8 semaines de traitement en vue d’obtenir
l’Autorisation de Mise sur le Marché [12, 34, 45, 55]. Trois
d’entre elles comprenaient par ailleurs un bras citalopram
comme référence active. Le score MADRS moyen à l’inclu-
sion était compris entre 28 et 29,5, ce qui traduit une
symptomatologie dépressive modérée à sévère, représen-
tative du degré de sévérité rencontré dans la pratique et
nécessitant une prise en charge pharmacologique [42].
Le critère d’effi cacité principal de ces 4 études rando-
misées et contrôlées par placebo était la variation moyenne
du score MADRS par rapport au score à l’inclusion.
Dans trois études sur quatre (75 %) escitalopram s’est
différencié signifi cativement du placebo sur le critère prin-
cipal. La 4e étude fut non-concluante, la référence positive
(citalopram) ne se différenciant pas non plus du placebo de
façon signifi cative.
Une mesure de l’effi cacité d’un traitement est la régu-
larité à laquelle le produit se différencie du placebo au
travers des études [27]. Ce taux de réussite élevé avec 75 %
de résultats concluants sur le critère principal est déjà en
soi un résultat robuste, étant donné la réponse placebo
importante bien connue dans le développement clinique
des antidépresseurs et croissante avec le temps [57]. Une
récente évaluation de la banque de données de la FDA
Escitalopram, un développement clinique complet
P. Van Dijck
Laboratoire Lundbeck Belgique, avenue Molière 225, 1050 Bruxelles
La dépression majeure est une affection psychiatrique
minante qui entraîne une diminution signifi cative de la
qualité de vie, de la santé physique et de la productivité
[51, 56]. Elle est aussi associée à une mortalité accrue et
environ 60 % des décès par suicide lui sont imputés [22].
La dépression, maladie généralement récurrente et chro-
nique, fi gure déjà parmi les causes principales d’invalidité.
Selon le « Greenpaper on Mental Health » récemment publié
par la Commission européenne, la dépression sera l’affec-
tion la plus invalidante au monde en 2020 [20]. Par ailleurs,
la comorbidité fréquente avec les troubles anxieux, est une
cause importante de morbidité et mortalité accrues [58].
La prise en charge aiguë adéquate d’un épisode de dépres-
sion majeur (EDM), c’est-à-dire caractérisé, devrait dès lors
être envisagée en y associant ces éléments de comorbidité et
en ambitionnant d’emblée la guérison à long terme.
Effi cacité clinique dans le traitement aigu
de la dépression
Le plan de développement d’escitalopram, inhibiteur sélec-
tif et allostérique de la recapture de la sérotonine, livre
des résultats encourageants pour une prise en charge glo-
bale de l’EDM et des troubles anxieux. On notera par
ailleurs un ratio bénéfi ce/risque d’escitalopram particuliè-
rement favorable à la fois à court terme et à long terme.
Les études faisant partie du développement clinique
d’escitalopram dans la dépression ont toutes une méthodo-
logie commune. Ce sont des études contrôlées, randomi-
* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur a déclaré être salarié du laboratoire Lundbeck.
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Escitalopram, un développement clinique complet S135
(1985-2000) a en effet montré que dans des études rando-
misées contrôlées de 9 antidépresseurs « reconnus », seu-
lement 48 % des bras de produit actif (45 sur 93) présentaient
des résultats signifi cativement meilleurs par rapport au
placebo [28].
D’aucuns souhaitent exprimer les résultats en termes
plus intelligibles pour le clinicien tels que taux de réponse
et rémission [7]. Après 8 semaines de traitement par
escitalopram, on note 51,2 à 63,7 % de répondeurs (> 50 %
d’amélioration du score MADRS ; LOCF). Le taux de rémis-
sion (score MADRS < 12) après 8 semaines d’escitalopram
était de 46,8 à 52,1 %.
Une analyse poolée des trois études comprenant le bras
citalopram, rapporte un taux de réponse de 59,3 % (LOCF)
sous escitalopram, représentant une amélioration par rap-
port au placebo de 18,1 % (Fig. 1) [18]. Dans une seconde
analyse poolée, excluant l’étude non-concluante, ces chif-
fres sont de 56,8 % et 20,2 % respectivement [33]. Le taux
de rémission après 8 semaines (LOCF) y est de 46,4 % pour
escitalopram par rapport à 33,7 % pour le placebo.
Le retentissement de la maladie dépressive sur le fonc-
tionnement global du patient est essentiel et constitue un
critère obligatoire de la défi nition d’un EDM par le DSM IV.
À noter que dans les 3 études d’enregistrement positives,
escitalopram se différencie signifi cativement du placebo
sur tous les paramètres secondaires, y compris le CGI-I et
CGI-S (Échelles d’Impression Clinique Globale).
Finalement, l’évaluation de l’effet d’escitalopram sur
chacun des 10 items de l’échelle MADRS, montre qu’escita-
lopram améliore l’ensemble des items, dont 6 de façon sta-
tistiquement signifi cative. Cela indique le potentiel
d’escitalopram pour traiter un large spectre de patients
dépressifs [34].
Effi cacité clinique dans la prévention
de la rechute
Le traitement aigu d’un EDM doit viser la rémission. Ceci
est d’autant plus important qu’une absence de réponse ou
une réponse partielle avec présence de symptômes rési-
duels vont de pair avec un mauvais pronostic et une charge
plus importante pour le patient et la société [44].
Deux études de prévention de la rechute ont été effec-
tuées, dont une chez la personne âgée [19, 45]. L’étude
réalisée en médecine spécialisée avait pour objectif d’éva-
luer le délai moyen de survenue des rechutes dépressives
sur 36 semaines chez des patients ayant préalablement
répondu au escitalopram. La rechute dépressive était défi -
nie par un score MADRS > 22 ou par un arrêt prématuré du
à une réponse thérapeutique insuffi sante selon l’opinion de
l’investigateur. Le délai de rechute, critère principal d’ef-
fi cacité a été signifi cativement plus long chez les patients
traités par escitalopram en comparaison avec le placebo.
Les taux cumulatifs de rechutes étaient respectivement de
26 % et 40 % pour escitalopram et le placebo (hazard ratio
= 0,56 ; p = 0,01) [45].
Dans l’étude chez la personne âgée le risque de rechute
était 4,4 fois moindre sous escitalopram en comparaison
avec le placebo [19].
Effi cacité clinique dans la prévention
de la récidive
L’évolution la plus favorable d’un EDM est une résolution
rapide et soutenue des symptômes dépressifs avec le retour
défi nitif vers un bien-être et un fonctionnement normal du
patient. La réalité est cependant autre, avec un risque de
récidive de 50 % à 2 ans et de 50 à 85 % sur la vie entière
[15].
Escitalopram a été évalué dans une étude de prévention
de la récurrence sur 52 semaines. Un total de 234 patients
souffrant de dépression majeure récurrente (ATCD de
> 2 épisodes) ayant répondu à un traitement aigu de
8 semaines en ouvert par un des ISRS (fl uoxétine, sertra-
line, paroxétine, citalopram) a reçu escitalopram en phase
de consolidation pour une période de 16 semaines. Des
164 patients ayant complété le traitement de consolida-
tion, 139 ont été inclus dans la phase d’entretien en dou-
ble-aveugle.
L’étude montre une supériorité évidente par rapport au
placebo avec un temps moyen avant récidive nettement
plus long pour escitalopram que pour le placebo (252 jours
vs 130 jours ; p < 0,001) [29]. Les taux cumulatifs de
récidive étaient respectivement de 27 % et 65 % pour esci-
talopram et le placebo (p < 0,001).
Cette étude-ci est unique de par l’inclusion dans la phase
d’entretien de patients ayant répondu à un antidépresseur
différent en phase aiguë. Cela diminue le risque de biais de
sélection inhérent à l’inclusion exclusive dans la phase d’en-
tretien de patients répondeurs au même antidépresseur dans
la phase aiguë. Cette étude démontre donc bien un effet
prophylactique d’escitalopram à long terme en plus d’un
effet de maintien de réponse en phase aiguë.
Effi cacité clinique étendue
Rapidité d’action
La rapidité d’action constitue une des grandes attentes de
tout nouvel antidépresseur [23]. Une amélioration précoce
des symptômes dépressifs ainsi qu’une faible incidence
Figure 1 Pooled analysis [18] – taux de réponse à 8 semaines.
0
10
20
30
40
50
60
70
***
59.3
41.2
ESC (n = 520)
PBO (n = 398)
*** p < 0.001 vs placebo
Percentage of patients
MADRS ≥ 50 % response
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d’effets secondaires motivent les patients et débouchent
sur une meilleure compliance et une chance plus élevée de
rémission [21, 35]. En revanche, une réponse et/ou une
rémission tardives peuvent s’avérer très coûteuses pour le
patient et la société [47]. Il est à noter que 30 % des
patients arrêtent leur antidépresseur durant le premier
mois de traitement [24, 36].
Dans les différentes études individuelles, escitalopram s’est
différencié de façon signifi cative à la première ou deuxième
semaine et cela tant sur l’échelle spécifi que de la dépression,
MADRS, que sur une échelle globale, CGI-I [12, 34, 55].
Une analyse poolée de 5 études contrôlées par placebo
confi rme cette amélioration statistiquement signifi cative
dès la 1re semaine pour escitalopram par rapport au pla-
cebo tant sur le score total MADRS que sur le CGI-I [53]. Par
ailleurs, une analyse de chacun des items de l’échelle
MADRS montre un effet précoce à la première semaine sur
déjà 7 des items, témoignant ainsi de la pertinence clini-
que de ces résultats.
Symptômes anxieux
Les symptômes anxieux sont fréquents dans la dépression
et peuvent être présents chez plus de 70 % des patients. La
moitié des patients dépressifs souffrent également de trou-
bles d’anxiété [59]. Ces symptômes/troubles d’anxiété
comorbides altèrent le pronostic, entre autres par une
dépression plus sévère, une chronicité plus fréquente et un
risque accru de suicide [46].
Escitalopram se sépare dès la première semaine du pla-
cebo sur l’item « tension intérieure » du MADRS [30]. Par
ailleurs, escitalopram améliore de façon signifi cative les
symptômes anxieux associés à la dépression : diminution du
score HAM-A par rapport au placebo de – 1,1 pour escitalo-
pram 10 mg (p = 0,04) et de – 2,6 pour escitalopram 20 mg
(p < 0,01)) [12, 43, 55].
Relation dose-effet : réserve thérapeutique
pour la dépression sévère
Une analyse plus approfondie des trois études contrôlées par
placebo ayant utilisé des doses fi xes d’escitalopram [12, 55,
43] met en évidence une relation dose-effet [8] et permet de
conclure que 10 mg est la dose optimale pour la dépression
modérée (pooled effect size 0,46 ; p < 0,001) et 20 mg est une
dose effi cace pour la dépression sévère (pooled effect size
0,53 ; p < 0,001). Dans ce cadre, il est important de mention-
ner les résultats d’une analyse poolée récente, montrant un
potentiel thérapeutique accru d’escitalopram pour la dépres-
sion sévère. Dans cette analyse, l’amélioration du score
MADRS par escitalopram 10-20 mg versus placebo, était
d’autant plus marquée que la symptomatologie dépressive à
l’inclusion (défi ni sur base du score MADRS) était sévère. Cette
tendance est très signifi cative (p = 0,001) (Fig. 2) [32].
L’effi cacité dans les troubles anxieux
Escitalopram est indiqué dans le Trouble Panique (TP), le
Trouble d’Anxiété Sociale (TAS), le Trouble d’Anxiété
Généralisée (TAG) et plus récemment aussi dans le Trouble
Obsessionnel Compulsif (TOC).
Le diagnostic différentiel entre dépression et trouble
anxieux n’est pas toujours possible d’emblée devant un
tableau de symptômes dépressifs et anxieux. Par ailleurs la
comorbidité entre dépression et trouble anxieux est fré-
quente et péjore le pronostic. Dès lors, le traitement
devrait pouvoir s’attaquer aux deux troubles et il est impor-
tant de tenir compte dans le choix d’un antidépresseur des
indications reconnues dans les troubles anxieux [42].
Vu le caractère chronique de ces troubles anxieux, leur
traitement consiste en plusieurs étapes majeures : le trai-
tement à court terme, le traitement à moyen et long terme,
et la prévention des rechutes.
Le cas de fi gure du développement d’escitalopram
dans le Trouble d’Anxiété Généralisée
Pour évaluer la prise en charge aiguë du TAG, trois études
contrôlées par placebo avec la même méthodologie, les
mêmes critères d’inclusion et d’exclusion, et les mêmes
paramètres d’évaluation furent conduites. Ces études por-
taient sur des patients atteints de trouble d’anxiété géné-
ralisée avec un score HAM-A > 18, sans dépression
comorbide. Les trois études (100 %) démontrèrent une
supériorité signifi cative d’escitalopram par rapport au pla-
cebo [17]. Ces résultats démontrent à nouveau la robus-
tesse de l’effi cacité d’escitalopram.
Une analyse « poolée » de ces trois études confi rme
l’amélioration signifi cative du score HAM-A sous escitalo-
pram et ce dès la première semaine de traitement
(p < 0,05). Cette différence signifi cative sur le critère
d’évaluation principal s’est maintenue toute la durée de
l’étude [17].
Ces trois études ont été suivies par une étude d’exten-
sion de 24 semaines en ouvert : 299 patients ont participé
et reçu escitalopram [14]. À l’inclusion 49 % des patients
étaient répondeurs (CGI-I < 2), ce chiffre ayant grimpé à la
fi n des 24 semaines à 76 % (LOCF) et 92 % (OC).
Finalement, dans une étude de prévention de rechute,
375 patients répondeurs (HAM-A < 10) à une dose fi xe de
20 mg/jour de escitalopram pendant 12 semaines, furent
Figure 2 Seroplex versus placebo MADRS total score [32].
≥ 35
≥ 32
≥ 30
≥ 28
≥ 26
≥ 24
All
0– 1– 2– 3– 4– 5 12345678810111213
ESC
MADRS total score – Week 8, LOCF by baseline severity
p-value for no trend ESC : 0.0010
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randomisés pour recevoir en double aveugle soit escitalo-
pram à une dose de 20 mg/jour, soit du placebo pour une
durée d’au moins 24 semaines [1]. Le risque de rechute
sous escitalopram fut 4 fois moins élevé que sous placebo
(p < 0,001).
La place de l’escitalopram dans l’arsenal
thérapeutique
L’ensemble des résultats des études d’enregistrements
comprenant un bras citalopram, diverses méta-analyses et
des études de comparaison directe démontrent la plus-
value d’escitalopram p.r. à son mélange racémique, citalo-
pram. [3, 12, 13, 16, 18, 32, 33, 34, 37, 39, 45].
Une précédente méta-analyse de Thase et al. suggère
que les antidépresseurs à double action, c’est-à-dire inhi-
bant à la fois la pompe de recapture de la sérotonine et de
la noradrénaline, présentent un plus haut taux de rémission
que les ISRS [50]. Les études comparatives entre escitalo-
pram et les IRSN, venlafaxine et duloxetine, montrent que
cette hypothèse ne se vérifi e pas pour escitalopram. Elles
indiquent qu’escitalopram, inhibiteur de la recapture de
sérotonine le plus sélectif, est au moins aussi effi cace que
les IRSN et présente des avantages potentiels en terme de
rapidité d’action, d’effi cacité dans la dépression sévère et
de tolérance [10, 26, 38, 54].
Il est utile de s’attarder sur la comparaison d’escitalo-
pram versus paroxétine, étant donné le profi l d’indications
fort proche (EDM et Troubles Anxieux). Dans ce cadre il est
important à préciser qu’escitalopram et paroxétine sont les
seuls antidépresseurs dont l’effi cacité a été étudiée dans la
prévention de rechute, tant dans le TAG, dans le TAS et
dans le TOC [4].
Deux études ont directement comparé escitalopram et
paroxétine dans la dépression majeure.
L’effi cacité à court et long termes d’escitalopram 10-
20 mg a été comparée avec celle de paroxétine 20-40 mg
dans la dépression modérée à sévère [5, 37, 40].
Escitalopram et paroxétine ont une effi cacité comparable
après 8 et 27 semaines. Cependant des avantages signifi ca-
tifs ont été relevés pour escitalopram en termes d’arrêts
prématurés de l’étude pour manque d’effi cacité.
Dans la dépression sévère, la plus-value d’escitalopram
par rapport à paroxétine a été montrée récemment dans
une étude sur 24 semaines, conçue pour montrer une supé-
riorité d’escitalopram 20 mg par rapport à paroxétine
40 mg dans la dépression sévère (score MADRS à l’inclusion
≥ 30) [11]. Cette étude s’avère très proche de la « réalité
clinique », ce qui la rend particulièrement intéressante :
inclusion de troubles d’anxiété, étude de longue durée et
conduite à la fois en médecine générale et en médecine
spécialisée. Les résultats à 24 semaines étaient signifi cati-
vement en faveur d’escitalopram sur le paramètre primaire
et sur la majorité des paramètres secondaires. À noter
aussi que la différence entre escitalopram et paroxétine
(diminution MADRS) s’est avérée d’autant plus grande que
la symptomatologie dépressive était sévère à l’inclusion
(p = 0,01 pour cette corrélation).
Paroxétine (doses fl exibles 20-50 mg/jour) fut aussi le
comparateur dans une étude d’une durée de 24 semaines
afi n d’étudier l’effi cacité comparative à long terme d’esci-
talopram (doses fl exibles 10-20 mg/jour) dans le TAG.
Escitalopram montre une supériorité numérique, mais non
statistiquement signifi cative par rapport à paroxétine, tant
sur le paramètre principal d’évaluation (évolution du score
HAM-A) que sur les paramètres secondaires [9].
Profi l de tolérance et de sécurité
Court terme
Les effets secondaires sont le plus fréquemment légers, et
de nature passagère. Le profi l de tolérance est compara-
ble, quelle que soit la sévérité de la dépression. Les effets
secondaires rapportés avec une incidence > 10 % sous 20 mg
d’escitalopram et plus fréquemment (différence absolue
> 5 %) que sous 10 mg d’escitalopram sont nausées, maux
de tête, diarrhées, somnolence, insomnie et trouble de
l’éjaculation [12, 34, 49]. À noter cependant que ces diffé-
rences n’étaient pas signifi catives et ne se retrouvaient pas
systématiquement d’une étude à l’autre. Le traitement par
escitalopram ne s’est pas accompagné de changements
signifi catifs des paramètres vitaux, du poids, des tests bio-
logiques ou de l’ECG comparativement au placebo [40]. Les
arrêts de traitement prématurés pour cause d’effets indé-
sirables sont relativement peu fréquents et ont rarement
excédé 6 à 7 % vs 2 % pour le placebo. Le taux d’arrêt pré-
maturé était plus élevé à la dose de 20 mg/jour (10 %) qu’à
la dose de 10 mg/jour (4 %). Les raisons principales d’arrêt
à court terme ont été nausées et prise de poids [40].
Long terme
Le profi l de tolérance d’escitalopram à long terme est com-
parable à celui à court terme, voire meilleur. Le taux de
nausées, de maux de tête, de fatigue, d’insomnie, de diar-
rhée et de somnolence diminue avec le temps [13, 45, 52].
Aucun nouveau type d’effet secondaire n’est apparu [52].
La prise de poids moyenne à long terme était de 2,3 kg
dans une étude de 12 mois en ouvert. Les patients avec une
prise du poids cliniquement signifi cative pesaient en
moyenne 4,6 kg de moins à l’inclusion que les autres [52].
Versus ISRS/IRSN
Une façon globale d’aborder la pertinence clinique de dif-
férences en termes de profi l de tolérance est d’évaluer les
taux d’arrêts prématurés lors des études cliniques. Le taux
d’arrêt prématuré dans les études dans la dépression
majeure, tant pour tous motifs que pour raison d’effet
indésirable, était en faveur d’escitalopram : 17,8 % vs
20,6 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) et 6,7 % vs
9,1 % pour les comparateurs actifs (p < 0,05) respective-
ment [25].
Baldwin et al. ont comparé 5 études, comprenant cha-
cune une période d’évaluation après arrêt du traitement et
montre qu’escitalopram, paroxétine et venlafaxine présen-
tent plus de symptômes de sevrage que le placebo
(p < 0,001). Cependant, escitalopram présente moins de
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symptômes de sevrage que paroxétine et venlafaxine
(p < 0,05) [6].
Finalement les effets secondaires sexuels méritent aussi
d’être mentionnés puisqu’ils constituent un problème de
tolérance important aussi bien pour les ISRS que les IRSN.
Des troubles sexuels (diminution de la libido et troubles de
l’éjaculation) ont été rapportés pour escitalopram et ceci
à une fréquence plus élevée que placebo [12, 31, 48]. En
revanche, Ashton et al. [2] ont mis en évidence que, pour
une majorité de patients souffrant de troubles sexuels sous
ISRS ou venlafaxine, ceux-ci diminuaient voire disparais-
saient après changement du traitement vers escitalopram.
L’incidence à long terme des effets secondaires de type
sexuel est relativement faible. Ils ont amené à un arrêt de
traitements dans 1,5 % des cas [52].
En conclusion
Les résultats du développement clinique complet d’escita-
lopram permettent de le proposer comme un traitement de
premier choix tant pour le traitement pharmacologique de
l’épisode dépressif majeur que pour les troubles anxieux
(TAG, TAS, TOC et TP). Grâce à son profi l bénéfi ce/risque
particulièrement favorable, escitalopram permet au corps
médical d’ambitionner d’emblée une prise en charge effi -
cace visant une guérison et le retour vers un bien-être sou-
tenu.
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