Endobrachyœsophage Thérapie photodynamique

GDR médicaments photoactivables
Endobrachyœsophage
Thérapie photodynamique
Pr. F. GUILLEMIN
Departement de Chirurgie
Centre Alexis VAUTRIN
NANCY
Endobrachyœsophage
Barrett
Dysplasie
Carcinome intramuqueux
Endobrachyœsophage
Reflux gastro-œsophagien par malposition cardiotubérositaire
Œsophagite peptique, érosions, ulcérations
Défaut de réparation cellulaire : remplacement de
la muqueuse malpigienne par une muqueuse
intestinale : métaplasie – Œsophage de Barrett
EBO long (>3cm) EBO court (<3cm)
EBO métaplasie intestinale
Dysplasie
Dysplasie : bas grade, haut grade
L’adénocarcinome se développe chez 10 % des
sujets atteints d’EBO
Risque de cancer (adénocarcinome) x 40-100
Les hommes sont dix fois plus exposés que les
femmes
Dysplasie de haut grade - Cis
Diagnostic
Biopsies
Colorants
Fluorescence
Microendoscopie
EBO diagnostic
Biopsies étagées sur la zone de jonction et toute
zone d’aspect anormal
Métaplasie
Dysplasie
Lésions infiltrantes.
JF Fléjou, M Svrcek
Barett's oesophagus- a pathologist view.
Histopathology 2007, 50:3-14
Aide au diagnostic
Bleu de méthylène +
marque les cellules intestinales matures de l'intestin
grêle et du côlon
ne colore pas la muqueuse malpighienne de l'œsophage
ni la muqueuse gastrique.
Lugol marque les cellules malpighiennes
ne colore pas la muqueuse intestinale
Indigo carmin
accentue les irrégularités du relief muqueux
délimite les contours en renforçant les contrastes
permet de visualiser les puits glandulaires de la
muqueuse
Aide au diagnostic
l’autofluorescence
G. Bourg-Heckly
Endoscopy 2000; 32,10: 756-65
excitation lumineuse à 330 nm
trois rapports d'intensité de fluorescence. (R1=390nm/450nm;
R2=550nm/450nm; R3=390nm/550nm)
critères de discrimination fondés sur les rapports R1 et R3. L'utilisation
du rapport R3 permet de différencier le tissu néoplasique de la
muqueuse malpighienne et de la muqueuse de Barrett avec une
sensibilité de 86% et une spécificité de 95%.
Fluorescence induite par 5ALA/PpIX
Messmann H Gastrointest Endosc 1999 ; 49 : 97-101.
Aide au diagnostic
Grossissement
Aide au diagnostic
Cellvizio : endomicroscopie confocale
MaunaKea Technology®
épithélium malpighien sain
épithélium glandulaire
OCT grand champ
épithélium dysplasique
Traitements
Chirurgie
Endoscopie
PDT
Traitements
Traitement du reflux
Prévention primaire
Ablation de la muqueuse pathologique
+ Suppression acide
Prévention secondaire
=> régénération malpighienne
Traitements
Chirurgie antireflux (Nissen)
traitement antisécrétoire par inhibiteurs de la
pompe à protons (IPP) oméprazole
Mucosectomie endoscopique
Coagulation
Laser Nd-YAG 1060 nm
Coagulation à plasma argon
Coagulation bipolaire
Hyperfréquence
Thérapie photodynamique (PDT)
Traitements
Chirurgie antireflux (Nissen)
traitement antisécrétoire par inhibiteurs de la
pompe à protons (IPP) oméprazole
Mucosectomie endoscopique circulaire
Coagulation
Laser Nd-YAG 1060 nm
Coagulation à plasma argon
Coagulation bipolaire
Hyperfréquence
Thérapie photodynamique (PDT)
PDT
Photosensibilisant
Sources de lumière
Diffuseurs
Dosimétrie
Facteurs prédictifs
Photo-sensibilisant
IV lente de 2 mg/kg de Photofrin® 48H avant la PDT
Gossner L. Photodynamic ablation of high-grade dysplasia
and early cancer in Barrett's esophagus by means of 5-ALA.
Gastroenterology 1998 ; 114 : 448-55.
Foscan
Pas d’AG
Brièveté de la séquence de traitement
Meilleur rendement quantique dans le rouge
En moyenne 1,5 séances / patient
Etienne J. Bourg-Heckly G. Bull Acad Nat Méd 2000;184 (8): 1731-47
Sources de lumière
Diomed™
Diode 630 nm
Biolitec™
Diffuseurs pour l’œsophage
Dilatateur Savary
Estimation de la position
en hauteur et angulaire
Ballonet
Contrôle de la vue
Circulaire
Dosimétrie
La dose s’exprime en Joules/cm2
Calcul
1. Jusqu’au photoblanchiment total du
photosensibilisant
2. Selon l’intensité de fluorescence avant
irradiation [PS]
3. Dose fixée par le protocole
Dosimétrie
Protocolaire
Fluence 100J/cm2 avec Photofrin
J/cm2 = temps (s) x W / cm2
Irradiance : typiquement 100mW/cm2
Puissance en sortie du diffuseur : mW
Surface du diffuseur
: cm2
La durée du traitement est calculée en
fonction de la surface à irradier définie par
le diffuseur
Dosimétrie
Modulation
La dose de lumière est ajustée (+ 150%) en tenant
compte de l’épaisseur de la paroi oesophagienne
et de la concentration tissulaire du PS
Les concentrations de PS du Barrett et des tissus
normaux ne sont pas significativement différentes
Gill KR. Clin Cancer Res. 2009 Mar 1;15(5):1830-6
Dosimétrie
Profondeur de nécrose
en fonction
de la concentration du
photosensibilisant
de la dose de lumière
(J/cm2)
Dosimétrie
Plusieurs séquences successives
peu de cumul de toxicité
Lésions étendues en hauteur
Durée limitée d’une séquence de traitement
Moindre agressivité locale
Prévention de la sténose
Lésions résiduelles
Récidives
Facteurs prédictifs
Étendue du Barrett
Plus il est étendu, moindres sont les chances d’une
éradication complète de l’épithélium dysplasique
Seuil à 3 cm (odds ratio [OR] 0.15 [95% CI, 0.04-0.50]).
Anatomie pathologique
Le Carcinome intra-muqueux est éradiqué aussi
efficacement que l’épithelium de Barrett
Yachimski P. Gastrointest Endosc. 2009;69(2):205-12
Facteurs prédictifs
Biomarqueurs associés à la progression
néoplasique
P16, p53, c-myc, HER2-neu, …
La régression de la dysplasie après PDT est
marquée par la perte de biomarqueurs
La persistence de biomarqueurs augmente le
risque de récidive de HGD
Le Barrett pourrait avoir un moindre potentiel
néoplasique après PDT
Prasad GA. Cancer. 2008 Aug 1;113(3):470-6
Hornick JL. Am J Gastroenterol. 2008 Jan;103(1):38-47
Panjepour M. Anticancer Res. 2008 Jan-Feb;28(1B):485-9
Résultats
J1
M1
Premiers résultats
N
Eradication
K
Epithélialisation
malpighienne
Morbidité
Gossner et al,
Gastroenterol.
1998
32
DHG: 10
K: 22
17/22
(77%)
Partielle
68%
Totale 0%
0% à court
terme
Overholt et al,
GI Endoscopy
1999
100
K: 13
10/13
(70%)
Partielle
75%
Totale 43%
34%
sténoses
375
DHG/Cancer
77-100%
EBO
35-43%
0-34%
Cumul 5 séries
Étude randomisée
PDT* + Omeprazole**
Omeprazole**
n = 138
n = 70
Eradication
DHG
106 ( 77% )
27 ( 39% )
< 0.0001
Eradication
CIM
72 ( 52% )
5 ( 0,7% )
< 0.0001
Apparition
cancer
21 ( 15% )
20 ( 29% )
< 0.006
Retard à la progression en faveur de PDT
*jusqu’à 3 séquences à 3 mois d’intervalle
** 2x20mg / J
Overholt BF, Gastrointest Endosc 2007;66(3): 469-74
p
Résultats
Dysplasie de haut grade
Carcinome intra muqueux
80% réponse histologique complète initiale
10% réponse histologique incomplète
sans anomalie visible à l’endoscopie
10% échec
17% récidive après réponse complète
30% lésions métachrones
Foroulis CN. Eur J Cardiothorac Surg. 2006 Jan;29(1):30-4
Gossner L. Gastroenterology 1998 ; 114 : 448-55
Mortalité
PDT vs Œsophagectomie
PDT
œsophagectomie
Patients n
129 (65%)
70 (35%)
Mortalité
9% (11/129)
8.5% (6/70)
Follow-up médian de 5 ans
Pas de différence de survie globale
Prasad GA. Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):1607-8.
PDT seule
Dysplasie sévère de l’œsophage
J0
J14
M4
M7
EBO long :Traitements combinés
Mucosectomie(s)
PDT
APC
98% de contrôle
adénoK +
DHG diffuse
EBO 6 cms
Mucosectomie
Après trois
mucosectomies
successives
48h après PDT
May A. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1085-91
2 mois après PDT
Complications
Œsophagite
15%
Douleurs, dysphagie, réaction pleuro-pulmonaire
Photoréaction cutanée
Sténose
Images de J. Boyer
12%
6%
"Forces" et "Faiblesses"
Peu invasif
Sélectif
Bonne cicatrisation
Pas de dommage de
l‘ADN
Pas d‘effets
systémiques majeurs
Combination d‘un
médicament & dispositif
médical
Compliqué
Cher
Développement difficile
Phototoxicité
Pas d‘ histologie
Photosensibilisation cutanée
Brûlure au 2ème degré 4 semaines après PDT
Séquelles cicatricielles