Traitement du cancer de l`estomac métastatique : état des lieux et

MISE AU POINT
Traitement du cancer
de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives
en 2010
Treatment of metastatic gastric cancer:
state of the art and future perspectives in 2010
A. Lièvre*, G. Perkins**
M
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt.
** Institute of Cancer Research, Sutton, Royaume-Uni.
algré une diminution récente de son incidence
dans les pays développés occidentaux, le
cancer de l’estomac reste au quatrième rang
mondial des cancers, les deux tiers des cas survenant
en Asie, en Amérique du Sud et en Europe de l’Est. Il
représente également la deuxième cause de décès par
cancer. En France, plus de 6 700 cas sont diagnostiqués
chaque année, dont plus de 60 % à un stade métastatique ou localement avancé, non accessible à une
résection chirurgicale. Par ailleurs, même en cas de
chirurgie à visée curative, plus de la moitié des patients
récidivent, ce qui explique le sombre pronostic de ce
cancer, dont le taux de survie à 5 ans, tous stades
confondus, est estimé à 25 % selon les récentes
données publiées par l’Institut national du cancer (1).
Ainsi, la grande majorité des patients ayant un cancer
gastrique vont relever d’un traitement palliatif au
cours de leur maladie, ce dernier reposant soit sur
l’administration d’une chimiothérapie lorsqu’elle est
possible, soit sur des soins de support en cas d’altération de l’état général ou de comorbidités. À l’heure
actuelle, plusieurs chimiothérapies conventionnelles
ainsi qu’une thérapie ciblée anti-HER2 ont montré
leur intérêt dans le traitement du cancer gastrique
métastatique. Cependant, aucun schéma de chimiothérapie standard en première ligne ne fait l’objet, à
l’heure actuelle, d’un consensus international. Par
ailleurs, l’intérêt d’une chimiothérapie de deuxième
ligne reste à démontrer. Cet article se propose de faire
le point sur les avancées thérapeutiques concernant
les chimiothérapies conventionnelles et les thérapies
474 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
ciblées ainsi que sur les perspectives d’avenir dans le
traitement du cancer gastrique métastatique.
Les chimiothérapies
“classiques” de référence
à l’aube du xxie siècle
Le traitement du cancer gastrique métastatique a
longtemps été limité à des soins de support. Depuis,
la chimiothérapie a montré, dans des essais randomisés de phase III et une méta-analyse, qu’elle
permettait d’améliorer la survie des patients
(HR : 0,39 ; IC95 : 0,28-0,52 ; p < 0,00001) et de
diminuer les symptômes liés à la maladie par
rapport à des soins de support, tout en améliorant
la qualité de vie des patients (2-5). Historiquement,
la chimiothérapie ayant démontré ce bénéfice était
à base de 5 fluoro-uracile (5-FU) et d’une anthracycline : protocoles ELF (étoposide, leucovorine,
5-FU), FAMTX (5-FU, doxorubicine, méthotrexate)
ou FEMTX (5-FU, épirubicine, méthotrexate). Par
ailleurs, la méta-analyse de 11 essais publiée par
A.D. Wagner et al. (5) a clairement montré qu’une
combinaison de plusieurs chimiothérapies donnait
de meilleurs résultats qu’une mono-chimiothérapie,
le plus souvent à base de 5-FU, en termes de taux
de réponse objective mais aussi de survie globale
(SG) [HR : 0,83 ; IC95 : 0,74-0,93 ; p = 0,001], au prix
cependant d’une plus grande toxicité obligeant à bien
Résumé
Si la chimiothérapie a montré sa supériorité en termes de survie par rapport à des soins de support chez les
patients ayant un cancer gastrique métastatique, son bénéfice restait particulièrement modeste jusqu’à une
période très récente où le traitement de référence était à base de 5-FU et de cisplatine associés ou non à
une anthracycline. Ces dernières années, de nouvelles combinaisons plus efficaces ou simplement plus faciles
d’emploi et mieux tolérées ont vu le jour, à base de docétaxel, irinotécan, oxaliplatine et/ou capécitabine, mais
aucun schéma standard ne fait l’objet, à l’heure actuelle, d’un consensus international. De plus, l’intérêt d’une
chimiothérapie de deuxième ligne reste à démontrer. Pour la première fois, une thérapie ciblée, le trastuzumab,
anticorps anti-HER2, a démontré son efficacité dans le traitement de ce cancer, mais elle ne concerne que les
20 % de tumeurs surexprimant HER2. Néanmoins, une meilleure connaissance des altérations moléculaires
caractérisant l’adénocarcinome gastrique a permis d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, ce qui a
conduit à l’évaluation actuelle d’autres thérapies ciblées offrant de nouvelles perspectives de traitement.
sélectionner les patients susceptibles de bénéficier
au mieux de ces associations. En démontrant sa
supériorité sur le protocole FAMTX, qui servait de
référence jusqu’alors (taux de réponse : 45 versus
21 % ; SG : 8,9 versus 5,7 mois), le protocole ECF
(épirubicine, cisplatine, 5-FU) est devenu un schéma
standard en Europe à la fin des années 1990, en dépit
de la contrainte liée à une perfusion continue de
5-FU (6). Compte tenu de l’absence de bénéfice
formellement démontré de l’ajout de l’épirubicine
à l’association 5-FU-cisplatine (CF), beaucoup
d’équipes ont préféré utiliser l’association CF
uniquement sous sa forme classique ou sous la forme
de LV5FU2-cisplatine (7, 8). Une méta-analyse de
7 essais a montré la supériorité d’une chimiothérapie associant cisplatine, 5-FU et anthracycline sur
l’association 5-FU-anthracycline (5).
Ainsi, une chimiothérapie par ECF ou, plus
simplement, à base de CF a, jusqu’à récemment,
été considérée comme un schéma de référence
pour la pratique quotidienne et les essais cliniques
dans le traitement de première ligne du cancer
gastrique métastatique. Cependant, le bénéfice de
ce schéma, même s’il a été prouvé, n’en demeure
pas moins modeste en termes de survie et associé à
des réponses tumorales très faibles et relativement
courtes, et ce au prix d’une toxicité non négligeable
pour des patients dont l’état général est souvent
altéré du fait de la maladie tumorale elle-même,
mais aussi de sa localisation (primitif gastrique,
carcinose péritonéale), qui a des conséquences
nutritionnelles importantes. Cela a conduit à l’évaluation de nouveaux schémas de chimiothérapie
conventionnelle et de thérapie ciblée.
Chimiothérapies
conventionnelles “modernes”
Oxaliplatine
Alors que le cisplatine est associé à une toxicité à
la fois rénale, auditive et neurologique, qui vient
s’ajouter à des nausées et vomissements et à une
toxicité hématologique importante, l’oxaliplatine
est un sel de platine ayant un profil de toxicité
plus favorable, essentiellement caractérisé par une
toxicité sensitivo-motrice périphérique cumulative
et résolutive après l’arrêt du traitement. Après avoir
montré un effet antitumoral in vitro dans des lignées
cellulaires de cancer gastrique puis dans des études
de phase II, l’oxaliplatine a surtout fait la preuve
de son intérêt dans l’essai de phase III randomisé
REAL-2 (9). Dans cet essai de non-infériorité ayant
pour objectif d’évaluer respectivement l’oxaliplatine et la capécitabine comme alternatives au
cisplatine et au 5-FU, 1 002 patients ayant un cancer
œso-gastrique localement avancé ou métastatique
ont été randomisés pour recevoir le schéma de
référence ECF ou l’un des 3 schémas suivants : l’EOF
(épirubicine, oxaliplatine, 5-FU), l’ECX (épirubicine,
cisplatine, capécitabine) ou l’EOX (épirubicine, oxaliplatine, capécitabine) [tableau I, p. 476]. Le schéma
EOX donnait des taux de réponse et de SG équivalents à ceux des 3 autres schémas ; en particulier, les
schémas à base d’oxaliplatine n’étaient pas inférieurs
aux schémas à base de cisplatine (tableau II, p. 477).
Au contraire, il y avait un bénéfice en survie significatif de l’EOX par rapport à l’ECF (HR : 0,80 ; IC95 :
0,66-0,97 ; p = 0,02). De plus, le profil de toxicité
était en faveur de l’oxaliplatine, associé à moins de
neutropénies et d’alopécies de grade 3-4, de toxicités
rénales et d’événements thrombo-emboliques, mais
à plus de diarrhées de grade 3-4 et de neuropathies.
Pour ces raisons, les auteurs ont conclu que l’oxaliplatine pouvait se substituer au cisplatine, de même
que la capécitabine au 5-FU, sans perte d’efficacité,
le schéma EOX étant plus pratique et mieux toléré
que l’ECF. Plusieurs études de phase II ont également
montré l’activité de l’association 5-FU-oxaliplatine
selon le protocole FOLFOX ou un protocole
similaire (10, 11). Dans une étude allemande de
phase III randomisée, FLO (5-FU, leucovorine, oxaliplatine) était moins toxique que l’association CF et
améliorait légèrement la survie sans progression
(SSP) [5,8 versus 3,9 mois ; p = 0,077]. Chez les
patients de plus de 65 ans (n = 94), le traitement
par FLO donnait des résultats supérieurs en termes
de réponse tumorale (41,3 versus 16,7 % ; p = 0,012),
de SSP (6,0 versus 3,1 mois ; p = 0,029) et de SG
(13,9 versus 7,2 mois) à ceux du schéma CF, et était
moins toxique (12).
Bien que n’ayant pas l’AMM, l’oxaliplatine en
première ligne du cancer gastrique métastatique est
Mots-clés
Cancer de l’estomac
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
HER2
EpCAM
VEGF
EGFR
C-MET
Highlights
If chemotherapy has proved to
be superior to best supportive
care in patients with advanced
gastric cancer, its benefit
remained very limited until
recently, when reference
treatment was a combination
of 5-FU-cisplatin ± epirubicin.
Over the past few years, new
combinations, more efficient
or simply more convenient
or better tolerated, have
emerged, containing docetaxel,
irinotecan, oxaliplatin and/­or
capecitabine, but there is
currently no international
consensus on one standard
regimen. Moreover, the benefit
of a second-line chemotherapy
has not been demonstrated.
For the first time, a targeted
therapy, the anti-HER2 antibody
trastuzumab, has demonstrated
its effectiveness in the treatment of this type of cancer,
but it only covers the 20% of
tumors overexpressing HER2.
Nevertheless, a better understanding of molecular alterations that characterize gastric
adenocarcinoma has allowed
to identify new therapeutic
targets, leading to the current
evaluation of other targeted
therapies offering new perspectives of treatment.
Keywords
Gastric cancer
Chemotherapy
Targeted therapy
HER2
EpCAM
VEGF
EGFR
C-MET
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 475
MISE AU POINT
Traitement du cancer de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives en 2010
Tableau I. Principaux triplets de chimiothérapies “modernes” avec ou sans thérapies ciblées utilisés dans le traitement du
cancer gastrique métastatique.
Protocole
Schéma
Durée des cycles
ECF
Épirubicine 50 mg/m2 à J1
Cisplatine 60 mg/m2 à J1
5-FU 200 mg/m2/j continu J1-J21
J1 = J22
21 jours
ECX
Épirubicine 50 mg/m2 à J1
Cisplatine 60 mg/m2 à J1
Capécitabine 525 mg/m2 × 2/j J1-J21
J1 = J22
21 jours
EOF
Épirubicine 50 mg/m2 à J1
Oxaliplatine 130 mg/m2 à J1
5-FU 200 mg/m2/j continu J1-J21
J1 = J22
21 jours
EOX
Épirubicine 50 mg/m2 bolus à J1
Oxaliplatine 130 mg/m2 à J1
Capécitabine 625 mg/m2 × 2/j J1-J21
J1 = J22
21 jours
DCF
Docétaxel 75 mg/ m2 à J1
Cisplatine 75 mg/m2 à J1
5-FU 750 mg/m2/j J1-J5
J1 = J22
21 jours
Trastuzumab 8 mg/kg en dose de charge à C1 puis 6 mg/kg à partir de C2 à J1
Cisplatine 80 mg/m2 à J1
5-FU 800 mg/m2/j J1-J5
J1 = J22
21 jours
Trastuzumab 8 mg/kg en dose de charge à C1 puis 6 mg/kg à partir de C2 à J1
Cisplatine 80 mg/m2 à J1
Capécitabine 1000 mg/m2 × 2/j J1-J15
J1 = J22
21 jours
C1 : 1er cycle de chimiothérapie ; C2 : 2e cycle de chimiothérapie.
cependant proposé en remplacement du cisplatine
et en association avec l’épirubicine et la capécitabine
comme traitement de référence, ou sous la forme
du protocole FOLFOX, comme simple alternative
selon les recommandations du Thésaurus national
de cancérologie digestive (13).
Irinotécan
Dans la méta-analyse de A.D. Wagner et al. (5),
regroupant 2 études de phase II et 1 de phase III
pour un total de 536 patients, il y avait un petit
avantage en survie des schémas contenant de l’irinotécan par rapport aux schémas sans (essentiellement CF), mais la différence n’était pas significative
(HR : 0,88 ; IC95 : 0,73-1,06 ; p = 0,83) et ces schémas
n’ont jamais été comparés à une combinaison de
3 molécules. Dans l’unique étude de phase III randomisée comparant les associations 5-FU-irinotécan
(IF) et CF, le schéma IF n’était cependant pas significativement supérieur au CF, mais il présentait
un meilleur profil de toxicité (tableau II) [14],
476 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
ce qui était également le cas dans l’essai de phase II
randomisé de la FFCD 9803 (FOLFIRI versus LV5FU2cisplatine versus LV5FU2), où le FOLFIRI était mieux
toléré que le LV5FU2-cisplatine et semblait offrir de
meilleurs résultats en termes de taux de réponse,
de SSP et de SG (15).
L’irinotécan n’a cependant pas obtenu l’AMM dans
cette indication, mais le schéma FOLFIRI peut être
proposé comme une alternative dans certains cas,
après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), d’après les recommandations du
Thésaurus national de cancérologie digestive (13).
Docétaxel
Le docétaxel a montré une certaine efficacité dans
le cancer gastrique en monothérapie ou associé
à d’autres molécules telles que le cisplatine. Afin
d’évaluer si l’ajout du docétaxel à un traitement de
référence à base de 5-FU et cisplatine (DCF) pouvait
améliorer la survie des patients par rapport au CF
seul, une étude multicentrique internationale de
MISE AU POINT
Tableau II. Résultats des études randomisées de phase II et III ayant évalué des polychimiothérapies “modernes” et/ou des thérapies ciblées dans le cancer
gastrique métastatique.
Molécule
principale
Référence
Schémas
Nombre
de patients
Taux
de réponse (%)
Survie sans progression
médiane (mois)
Survie globale
médiane (mois)
D. Cunningham
et al. (9)
ECF
ECX
EOF
EOX
1 002
40,7
46,4
42,4
47,9
6,2
6,7
6,5
7,0
9,9
9,9
9,3
11,2* (p = 0,02)
S.E. Al-Batran
et al. (12)
FLP
FLO
220
27,0
34* (p = 0,012)
3,9
5,8
8,8
10,7
M. Dank
et al. (14)
CF
IF
333
25,8
31,8
4,2
5,0
8,7
9,0
O. Bouché
et al. (15)
LV5FU2
LV5FU2/C
FOLFIRI
136
13,0
27,0
40,0
3,2
4,9
6,9
6,8
9,5
11,3
E. Van Cutsem
et al. (16)
CF
DCF
445
25,0
37* (p = 0,01)
3,7
5,6* (p < 0,001)
8,6
9,2* (p = 0,02)
A.D. Roth
et al. (19)
DC
DCF
ECF
119
18,5
36,6
25,0
4,4
5,4
7,8
11,0
10,4
8,3
P.C. Thuss-Patience
et al. (20)
DF
ECF
90
37,8
35,6
5,5
5,3
9,5
9,7
D. Cunningham
et al. (9)
ECF
ECX
EOF
EOX
1 002
40,7
46,4
42,4
47,9
6,2
6,7
6,5
7,0
9,9
9,9
9,3
11,2* (p = 0,02)
Y.K. Kang
et al. (21)
CF
CX
316
32,0
46,0* (p = 0,02)
5,0
5,6* (p < 0,001)
9,3
10,5* (p = 0,008)
J. Yun
et al. (23)
CX
ECX
91
38,0
37,0
6,4
6,5
W. Koizumi
et al. (24)
S-1
S-1/C
305
31,0
54,0
4,0
6,0* (p < 0,0001)
11,0
13,0* (p = 0,04)
N. Boku
et al. (25)
5-FU
Iri/C
S-1
704
9,0
38,0
28,0
2,9
4,8* (p < 0,0001)
4,2* (p = 0,0027)
10,3
12,3
11,4* (p = 0,0005)
J.A. Ajani
et al. (26)
5-FU/C
S-1/C
1 053
31,9
29,1
5,5
4,8
7,9
8,6
Trastuzumab
E. Van Cutsem
et al. (32)
5-FU ou Cap/C
5-FU ou Cap/C/TZ
594
34,5
47,3* (p=0,0017)
5,5
6,7* (p = 0,0002)
11,1
13,8* (p = 0,0048)
Bévacizumab
Y.K. Kang
et al. (51)
5-FU ou Cap/C
5-FU ou Cap/C/Bév
774
37,0
46* (p = 0,0315)
5,3
6,7* (p = 0,0037)
10,1
12,1
Oxaliplatine
Irinotécan
Docétaxel
Capécitabine
S-1
Bév : bévacizumab ; C : cisplatine ; Cap : capécitabine ; Iri : irinotécan ; TZ : trastuzumab.
* Différence statistiquement significative (p < 0,05) par rapport au schéma de référence souligné (pour les études de phase III uniquement).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 477
MISE AU POINT
Traitement du cancer de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives en 2010
phase III randomisée (étude V325) a été réalisée
chez 445 patients non prétraités (16). Ses résultats
étaient en faveur du bras DCF concernant le taux de
réponse, la SSP (HR : 1,47 ; IC95 : 1,19-1,82 ; p = 0,001)
et la SG (HR : 1,29 ; IC 95 : 1,00-1,60 ; p = 0,02)
[tableau II], au prix d’une toxicité hématologique
plus importante. Cependant, malgré cette toxicité,
le DCF améliorait la qualité de vie des patients
et était associé à un bénéfice clinique dans cette
étude (17, 18), qui a permis au docétaxel d’obtenir
l’AMM, en association avec le cisplatine et le 5-FU,
en première ligne de traitement du cancer gastrique
métastatique.
Une étude de phase II randomisée a également
comparé 2 schémas à base de docétaxel-cisplatine
avec ou sans 5-FU (DC et DCF) au traitement de
référence par ECF (19). Les meilleurs résultats étaient
obtenus avec le bras DCF pour ce qui concernait le
taux de réponse, objectif principal de cette étude
(36 % pour le DCF versus 25 % pour l’ECF et 19 %
pour le DC) et la SSP (7,8 mois versus 5,5 mois
et 4,4 mois respectivement) [tableau II]. Enfin,
l’association docétaxel-5-FU en perfusion continue
semblait comparable à l’ECF dans une autre étude
de phase II randomisée (20).
Afin de réduire la toxicité importante du schéma
DCF classique, et notamment la toxicité hématologique (82 % de neutropénie de grade 3-4 et
30 % de neutropénie fébrile dans l’étude V325), il
est désormais recommandé d’y associer du G-CSF
(granulocyte colony-stimulating factor), mais des
schémas de DCF modifié (avec des doses moins
importantes de docétaxel, de cisplatine et de
5-FU sur 48 h par exemple) sont d’ores et déjà à
l’étude afin d’améliorer le profil de toxicité de cette
association tout en maintenant son efficacité.
Fluoropyrimidines orales
L’essai de phase III randomisé REAL-2 (9), détaillé
précédemment, a montré que la capécitabine
était aussi efficace en termes de survie que le
5-FU en traitement de première ligne du cancer
œso-gastrique localement avancé ou métastatique (HR : 0,86 ; IC95 : 0,80-0,99). Les schémas
à base de capécitabine (EOX et ECX) n’étaient,
en effet, pas inférieurs aux schémas à base de
5-FU (EOF et ECF) [tableau II]. Une étude randomisée asiatique et sud-américaine de phase III,
dont l’objectif principal était de démontrer la
non-infériorité en SSP d’une association cisplatinecapécitabine (CX) [cisplatine 80 mg/­m2 à J1, capéci-
478 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
tabine 1 000 mg/m2 × 2/j de J1 à J14 par cycle de
21 jours] par rapport à l’association CF chez des
patients traités en première ligne, a montré avec le
schéma CX un taux de réponse objective de 46 %,
une SSP médiane de 5,6 mois et une SG médiane
de 10,5 mois (21). Ces chiffres étaient supérieurs à
ceux obtenus avec le schéma CF et confirment la
non-infériorité de la capécitabine par rapport au
5-FU, en association avec le cisplatine (HR : 0,81 ;
IC95 : 0,63-1,04 ; p < 0,001). Le profil de toxicité du
CX était également similaire à celui du CF, hormis
pour le syndrome mains-pieds, plus fréquent avec
le CX (22 versus 4 %). Dans une méta-analyse
de cette étude et de l’essai REAL-2, la chimiothérapie contenant la capécitabine donnait des
taux de réponse objective et de SG supérieurs à
ceux obtenus avec la chimiothérapie contenant
le 5-FU (22).
Les anthracyclines ayant démontré leur intérêt
en association avec le CF dans la méta-analyse de
A.D. Wagner et al. (5), une récente étude randomisée de phase II a évalué les schémas CX et ECX et
rapporté des résultats similaires avec ces 2 schémas
(tableau II) [23], ce qui suggère que le schéma CX
pourrait être une alternative raisonnable à l’ECX
en termes d’efficacité et de tolérance (12 % des
patients du bras ECX ont interrompu leur traitement
en raison d’une toxicité versus 0 % des patients du
bras CX).
L’autre fluoropyrimidine orale évaluée dans le
cancer gastrique est le composé S-1, prodrogue
du 5-FU associée à un inhibiteur de sa principale
enzyme catabo­l ique. Ce composé, disponible
uniquement en Asie et surtout évalué au Japon,
a montré son intérêt dans le cancer de l’estomac
dans plusieurs essais randomisés japonais de
phase III. L’essai SPIRITS a montré que l’association S-1-cisplatine était supérieure au S-1 seul
et permettait d’offrir un taux de réponse de 54 % et
une SG médiane de 13 mois, jamais observée dans
cette situation (tableau II) [24]. Une autre étude
japonaise de phase III menée chez 704 patients
ayant un cancer gastrique non résécable a rapporté,
pour son critère principal qui était la SG, l’absence
de supériorité de l’association irinotécan-cisplatine
(médiane : 12,3 mois ; HR = 0,85 ; IC95 : 0,70-1,04 ;
p = 0,055), et la non-infériorité du S-1 (médiane :
11,4 mois ; HR : 0,83 ; IC95 : 0,68-1,01 ; p = 0,0005)
comparé au 5-FU en monothérapie (médiane :
10,8 mois) [25]. Le profil de toxicité était celui
attendu avec chacune de ces molécules, c’est-àdire une toxicité similaire pour le 5-FU et le S-1,
hormis la diarrhée, plus importante avec le S-1,
MISE AU POINT
Traitement du cancer de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives en 2010
et plus de toxicités hématologiques, de nauséesvomissements et de diarrhées avec l’association
irinotécan-cisplatine. Enfin, l’essai multicentrique
international FLAGS a confirmé, chez 1 029 patients
ayant un cancer gastrique de stade III-IV, que l’association S-1-cisplatine n’est pas inférieure au CF en
termes de SG et qu’elle est mieux tolérée (26). Ces
résultats sont intéressants mais, le composé S-1
n’étant commercialisé ni en France ni aux ÉtatsUnis, ils demeurent inexploitables en pratique dans
l’immédiat.
Combinaisons de chimiothérapies
“modernes”
Au vu des résultats significatifs obtenus avec chacune
de ces chimiothérapies “modernes” associées aux
chimiothérapies classiques constituées par le 5-FU,
le cisplatine et les anthracyclines, plusieurs études
de phase II ont évalué des combinaisons de chimiothérapies “modernes”, notamment l’étude randomisée de phase III REAL-2 avec l’oxaliplatine et la
capécitabine, où le schéma EOX s’est imposé comme
une alternative au schéma ECF (9). Ainsi, les combinaisons docétaxel-capécitabine ou docétaxel-oxaliplatine avec ou sans 5-FU ont montré des résultats
prometteurs en première ligne (27, 28).
Thérapies ciblées
Comme les cancers du sein ou du poumon, les
cancers de l’estomac ne constituent pas une maladie
homogène, mais regroupent différentes entités
moléculaires. Le développement des thérapies
ciblées dans le cancer de l’estomac métastatique a
pu se faire récemment grâce à une meilleure connaissance des altérations moléculaires (mutation, amplification de gène) caractérisant ce type de cancer,
permettant ainsi l’identification de nouvelles
cibles thérapeutiques potentielles. Récemment, le
trastuzumab, anticorps anti-HER2, a obtenu l’AMM
dans les cancers de l’estomac métastatiques, et le
catumaxomab, anticorps anti-EpCAM (epithelial
cell-adhesion molecule), dans le traitement de
l’ascite néoplasique liée aux carcinomes EpCAM+,
dont l’adénocarcinome gastrique. De nombreuses
autres thérapies ciblées sont en développement,
dont les principales cibles thérapeutiques sont des
récepteurs à activité tyrosine kinase comme l’EGFR
et C-MET, mais aussi le VEGF pro-angiogénique ou
des cibles intracellulaires telles que mTOR.
480 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
Thérapies ciblées validées
◆◆ Trastuzumab
Les récepteurs de la famille HER (human epidermal
growth factor receptor), qui comprend 4 membres
(HER1 ou EGFR, HER2, HER3 et HER4), sont
composés d’un domaine extracellulaire assurant
la fixation avec le ligand, d’un domaine transmembranaire et d’un domaine effecteur tyrosine
kinase intracellulaire. La liaison du ligand entraîne
un changement de conformation du récepteur,
permettant une homo- ou hétéro-dimérisation et
une activation du domaine tyrosine kinase. Cela
déclenche une transduction du signal, responsable de la prolifération cellulaire, de l’inhibition
de l’apoptose et de la dissémination métastatique.
HER2 n’a pas de ligand, mais il est le partenaire
préféré de l’hétéro-dimérisation des autres membres
de la famille HER.
HER2 est connu depuis plusieurs années dans les
cancers du sein, où il est surexprimé dans 15 à 20 %
des cas. L’amplification du gène de HER2, détectable par hybridation fluorescente in situ (FISH
[fluorescent in situ hybridization]), entraîne son
activation et une surexpression du récepteur,
détectable par immunohistochimie (IHC). Un
score HER2 dans le cancer du sein a été établi,
comprenant 4 niveaux (0, 1+, 2+ et 3+) selon
l’intensité du marquage en IHC et le pourcentage
de cellules marquées. Ce score d’IHC, en association
avec la FISH, est utilisé dans un algorithme pour le
traitement par anticorps anti-HER2.
Dans le cancer de l’estomac, HER2 est surexprimé
dans 18 % des cas, et son gène amplifié dans 20 %
des cas (29). Le score HER2 dans le cancer de
l’estomac présente des similitudes avec celui du
cancer du sein. En effet, l’intensité du marquage
et le pourcentage de cellules marquées sont les
mêmes. Cependant, dans le cancer de l’estomac,
le marquage est hétérogène, contrairement au
cancer du sein, et il peut être incomplet, se limitant
simplement à la membrane basolatérale de la cellule
tumorale. Cette hétérogénéité et cette focalité
du marquage sont, elles aussi, intégrées au score
HER2 dans le cancer de l’estomac (tableau III). Par
ailleurs, le marquage HER2 varie selon le type histologique et la localisation du cancer de l’estomac,
puisqu’il est plus fréquent en cas de tumeur de type
intestinal (par rapport au type diffus ou mixte) et en
cas de localisation à la jonction œso-gastrique (30).
Enfin, la concordance du marquage HER2 entre
la tumeur primitive et les métastases ganglionnaires est supérieure à 85 % en IHC et de 100 %
en FISH (31).
MISE AU POINT
Traitement du cancer de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives en 2010
Tableau III. Score HER2 en immunohistochimie dans le cancer de l’estomac (29).
Marquage
Score/classification
Absence de marquage ou marquage membranaire inférieur à 10 %
des cellules tumorales
0/négatif
Marquage membranaire faible pour plus de 10 % des cellules invasives ;
marquage membranaire incomplet
1+/négatif
Marquage complet ou basolateral membranaire faible à modéré
pour plus de 10 % des cellules tumorales
2+/douteux
Marquage complet ou basolateral membranaire modéré à fort
pour plus de 10 % des cellules tumorales
Biopsie (matériel non chirurgical)
Tout amas de cellules 3+ en IHC et/ou FISH+, quelle que soit leur étendue
(< 10 %)
3+/positif
Positif
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal
ciblant spécifiquement la protéine HER2, en se
liant directement au domaine extracellulaire du
récepteur. L’étude ToGA, dont les résultats ont
été communiqués au congrès de l’ASCO en 2009,
est une étude de phase III, randomisée, multicentrique (Europe, Amérique latine, Asie) ayant
évalué l’efficacité et la tolérance du trastuzumab
associé à une chimiothérapie à base de cisplatine
et de fluoropyrimidine (5-FU ou capécitabine)
dans les cancers gastriques ou œso-gastriques
avancés (localement avancés ou métastatiques)
HER2+ (32). La tumeur était considérée comme
HER2+ si elle présentait soit un score 3+ en IHC
soit une positivité en FISH. La concordance des
résultats entre IHC et FISH était de 87,5 % (33). Au
total, 594 patients ayant une tumeur HER2+ ont
été inclus sur 3 807 patients évalués. Ces patients
ont été randomisés entre chimiothérapie toutes
les 3 semaines pendant 6 cycles avec et sans
trastuzumab. Le trastuzumab était administré à
la dose de 8 mg/­k g en dose de charge, puis de
6 mg/­kg toutes les 3 semaines jusqu’à progression
ou intolérance. Les patients étaient en très bon état
général (ECOG 0-1) dans 90 % des cas. Plus de la
moitié étaient asiatiques, et 30 % environ étaient
européens. La localisation tumorale était gastrique
dans 82 % des cas. L’objectif principal de l’étude a
été atteint, puisque la SG médiane était significativement améliorée dans le bras trastuzumab par
rapport au bras chimiothérapie seule (13,8 versus
11,1 mois), avec une réduction du risque de décès
de 26 % (HR : 0,74 ; IC95 : 0,60-0,91 ; p = 0,0048)
[tableau II]. Cette amélioration était encore plus
marquée dans le sous-groupe de patients ayant
une tumeur IHC2+/FISH+ ou IHC3+ (16,0 versus
11,8 mois ; HR : 0,65 ; IC95 : 0,51-0,83). Il y avait par
482 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
ailleurs une augmentation du taux de réponse (47,3
versus 34,5 % ; p = 0,0017) et de la survie sans
progression (6,7 versus 5,5 mois ; HR : 0,71 ; IC95 :
0,59-0,85 ; p = 0,0002) dans le bras trastuzumab
comparativement au bras chimiotherapie seule.
Le profil de toxicité était similaire dans les 2 bras,
sans majoration des effets indésirables liés à la
chimiothérapie standard, ni insuffisance cardiaque
congestive symptomatique. Seule une diminution
de la FEVG (fraction d’éjection ventriculaire
gauche) asymptomatique était plus fréquemment
constatée dans le bras trastuzumab (4,6 versus
1,1 %). Le bénéfice en survie du trastuzumab a été
plus récemment confirmé en termes de qualité de
vie, dont l’étude ToGA avait prévu une analyse
spécifique par l’intermédiaire de 2 questionnaires :
l’EORTC QLQ-C30, comportant des échelles
évaluant l’état général et des échelles fonctionnelles et symptomatiques et l’EORTC QLQ-STO22,
questionnaire spécifique au cancer de l’estomac,
dont les scores étaient améliorés dans les 2 bras de
traitement, sans différence significative (34). Les
résultats de cet essai ont conduit, en janvier 2010,
à l’AMM du trastuzumab dans le traitement de
l’adénocarcinome métastatique de l’estomac ou
de la jonction œso-gastrique avec surexpression
tumorale de HER2 (c’est-à-dire IHC2+/FISH+ ou
IHC3+), en association avec le cisplatine + 5-FU
ou la capécitabine (tableau I) chez les patients
n’ayant pas été déjà traités pour leur maladie
métastatique.
◆◆ Catumaxomab
Le catumaxomab est un anticorps monoclonal
trifonctionnel dirigé spécifiquement contre la
molécule d’adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM)
et l’antigène CD3. L’antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes. Le CD3 est
exprimé sur les lymphocytes T matures au sein
du récepteur du lymphocyte T. Un troisième site
de liaison fonctionnel, au niveau du fragment Fc
du catumaxomab, permet à la molécule d’interagir avec les cellules immunitaires effectrices
(macrophages, cellules natural killer, polynucléaires
neutrophiles) par le biais des récepteurs Fcγ. Le
catumaxomab permet donc de recruter simulanément les cellules tumorales, les lymphocytes T
et les cellules immunitaires effectrices. Ainsi,
une réaction immunologique concertée contre
les cellules tumorales est induite, faisant intervenir différents mécanismes d’action aboutissant
à la destruction des cellules tumorales, tels que
l’activation des lymphocytes T, la cytotoxicité
MISE AU POINT
Autres thérapies ciblées en perspective
ou en cours d’évaluation
à médiation cellulaire dépendant des anticorps
ou ADCC (antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity), la cytotoxicité dépendant du
complément ou CDC (complement-dependent
cytotoxicity) et la phagocytose.
De manière non spécifique au cancer de l’estomac,
le catumaxomab a récemment obtenu l’AMM dans
le traitement intrapéritonéal de l’ascite maligne
chez les patients atteints de carcinomes EpCAM+
lorsque le traitement standard n’est pas disponible
ou lorsqu’il n’est plus utilisable. Cette AMM a été
obtenue suite aux résultats d’un essai clinique de
phase II/­III randomisé (IP-REM-AC-01) à 2 branches,
mené chez 258 patients (129 cancers ovariens et
129 cancers non ovariens) atteints d’ascite maligne
symptomatique due à un carcinome EpCAM+,
sans traitement standard possible (35). Parmi les
cancers non ovariens inclus dans cette étude, les
cancers gastriques étaient les plus fréquents (51 %).
Cette étude a comparé la paracentèse associée au
catumaxomab (administré en 4 perfusions intrapéritonéales) à la paracentèse seule. L’efficacité
du traitement par paracentèse + catumaxomab
a été significativement supérieure à celle de la
paracentèse seule en termes de durée de survie
sans ponction (46 versus 11 jours ; HR : 0,245 ;
p < 0,0001) et de délai jusqu’à la première ponction
thérapeutique d’ascite nécessaire (77 versus
13 jours ; p < 0,0001). Une tendance favorable en
termes de durée médiane de SG était également
notée avec le traitement par catumaxomab comparativement au groupe témoin (71 versus 44 jours ;
p = 0,0313).
◆◆ Thérapie anti-EGFR
L’EGFR est surexprimé dans plus de la moitié des
cas de cancers gastriques. Le marquage de l’EGFR
en IHC est hétérogène dans les cancers gastriques,
et son intensité a été rapportée comme un facteur
indépendant de mauvais pronostic (36).
Le cétuximab, anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre l’EGFR actuellement indiqué dans le
traitement du cancer colorectal métastatique, a été
évalué en association avec une chimio­thérapie dans
le cancer gastrique avancé dans plusieurs études de
phase II (tableau IV) [37-44]. Toutes ces études ont
montré une activité prometteuse du cétuximab.
Dans l’étude de S.W. Han et al. (37), où le cétuximab
était associé à une chimio­thérapie de type FOLFOX,
les patients présentant une expression tumorale de
l’EGFR et de faibles niveaux sériques de ses ligands
(EGF, TGFα et amphiréguline) avaient un meilleur
pronostic que les autres. À l’inverse, dans l’étude de
F. Lordick et al. (39), le pronostic des patients traités
par cétuximab + FUFOX était identique quel que soit
le niveau d’expression de l’EGFR en IHC. Un essai
randomisé de phase III (essai EXPAND) comparant
le cétuximab combiné ou non à l’association XP
(capécitabine-cisplatine) est en cours, et 2 autres
essais randomisés évaluent le panitumumab,
l’autre anticorps anti-EGFR utilisé dans le cancer
colorectal métastatique : l’essai de phase III REAL3,
qui compare l’EOX seul ou en association avec le
panitumumab, et l’essai de phase II ACCORD-20
PRODIGE (MEGA), qui compare le FOLFOX simplifié
Tableau IV. Récapitulatif des essais de phase II évaluant le cétuximab dans le cancer gastrique métastatique.
Référence
Chimiothérapie associée
Nombre de patients (n) Taux de réponse (%)
Survie sans progression
médiane (mois)
Survie globale médiane
(mois)
C. Pinto et al. (41)
5-FU, irinotécan
38
44,0
8,0
16,0
F. Lordick et al. (39)
5-FU, oxaliplatine
52
65,0
7,6
9,5
S. Kanzler et al. (38)
5-FU, irinotécan
49
42,0
8,5
16,6
S.W. Han et al. (37)
5-FU, oxaliplatine
38
50,0
5,5
9,9
C. Pinto et al. (40)
Docétaxel, cisplatine
72
41,0
5,0
9,0
Y. Zhang et al. (44)
Capécitabine, cisplatine
52
48,0
5,2
-
E. Woell et al. (42)
Oxaliplatine, irinotécan
51
63,0
5,7
8,7
5-FU, cisplatine
35
69,0
11,0
14,5
K. Yeh et al. (43)
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 483
MISE AU POINT
Traitement du cancer de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives en 2010
Tableau V. Récapitulatif des études de phase II évaluant le bévacizumab dans le cancer gastrique avancé ou métastatique.
Référence
Chimiothérapie associée Nombre de patients (n) Taux de réponse (%)
Survie sans progression
médiane (mois)
Survie globale
médiane (mois)
M.A. Shah et al. (50)
Irinotécan, cisplatine
47
65,0
8,3
12,3
P.C. Enzinger et al. (48)
Docétaxel, cisplatine,
irinotécan
32
63,0
-
-
B.F. El-Rayes et al. (47)
Docétaxel, FOLFOX
38
42,0
6,6
11,1
Docétaxel, cisplatine, 5-FU
44
67,0
12,0
16,2
D. Kelsen et al. (49)
à la même chimiothérapie associée soit au panitumumab soit à l’AMG 102, une thérapie ciblant
C-MET/HGFR.
Parallèlement aux anticorps anti-EGFR, qui sont les
principales thérapies anti-EGFR à avoir été évaluées
dans le traitement du cancer gastrique métastatique,
l’erlotinib, inhibiteur de l’activité tyrosine kinase
de l’EGFR, a également fait l’objet d’une étude
de phase II en première ligne chez 70 patients,
avec des résultats assez décevants (45). En effet,
aucune réponse objective n’a été observée chez
les 26 patients ayant une tumeur de localisation
gastrique, et le taux de réponse était de seulement
9 % chez les 44 patients ayant une tumeur de la
jonction œso-gastrique, avec une survie médiane
de respectivement 3,5 et 6,7 mois.
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◆◆ Bévacizumab
Le VEGF est exprimé dans le cancer gastrique, et il
a été montré que son taux sérique augmentait avec
le stade de la tumeur et la présence de méta­stases à
distance (46). Le bévacizumab, anticorps monoclonal
dirigé contre le VEGF, associé à diverses combinaisons de chimiothérapie, a montré des résultats
encourageants en termes de réponse tumorale et de
survie dans 4 études de phase II menées en première
ligne thérapeutique du cancer gastrique avancé ou
métastatique (tableau V) [47-50]. Les résultats de
l’essai AVAGAST, premier essai randomisé, international et multicentrique de phase III ayant évalué
l’adjonction du bévacizumab à une chimiothérapie
par 5-FU ou capécitabine-cisplatine dans les cancers
gastriques avancés non résécables ou métastatiques, viennent d’être rapportés au congrès de
l’ASCO 2010 (51). L’objectif principal de cet essai n’a
pas été atteint, puisque la SG n’a pas été améliorée
de manière significative (12,1 versus 10,1 mois
avec et sans bévacizumab ; HR : 0,87 ; p = 0,10).
Cependant, la SSP et le taux de réponse tumorale,
critères secondaires de l’essai, ont été tous deux
significativement meilleurs dans le bras contenant
le bévacizumab (tableau II). Ces résultats viennent
484 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
tempérer l’enthousiasme vis-à-vis du bévacizumab
dans cette situation (tableau II). Néanmoins, même
si, dans l’immédiat, cet antiangiogénique ne peut
être validé dans le cancer de l’estomac, la question de
la poursuite de son évaluation dans une population
plus homogène (c’est-à-dire strictement européenne
et/ou nord-américaine) se pose, car la négativité des
résultats de cette étude pourrait s’expliquer, entre
autres, par le fait que plus de la moitié des patients
étaient asiatiques et présentaient un pronostic très
différent de celui des autres patients.
◆◆ Évérolimus
La protéine mTOR (mammalian target of rapamycin)
est une kinase intracellulaire qui joue un rôle
important dans la régulation de la croissance
tumorale, la division cellulaire et l’angiogenèse. Une
étude de phase II a évalué l’évérolimus (RAD001),
inhibiteur de mTOR, en monothérapie chez
53 patients présentant un cancer gastrique avancé
ayant progressé sous chimiothérapie première. Un
contrôle tumoral était observé dans 56 % des cas,
et la SG était de 10,1 mois (52). L’essai randomisé
de phase III GRANITE-1, actuellement en cours,
compare quant à lui l’évérolimus au placebo chez
des patients ayant un cancer gastrique avancé après
échec de chimiothérapies systémiques antérieures
(deuxième ou troisième ligne de traitement).
◆◆ Inhibiteurs de C-MET/HGFR
La voie de signalisation médiée par le facteur de
croissance hépatocytaire (HGF [hepatocyte growth
factor]) est une autre cible thérapeutique prometteuse. En effet, une surexpression du HGF et de
son récepteur à activité tyrosine kinase C-MET a
été rapportée dans de nombreux cancers, dont le
cancer gastrique (53). Il a été montré que l’activation constitutive de C-MET due à l’amplification
de son gène est responsable de la prolifération et de
la survie de lignées cellulaires gastriques (54). Des
études précliniques ont mis en évidence des facteurs
prédictifs de réponse aux inhibiteurs de C-MET, tels
MISE AU POINT
que l’amplification du gène C-MET, présente dans
10 à 20 % des cas (54). Plusieurs types d’inhibiteurs
de C-MET sont en développement : les compétiteurs
du HGF (ligand de C-MET) et de C-MET, les anticorps
monoclonaux anti-MET ou anti-HGF et les inhibiteurs de tyrosine kinase. Certaines molécules ont
montré une activité antitumorale dans des essais de
phase I, tels que l’AMG 102, anticorps monoclonal
dirigé contre le HGF (55), actuellement évalué dans
l’essai randomisé de phase III MEGA détaillé plus
haut, ARQ 197, un inhibiteur de tyrosine kinase (56)
et XL880, un double inhibiteur de C-MET et du
VEGFR (57). Des essais de phase II sont en cours.
◆◆ Autres thérapies ciblées potentiellement
intéressantes
Le lapatinib, inhibiteur de tyrosine kinase ciblant
HER2 et HER1 actuellement indiqué dans les cancers
du sein avancés ou métastatiques avec surexpression
de HER2 en association avec la capécitabine, a
montré, dans une étude préclinique, une efficacité
sur des cellules tumorales gastriques, en particulier
en présence d’une amplification de HER2 (58). De
plus, l’association lapatinib-trastuzumab apparaissait
hautement synergique in vitro et in vivo.
Le G17DT est une molécule immunogène qui
induit des anticorps antigastrine spécifiques et
de haute affinité ; autrement dit, il s’agit d’un
vaccin anti­gastrine. La gastrine est une hormone
sur­e xprimée dans le cancer gastrique, qui a des
propriétés proangiogéniques et antiapoptotiques.
Une étude de phase II a étudié, chez 103 patients
porteurs d’un cancer de l’estomac avancé ou
métastatique, l’efficacité de l’administration
intramusculaire de G17DT, en association avec une
chimiothérapie à base de 5-FU et de cisplatine. Le
taux de réponse était de 30 %, la SSP de 5,4 mois
et la SG de 9 mois (59).
La réactivation du gène suppresseur de tumeur
RUNX3 par des molécules inhibitrices des histones
désacétylases comme le vorinostat (MS-275), évalué
en phase I chez 28 patients atteints de lymphome et
de tumeurs solides avancées et réfractaires, est une
autre voie de recherche prometteuse (60).
Le marimastat est un inhibiteur des métallo­
protéases, enzymes jouant un rôle important dans les
processus normaux de croissance, de différenciation
et de réparation, et dont l’expression aberrante
contribue à l’invasion et à la diffusion tumorale.
Une étude randomisée de phase III a comparé
marimastat et placebo chez 369 patients ayant un
cancer gastrique avancé et ayant reçu au maximum
une chimiothérapie antérieure à base de 5-FU.
Alors que les résultats de cette étude étaient
négatifs sur la population totale, il y avait un faible
bénéfice dans le sous-groupe des patients prétraités
par chimiothérapie (HR : 1,53 ; IC 95 : 1,00-2,34 ;
p = 0,045) [61].
Intérêt d’une chimiothérapie
de deuxième ligne
Une analyse poolée de 1 080 patients inclus dans
des essais de phase III testant des schémas à base
de 5-FU a montré qu’environ 20 % des patients
ayant un cancer gastrique avancé et progressant
sous une première ligne de chimiothérapie
recevaient un traitement de deuxième ligne (62).
Cependant, si le bénéfice de la chimiothérapie est
bien établi en première ligne thérapeutique, il n’en
est pas clairement de même en deuxième ligne.
De nombreuses molécules, en monothérapie ou
en polythérapie (à base d’irinotécan, de docétaxel
et/ou de sels de platine), ont été évaluées dans
cette situation, et permettent d’obtenir, chez
des patients sélectionnés, des taux de réponse
de 5 à 38 %, une SSP de 2,5 à 5,6 mois et une SG
de 3,5 à 10,9 mois (63). Néanmoins, ces données
émanent d’études de phase II n’incluant jamais plus
de 50 patients, et aucune étude randomisée publiée
versus placebo n’a montré à ce jour la supériorité
d’une chimiothérapie ou d’une thérapie ciblée par
rapport à des soins de support. Seule une étude
allemande de phase III rapportée sous forme
d’abstract au congrès de l’ESMO 2009 a montré
une amélioration de la SG des patients traités
par irinotécan en monothérapie par rapport aux
patients ne recevant que des soins de support
après avoir progressé sous une première ligne de
traitement à base de cisplatine (4,0 versus 2,4 mois ;
p = 0,023) [64], mais elle n’a inclus que 40 patients
sur les 120 prévus et a été arrêtée pour lenteur
d’inclusion. D’autres objectifs que la survie, tels
que le contrôle des symptômes, la qualité de vie
et la consommation d’analgésiques, devraient être
pris en compte dans cette situation.
Conclusion
Même si des progrès incontestables ont été réalisés
dans le domaine de la prise en charge thérapeutique des cancers gastriques métastatiques, avec,
d’une part, la démonstration de la supériorité de
polychimiothérapies composées de docétaxel ou
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010 | 485
MISE AU POINT
MISE AU POINT
Traitement du cancer de l’estomac métastatique :
état des lieux et perspectives en 2010
Annoncez
Annoncez
vous
!
vous !
d’une anthracycline, d’un sel de platine et d’une
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vous !
patient, du rapport bénéfice/toxicité du traitement
fluoropyrimidine et, d’autre part, l’avènement de
et, par conséquent, de son intérêt
es par rapport à des
oncabsolument
anndonc
Desreste
soins de support
nécessaire
nelles sombre où l’on
dans cettepmaladie
aunpronostic
rofessio
uites traitement (ciblé ?)
espère toujoursgrun
atnouveau
réellement supérieur
r standards actuels et
pouaux
mieux toléré. ■
laxiè
thérapie
chemin
me ciblée anti-HER2, beaucoup
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à [email protected]
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or gastrœsophageal junction carcinoma. Ann Oncol
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à placerand
en pied
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dans
la
petite
colonne
LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated
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and leucovorin (modified FOLFOX-4 regimen) as first-line
Group. J Clin Oncol 2006;24(31):4991-7.
chemotherapy
elderly patients
advanced gastric
Selon for
demande
de with
la secrétaire
de rédaction
Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Quality of life
cancer.
Oncoldu
2008;31(3):259-63.
surAmleJ Clin
choix
/des bandeau(x) à faire17.
paraître
with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with
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racil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study
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of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin
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Retrouvez l’intégralité
13. http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0Gdes
références
bibliographiques
Thesaurus-cancerologie/avertissement-thesaurus.asp.
sur
notre
site :
www.edimark.fr
14. Dank
M,
Zaluski
J,
Barone
C
et
al.
Randomized
phase
III
bandeau à placer en pied
sous les deux colonnes
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La Lettre du Rhumatologue •
486 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 8 - octobre 2010
Supplément 1 au n° 344 - septembre 2008
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