Hôpital Pitié-Salpêtrière Service de Neurologie Mazarin - Pr JY DELATTRE Quelques recommandations pour la prise en charge au domicile de patients souffrant de tumeur cérébrale Avril 2012 Les tumeurs primitives constituent une pathologie neurologique fréquente, puisque leur incidence suit immédiatement celle des AVC et des démences. Il y a entre 3000 et 5000 nouveaux cas chaque année en France, soit 2% des cancers de l'adulte. Globalement le pronostic est sévère. • Mode de révélation : Une crise d'épilepsie partielle ou généralisée révèle 20% des tumeurs cérébrales. La crise partielle a une valeur localisatrice. Toute première crise comitiale justifie une IRM ou à défaut un scanner. L'hypertension intracrânienne (HIC) reflète l'importance de la croissance tumorale au sein d'un volume fermé : la boite crânienne. Sa sévérité dépend de la taille de la tumeur, de sa localisation (compression des voies d'écoulement du LCR provoquant une hydrocéphalie dans les tumeurs de la fosse postérieure ou du 3 ème ventricule), et de sa vitesse de croissance. Elle s'exprime par : - une céphalée à prédominance matinale d'aggravation progressive, accompagnée de vomissements qui la soulagent, parfois précédés de nausées. Elle est due à la mise en tension de la dure mère et des vaisseaux. - des signes visuels, à type d'éclipse, de baisse de l'acuité visuelle, de diplopie par atteinte du VI parfois d’oedème papillaire. A un stade tardif, apparaissent des signes de souffrance cérébrale diffuse : ralentissement intellectuel, troubles de la vigilance et signes d'engagement qui nécessitent une thérapeutique urgente (corticothérapie à forte dose). Une paralysie du 3eme nerf crânien homolatéral traduit dans ce contexte un engagement temporal dont l'évolution peut se faire en quelques heures vers le coma et le décès. Les signes déficitaires locaux sont en rapport avec la localisation de la tumeur et traduisent généralement son extension progressive « en tâche d'huile ». Les tumeurs sus-tentorielles sont révélées suivant leur topographie par : un syndrome frontal une atteinte des fonctions instrumentales (aphasie, apraxie, agnosie) un déficit hémicorporel sensitif ou moteur une hémianopsie latérale homonyme un syndrome cérébelleux une paralysie oculomotrice un nystagmus une hydrocéphalie L'IRM est l'examen de référence dans les tumeurs cérébrales, permettant une définition plus précise de la tumeur, de l'œdème et de ses rapports avec les zones fonctionnelles. A défaut le scanner sans et avec injection est souvent réalisé en première intention. Il permet de visualiser la tumeur et son retentissement (localisation, tumeur unique ou multiple). La plupart des tumeurs cérébrales primitives sont des gliomes. Environ 80 % des gliomes sont de nature maligne (glioblastomes, astrocytomes ou oligodendrogliomes anaplasiques) et se manifestent par des crises d'épilepsie, un déficit progressif ou un syndrome d'hypertension intracrânienne. Le diagnostic suggéré par le bilan neuro-radiologique implique toujours une confirmation histologique. Le traitement associe la chirurgie (exérèse de la tumeur) la radiothérapie et la chimiothérapie. Le pronostic de ces tumeurs reste malheureusement sombre avec une médiane de survie qui varie de 1 an pour les glioblastomes à 3-4 ans pour les oligodendrogliomes anaplasiques. Il est cependant important de souligner le caractère très général de ce schéma évolutif. En fait de nombreux patients échappent à cette règle, l’évolution pouvant être plus sévère ou au contraire beaucoup plus favorable y compris après traitement d’une voire deux récidives. Ces tumeurs ne métastasent pratiquement jamais en dehors du système nerveux et leur gravité tient essentiellement à une évolutivité locorégionale. • Principes généraux du traitement : 1. La corticothérapie : Les corticoïdes sont efficaces sur l'œdème tumoral vasogénique à des doses d'1 mg/kg/jour. Des doses beaucoup plus élevées (500 mg, 1g de Solumédrol) peuvent être utilisées en cas d’HIC sévère. Ils n'ont pas d'efficacité sur la tumeur (sauf dans le cas du lymphome). En cas d’hypertension intracrânienne ou d'aggravation majeure du déficit neurologique (aphasie, déficit moteur) : Si le patient n'est pas sous corticoïdes : Introduction d'une dose conséquente, par exemple 80 mg de Médrol® pendant 48 heures à réévaluer en fonction des symptômes, afin de toujours envisager une diminution progressive lorsque la période aiguë est passée. Si le patient est déjà sous corticoïdes : Augmenter la dose de façon conséquente (doubler) Ex : passage de 32 mg à 64 mg de Médrol® 2. les anti-épileptiques Ils sont indiqués uniquement chez les patients qui ont déjà présenté un épisode de crise, l'objectif étant d'obtenir un contrôle satisfaisant des crises avec le moins d'effets secondaires possible. 1) Monothérapie jusqu'à dose maximale ; Keppra® 500 mg à 3g /j en deux prises en 1ère intention 2) si persistance des crises, relais avec un autre antiépileptique jusqu'à dose maximale Puis ultérieurement au cours de l’évolution pourront s’envisager une bi- voire trithérapie si résistance (Dépakine®, Tégrétol®, Neurontin ®). Durant les phases d’adaptation thérapeutique pourront être ponctuellement utilisés des traitements comme l’Urbanyl® ou le Rivotril®. 3. La chirurgie : Elle prolonge la survie et améliore souvent les symptômes en décomprimant les zones fonctionnelles. Elle permet d'obtenir un diagnostic de certitude, ce qui est primordial compte tenu de la lourdeur des traitements administrés et du pronostic associé. L'exérèse complète lorsqu'elle est possible est indiquée dans les tumeurs malignes, associée à la radiothérapie et à la chimiothérapie. 4. La radiothérapie : Toujours indiquée dans les tumeurs malignes, sous surveillance rapprochée en cas d’HIC. Il s’agit d’une radiothérapie focale, conventionnelle (50-60 Gy en 6 semaines), sauf chez le sujet âgé où les doses sont réduites. La réponse est appréciée 6 à 8 semaines environ après la fin du traitement, mais peut être retardée. Un syndrome de somnolence peut apparaître en fin de traitement voire après la fin de la radiothérapie. Une augmentation des céphalées ou de la symptomatologie neurologique peut parfois survenir en cours de traitement justifiant l’introduction ou la majoration de la corticothérapie. La chimiothérapie quotidienne par témozolomide peut parfois être associée à la radiothérapie pendant toute la durée du traitement. 5. La chimiothérapie : Elle est proposée soit comme traitement initial soit lors de la récidive. : Témozolomide (Témodal®) : 1ère ligne (gélules) Bévacizumab (Avastin®) : 2ème ligne (perfusion tous les 15jrs) (sauf contre-indication) Carmustine ou Bélustine : 3ème ligne (carmustine= perfusion tous les 2 mois ou bélustine= gélules toutes les 6 semaines) +/- en association avec l’avastin® Carboplatine : 4ème ligne (perfusion tous les mois) • Principes de traitement en fonction des histologies 1. Gliome de bas grade Il n’y a pas de traitement standard unanimement admis des gliomes de bas grade : quatre attitudes sont possibles ; surveillance simple, chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie. En l’absence de recommandation, le plan de soins est établi en RCP « au cas par cas ». En règle générale, la chirurgie d’exérèse est recommandée, surtout quand une résection complète apparaît possible. Une étude des altérations moléculaires de la tumeur est fortement recommandée. Les traitements complémentaires (radiothérapie et chimiothérapie) sont indiqués en cas d’évolutivité clinique et/ou radiologique franche. 2. Gliomatose cérébrale La gliomatose est définie par une infiltration cérébrale diffuse, sans prise de contraste ou < 1 cm, touchant 3 lobes cérébraux ou plus. De façon plus pragmatique, on considèrera dans ce cadre une infiltration tumorale telle qu’elle nécessiterait l’irradiation de l’encéphale en totalité ou en quasi-totalité. Il n’y a pas de standard de traitement. En raison des effets secondaires de la radiothérapie (RT) sur l’encéphale en totalité, la chimiothérapie par Témozolomide (TMZ) est proposée comme alternative avec un taux de réponse objective de 30% environ, dans les grades II et III. Il semble en revanche préférable pour les gliomatoses de grade 4 de proposer RT-TMZ. 3. Gliome du tronc de l’adulte La radiothérapie focale (54–60 Gy) est le traitement standard des gliomes du tronc infiltrant de l’adulte. La période optimale de traitement demeure inconnue et celui-ci peut parfois être décalé jusqu’à la progression tumorale symptomatique. L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante dans les gliomes du tronc de l’adulte demeure non prouvée à l’heure actuelle. L’efficacité de la chimiothérapie à la récidive est également incertaine, bien que certains patients puissent en retirer un bénéfice. 4. Gliomes de grade III en récidive Il n’y a pas de traitement standard unanimement admis des gliomes de grade III. En l’absence de participation du patient à un essai, le traitement comporte classiquement la chirurgie et la radiothérapie. La chimiothérapie adjuvante est une option qui est discutée en RCP. 5. Gliomes en récidive Il n’existe actuellement pas de traitement validé pour le traitement des gliomes de grades II et III en récidive. Plusieurs options sont utilisées en pratique : (i) seconde chirurgie, (ii) chimiothérapie par témozolomide ou à base de nitrosourées, (iii) traitement antiangiogénique (avastin) après validation collégiale, (iv) exceptionnellement seconde radiothérapie encéphalique. 6. Glioblastomes en première ligne Le traitement standard des glioblastomes des sujets de moins de 70 ans repose sur le protocole dit « de Stupp », consistant en une radiothérapie (60Gys/30fractions/6semaines) avec chimiothérapie concomitante par TMZ (75 mg/m2/j pendant 42 j) suivie de 6 cycles adjuvants de TMZ (150-200 mg/m2/j 5j/28). 7. Glioblastomes en récidive En l’absence de contre-indications, et après avoir privilégié l’éligibilité dans un essai clinique, un traitement par avastin® est proposé au patient après validation en RCP et information faite au patient et à sa famille du caractère hors AMM de la prescription et des principaux risques et bénéfices. 8. Gliomes malins du sujet âgé Le traitement standard des gliomes malins du sujet âgé présentant un état fonctionnel satisfaisant est la radiothérapie. Un traitement accéléré est généralement préconisé. Bien qu’il n’y ait pas de traitement validé quand l’état fonctionnel du patient est altéré, une chimiothérapie douce par témozolomide peut parfois apporter un réel bénéfice. 9. Médulloblastome Le staging et la caractérisation de la tumeur doivent être optimaux : • IRM cérébrale pré- et post-opératoire sans puis avec injection de Gadolinium. L’IRM cérébrale post-opératoire doit être réalisée dans les 48h après la chirurgie • IRM crânio-spinale réalisée de préférence en pré-opératoire, sinon IRM spinale en post-opératoire : l’exploration de l’axe doit être complète depuis la moelle cervicale jusqu’au bas du cul-de-sac dural • LCR prélevé par ponction lombaire vers le J15 post-opératoire avec étude cytologique du produit de cyto-centrifugation • La caractérisation de la tumeur doit être complète : - sur le plan histologie (WHO 07) : il est important de reconnaître les formes à grandes cellules, de moins bon pronostic - la congélation systématique d’un échantillon tumoral doit être un standard, de même que la recherche de l’amplification du gène MYC, également de moins bon pronostic Au terme de ces explorations on distingue : • les médulloblastomes de risque standard - Exérèse complète ou subtotale - Pas de métastase - LCR négatif - Pas de critère de mauvais pronostic histologique ou biologique • les médulloblastomes de haut risque - Reliquat >1,5cm2 sur le plus grand diamètre et/ou - métastase dans le SNC et/ou - LCR+ et /ou - Histologie à grandes cellules et/ou - Amplification du gène MYC Le traitement post-opératoire des médulloblastomes comprend toujours une irradiation crânio-spinale (RTCS). Une expertise et un contrôle de qualité sont nécessaires pour cette radiothérapie complexe. Dans le médulloblastome de haut risque, il y a un consensus pour admettre que la chimiothérapie a un bénéfice établi. L’habitude est de réaliser deux cycles (à base de sels de platine) en « Sandwich » entre la chirurgie et la radiothérapie (rationnel théorique et hématologique), suivies après la radiothérapie par 2 cycles de chimiothérapie d’entretien à doses réduites (tolérance hématologique). 10. Lymphomes cérébraux primitifs en première ligne • Sujets âgés Le traitement du sujet âgé repose sur une chimiothérapie à base de Méthotrexate (MTX) haute dose. La radiothérapie de consolidation est controversée, en particulier en cas de réponse complète sous chimiothérapie, en raison du risque important de neurotoxicité. C’est pourquoi, il existe un consensus aujourd’hui largement partagé pour différer la RT à la rechute ou la supprimer au profit d’une chimiothérapie de seconde ligne. La meilleure combinaison de chimiothérapie à associer au MTX reste discutée. En attendant les résultats de l’essai randomisé comparant deux polychimiothérapie à base de MTX à haute dose, en première ligne une chimiothérapie à base de MTX haute dose type MPVA, MTX-CCNU-PCB, MTX-cytarabine, peut être proposée. A la rechute si celle-ci se fait à distance de la première chimiothérapie une réinduction avec une chimiothérapie à base de MTX à haute dose peut être proposée, dans le cas contraire une chimiothérapie de seconde ligne sera discutée au cas par cas (Ifosfamide-idarubicine, Cytarabine seule, Témozolomide seul, PCV, DHAP : cytarabine-cisplatine ou ESAP ; cytarabine-VP16). Une intensification avec autogreffe n’est pas recommandée chez les patients > 65 ans en raison d’une mauvaise tolérance. La chimiothérapie intrathécale (MTX et/ou cytarabine) prophylactique reste débattue quand on utilise du MTX en IV à haute dose (>3g/m 2), en revanche elle peut être proposée en cas de dissémination méningée avérée (cytologie du LCR positive ou IRM évocatrice) • Sujets jeunes Le traitement repose sur la chimiothérapie à base de MTX à haute dose. Le traitement de consolidation optimal chez les patients en rémission complète reste débattu. La radiothérapie en consolidation fait partie du standard thérapeutique, toutefois des données très encourageantes de l’intensification de la chimiothérapie avec greffe de cellules souches périphériques dans les récidives suggèrent que cette stratégie puisse aussi être intéressante en première ligne à la place de la radiothérapie. Ces deux stratégies font l’objet d’un essai thérapeutique national. 11. Lymphomes cérébraux primitifs en récidive Chez le sujet jeune (<60 ans) après échec (récidive ou résistance) du traitement standard qui comporte une chimiothérapie à base de MTX à haute dose et une radiothérapie, les meilleurs résultats ont été obtenus avec une chimiothérapie intensive et greffe de cellules souches périphériques. Toutefois, si le patient ne peut bénéficier d’un tel traitement (état général, contre-indications, absence de greffon), ou s’il a échappé à ce traitement, différents protocoles de chimiothérapie conventionnelle ont été rapportés avec une efficacité qui demeure modeste. Il n’existe pas de standard à ce stade. Les protocoles devront privilégier des agents qui sont connus pour avoir une activité antilymphomateuse (anthracycline, alkylants) et/ou passer la barrière hématoencéphalique. L’idarubicine et l’ifosfamide répondent à ces deux critères. Pour les sujets âgés (>70 ans) récidivants ou réfractaires, une chimiothérapie de seconde ligne peut être proposée d’emblée sans nécessité d’avoir recours à une radiothérapie ni à une chimiothérapie intensive compte tenu des toxicités attendues. Recommandations : • Si rechute après réponse prolongée à une chimiothérapie à base de MTX: réinduction • avec chimiothérapie à base de MTX (type MPVA) Si rechute précoce ou patient réfractaire : ICE (Ifosfamide-Carbo-VP16) • Principales complications risquant de survenir : - LA NEUTROPÉNIE FÉBRILE La majeure partie des patients que vous accueillez sont entre deux cures de chimiothérapie ce qui implique une toxicité hématologique, c’est à dire une baisse environ 15 jours après le traitement des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes. La surveillance habituelle repose sur une prise de sang tous les 10 jours, sauf si les leucocytes sont inférieurs à 1500, les neutrophiles inférieurs à 500 et les plaquettes inférieures à 75000, la surveillance sera plus rapprochée à raison de 2 bilans par semaine. Au cours de cette neutropénie, un état fébrile peut survenir, la conduite dans notre service est : • Surveillance régulière de la température • Bilan hématologique (NFS, VS, CRP, IONO) • Bilan urinaire (ECBU) • Examen clinique et Rx de Thorax à la recherche d’une pneumopathie • Prescription d’une bi-thérapie antibiotique : • CIFLOX® 500 2 fois par jour pendant 7 jours • AUGMENTIN® 1 g 2 fois par jour pendant 7 jours (En cas d’allergie à la pénicilline, pas d’Augmentin et privilégier l’association azactam+vancomycine) Si l'état clinique du patient semble correct, une visite par son médecin traitant est obligatoire. Au moindre doute hospitaliser le patient N’hésitez pas à contacter le médecin ou l’infirmière référente de notre service pour vous aider dans la prise en charge de ces complications. Vous serez peut être amenés à rencontrer des patients en cours de traitement par facteurs de croissance comme : • Le NEUPOGEN® que nous prescrivons afin de diminuer la période de neutropénie. Ce facteur de croissance est prescrit en sous cutanée, une fois par jour, pendant habituellement quelques jours. Ne l’arrêter qu’en cas d’hyperleucocytose supérieure à 40 000/mm3. - ANEMIE: Facteur de croissance hématopoïétique dont la prescription ne doit pas avoir de caractère systématique Indication: utilisé lorsque l’hémoglobine est inférieure à 10,5g/l (AMM: anémie chimio-induite) • Posologie: - Eprex® : 40 000 UI/ SC / semaine - Néorecormon® : 30 000 UI SC / semaine - Aranesp® : 2.25 μg/kg une fois par semaine Soit Aranesp® 150 μg SC une fois par semaine Soit Aranesp® 300 μg SC une fois tous les 14 jours Soit Aranesp® 500 μg SC une fois tous les 21 jours Ce facteur ne doit être transitoirement interrompu qu’en cas d’Hb >13,5g/l et/ou d’hypertension artérielle mal contrôlée. • - L’HEMORRAGIE Une hémorragie doit être suspectée en cas de : a. b. c. d. Pétéchies, purpura Hématurie macroscopique Céphalée, troubles visuels Tout autre saignement extériorisé Le risque hémorragique est lié à la profondeur du nadir plaquettaire, nous réalisons une transfusion prophylactique à un seuil habituellement situé en dessous de 20 000/mm3. Des transfusions peuvent être néanmoins nécessaires à un taux plaquettaire plus élevé en cas de signes hémorragiques, de fièvre élevée, d’hyper leucocytose, de chute rapide du taux plaquettaire, ou de troubles de la coagulation. - LA PHLÉBITE C’est une complication fréquente chez les patients atteints de tumeurs cérébrales, elle est à prévenir systématiquement chez les patients à mobilité réduite, par une injection quotidienne d’HBPM (sauf insuffisance rénale) à dose prophylactique (par exemple fraxiparine 0,3 ml/j en sous cutanée). Il convient d’arrêter ceux-ci lorsque les plaquettes sont inférieures à 50000. Elle est à rechercher chez les patients se plaignant de douleur, rougeur, chaleur et œdème unilatéral d’un membre inférieur par la réalisation d’un doppler veineux des membres inférieurs. Elle sera traitée rapidement par des anti-coagulants à dose curative d’abord par voie sous-cutanée puis relais par voie orale. La phlébite est parfois révélée par une embolie pulmonaire qui doit être systématiquement suspectée devant toute douleur thoracique et/ou dyspnée et/ou détresse respiratoire chez un patient souffrant de tumeur cérébrale. - LA MYCOSE BUCCALE Prendre 4 à 6 bains de bouche par jour avec : SERUM bicarbonate 1,4 % MYCOSTATINE (24 ML POUR 500 CC DE BICAR) En cas de mycose importante : TRIFLUCAN® 50 mg per os (vérifier fonction rénale) en curatif pendant 7 à 14 jours - LES NAUSEES ET VOMISSEMENTS RETARDES Ils débutent le lendemain de la cure de chimiothérapie et sont traités dans notre service par : - VOGALENE lyoc 1cp sub-lingual 15 à 20mn avant les repas. Maximum 8/j pendant au moins 3 jours - MEDROL 16 mg 1cp matin et midi à prendre au cours des repas pendant 3 à 5 jours (pour les patients qui n’ont pas de corticoïdes). - LES COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES Les patients seront par ailleurs susceptibles de vous consulter pour les différentes complications liées en particulier à la corticothérapie au long cours et que vous êtes certainement amenés à rencontrer fréquemment dans votre pratique quotidienne dans le cadre d’autres pathologies (diabète cortico-induit, infections, troubles psychiques etc).