1 Les dérivés nitrés et apparentés

PHARMACOLOGIE Les dérivés nitrés et apparentés
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Lamaladiecoronarienneestcaractériséeparplusieursprésentations
cliniquesassociéesàundéséquilibreentrelesbesoinsmyocardiqueset
l’apportenoxygène.Lorsquelesbesoinsmyocardiquesenoxygène
excèdentl’apportenoxygène,unépisodeischémiqueenrésulte.Les
traitementsexistantvisentsoitàdiminuerlaconsommation,soità
augmenterl’apport,soitlesdeux.
L'angorstableestlamanifestationcliniqued'undéséquilibreentreles
apportsetlesbesoinsdumyocardeenoxygène,souventàl'effort,
responsabled'uneischémiemyocardiquetransitoire.Cedéséquilibre
estleplussouventdûàuneatteinteathéromateusesténosantedes
artèrescoronairesépicardiques.
Lesyndromecoronarienaigu(SCA)sanssus‐décalagedu
segmentST(ST‐)correspondauxangorsinstablesetinfarctussous
endocardiquesdesanciennesdéfinitions.Ilestl'expressiondela
souffrancemyocardiqueliéeàl'ischémie.Sondiagnosticprécoce
permetd'éviterl'évolutionverslesyndromecoronarienaiguavecsus‐
décalageST(SCAST+),ouinfarctusdumyocarde.Ilestlamanifestation
cliniqued'uneruptureoud'uneérosiond’uneplaqueartérielle
coronaire,responsabled'unethrombosecoronaireleplussouvent
incomplète.Lalibérationenzymatiqueoudeprotéinesdestructure
cardiomyocytaire(troponineTouIc)témoignedesignesdemort
cellulaire.LacomplicationduSCAST‐estl'infarctusdumyocarde.
Lesyndromecoronarienaigu(SCA)avecsus‐décalagedu
segmentST(ST+),correspondàl'infarctusdumyocardeàlaphase
aiguë.Ilestdéfinisurl'ECGparunsus‐décalagepersistantdusegment
ST(enanglaisSTEMIpourST‐segmentElevationMyocardialInfarction).
LeSCAST+correspondàunenécroseischémiqued'unerégion
myocardiqueenrapportavecuneocclusioncomplèteetprolongée
d'uneartèrecoronaire.
Lanitroglycérine(égalementappeléetrinitrine)trinitrineestun
composéchimiquepotentiellementexplosif(danssaformepuresans
véhicule)obtenuparnitrationduglycérol.Synthétiséeen1846par
Sobrero,cedernierobservaquedefaiblesquantitésplacéessurla
langueentrainaientdescéphaléessévères.Ilfutensuitedécritquela
priseempiriquesublingualedelatrinitrinepermettaitdesupprimerles
crisesd’anginedepoitrine.
Figure1.;structurechimiquedesdérivésnitrés
Lesnitratesorganiques(‐C‐O‐NO
2
)sontdesestersdel’acide
nitriquetandisquelesnitritesorganiques(‐C‐O‐NO)sontdesestersde
l’acidenitreux.Lesnitratesorganiquesetlesnitritessont
collectivementappelésdérivésnitrés(nitrovasodilators),etdoivent
êtremétaboliséspourproduireduNO(donneursindirectsdeNO).
Ra
pp
el
p
h
y
sio
p
atholo
g
i
q
ue
Lesdérivésnitrésetapparentés
PrJean‐LucCracowski
FacultédemédecinedeGrenoble
V2.1du01/06/2011;Pharmacologiemedica[email protected]m
http://www.pharmacomedicale.org/
Ensynthèse
Lesdérivésnitréssontdesprodroguessourcesde
monoxyded’azote(NO),augmentantlesconcentrations
intracellulairesdeGMPc.Ilsagissentsurlescellules
musculaireslisses,endilatantpréférentiellementles
veinesparrapportauxartères.Leureffetantiangineux
résultedoncàlafoisd’unediminutiondela
consommationenoxygènemyocardiqueetd’une
redistributiondudébitcoronaire.Lesdérivésnitréssont
indiquésàtitresymptomatiquedansl’anginede
poitrine.Latrinitrineetl’isosorbidedinitratesubissent
unimportanteffetdepremierpassagehépatique
expliquantlesformesgaléniquessublingualesd’action
rapidepourletraitementaigu,ettransdermiquepourle
traitementchronique.Laprisecontinuededérivésnitrés
estassociéeàunediminutiontrèsrapide(quelques
heures)del’amplitudedelaplupartdeleurseffets,c’est
lephénomènedetolérance,nécessitantlaréalisation
defenêtresthérapeutiques.L’effetindésirableprincipal
fréquentestlasurvenuedecéphalées,etl’hypotension
artérielleorthostatique.L’associationavecuninhibiteur
dephosphodiesterasedetypeVestformellement
contrindiquée.
Médicamentsexistan
t
s

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Letableauindiquelesmédicamentsexistants,ainsiquelaforme
galéniquedisponible,etleurutilisationpourletraitementaigu(action
immédiate)ouchronique(actionprolongée).
D’actionimmédiateD’actionprolongée
Dérivésnitrés
Trinitrine‐Solutionpourpulvérisation
buccalede0,15;0,30et
0,40mg/dose
‐Piluleenrobéede0,15mg
àcroquer
‐SolutionpourperfusionIV
à1mg/ml
Dispositif
transdermique:5,10
et15mg/24h
Isosorbide
dinitrate
‐Solutionpourpulvérisation
buccalede1,25mg/dose
‐SolutionpourperfusionIV
etintracoronairede10mg/
10ml
Gélulesde20mg
Gélulesàlibération
prolongéede20,40et
80mg
Isosorbide
mononitrate
Gélulesàlibération
prolongéede20,40et
60mg
Apparentés
Nitroprussiate
desodium
‐poudreetsolvantpour
perfusionIV
Molsidomine  Comprimésde2et4
mg
Nicorandil Comprimésde10et
20mg
Tableau1.Médicamentsexistants.
Lesdérivésnitréssontdesprodroguessourcesde
monoxyded’azote(NO).L’actiondesdérivésnitrésestdoncliéeàleur
capacitédeformationduradicallibreNO.Lemécanismeexactdela
dénitrationdesnitratesorganiquespourlibérerduNOresteincertain.
Unefoisproduit,leNOactivelaguanylatecyclasesoluble,augmentant
lesconcentrationsintracellulairesdeGMPc.Danslescellules
musculaireslisses,ceciinduitladéphosphorylationdeschaineslégères
delamyosineetdiminuelaconcentrationintracellulairedecalcium,
entrainantunerelaxationmusculairelissedansdenombreuxtissus.
Cetteactionn’estdoncpasspécifiqueausystèmevasculaire.Les
propriétésbiochimiquesdesdérivésnitréssontsimilairesàcelledu
monoxyded’azoteendogène.
Plusd’unsiècleaprèsladécouvertedesdérivésnitrés,les
enzymesresponsablesdelabiosynthèsedeNOontétédécouvertes.La
biosynthèseendogènedeNOestcatalyséeparunefamilled’enzymes
appeléeslesNO‐synthases,quibiotransformentlaL‐arginineenL‐
citrullineetNO.TroisisoformesdeNO‐synthaseontétédécrites,laNO‐
synthaseneuronale,endothélialeetinductible.L’importanceduNO
commevoiedesignalisationbiologiqueaconduitàlaremiseduprix
Nobeldemédecine/physiologieen1998àRobertFurchgott,Louis
IgnarroandFeridMurad.
LamolsidomineestundonneurdeNO.
Lenicorandilestunesternitratedunicotinamide.Il
possèdeundoublemécanismed’action:1‐IlaugmenteletauxdeGMP
cycliqueintracellulaire,dûàlaprésenced'unradicalnitrédanssa
structure;2‐Ilactivel'ouverturedescanauxpotassiques.Cette
activationdescanauxpotassiquesprovoqueunehyperpolarisationdes
membranescellulairesvasculairesentraînantunrelâchementdes
musclesdelaparoiartérielleetdoncunevasodilatationartérielle.Cette
vasodilatationestàl'origined'uneréductiondelapost‐charge
ventriculaire.
Lesdérivésnitréssontindiquésàtitresymptomatiquedansdifférentes
situations:
- L’anginedepoitrine.Lesdérivésnitréssontuntraitement
symptomatiquedelacrised’anginedepoitrine.Le
traitementsublingualsoulageladouleurdansles3min
suivantl’administration.Laprisesublingualerépétéen’est
pasconseillée,lapersistancedeladouleurdevantamenerà
appelerle15.
- Syndromecoronarienaigusanssus‐décalagedu
segmentST.Lesdérivésnitréssontutilisésparvoie
intraveineusepourdiminuerladouleur,sanseffetsurla
mortalité.L’administrationdedérivésnitrésnedoitpas
limiterlaprisedebétabloquantsetinhibiteursdel’enzyme
deconversiondel’angiotensine.
- Infarctusdumyocarde.Laprescriptionestlimitéeà
l’associationàuneinsuffisancecardiaquecongestive.
L’associationàuninfarctusduventriculedroitdoitêtre
évitéedufaitdelanécessitédemaintenirlespressionsde
remplissageventriculairedanscecontexte.
- L’insuffisancecardiaque.L’efficacitédesdérivésnitrésest
liéeàlabaissedelaprécharge,enparticulieràlaphase
aiguë.Ilsnesontplusuntraitementderéférencedans
l’insuffisancecardiaquechronique.
Effetsutilesenclinique
Guanylate
cyclase
soluble
NO
GTP GMPc
Relaxation
Inhibiteurs de phospho-
diesterasesde type V
Cellule
musculaire
lisse
Phospho-diesterases
de type V
Métabolites
inactifs
Dérivés
nitrés
Figure2:Mécanismed’actiondesdérivésnitrésetdesinhibiteursde
p
hos
p
hodiestérasessurlescellulesmusculaireslisses
Mécanismesd’actiondesdifférentesmolécules

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Laprincipalecibledesdérivésnitrésestlesystèmecardiovasculaire,
leureffetantiangineuxrésultantàlafoisd’unediminutiondela
consommationenoxygènemyocardiqueetuneredistributiondudébit
coronaire.
‐ Effetshémodynamiquessystémiques:
Lesdérivésnitrésàfaibledosedilatentpréférentiellementlesveines
parrapportauxartères.Ceteffetspécifiqueestimparfaitement
compris,maissembleliéàuneaugmentationdel’activitédessystèmes
enzymatiquestransformantlesnitratesenNOdanslesveinespar
rapportauxartères.Cetteveinodilatationdiminuelesvolumes
télédiastoliquesetlapréchargeventriculaire,etmodifiepeules
résistancesvasculairessystémiques.
Lesdérivésnitrés,mêmeàdesdosesnemodifiantpaslapression
artériellesystémique,produisentsouventunedilatationartériolairede
lafaceetducou.Ceciexpliquelesflushsduvisage,etladilatation
artériolaireméningéeexpliquelescéphalées.
Desdosesplusélevéesdenitratesdiminuentlarésistanceartériolaire,
d’oùhypotensionartériellesystémique,avectachycardieréflexe,
pâleur,fatigueetmalaise.
- Effetshémodynamiquescoronaires:
Ledébitsanguincoronaireaugmentepareffetvasodilatateurdirect.Cet
effetestprépondérantsurlestroncsépicardiques,desdonnées
expérimentalesayantmontréquelesartèrescoronairesdeplusde200
µmdediamètreétaienttrèsrépondeuses,contrairementàcellesde
moinsde100µm.Ilexisteàlafoisuneffetvasodilatateurdirect
puissantausitedesténose,uneaugmentationdesfluxcollatérauxet
uneréductiondelapressiontélédiastoliquepermettantunemeilleure
perfusionendocardique.L’autorégulationdudébitsanguincoronaire
expliqueaussiquedufaitdeladiminutiondelaconsommationen
oxygènemyocardiquedansleszonesnonischémiées,onobserveune
baissedudébitsanguincoronairedansleszonesnonischémiquespour
uneaugmentationdansleszonesischémiques,enparticulier
endocardiques,doncsansaugmentationglobaledudébitsanguin
coronaire.Ceteffetderedistributiondudébitsanguincoronairen’est
pastypiquedetouslesvasodilatateurs.Ledipyridamole,parexemple,
dilatelesartèresderésistancedefaçonnonspécifique,etn’estpas
efficacedansl’anginedepoitrine.
Dansl’angor,l’effetdilatateurdesdérivésnitréssurlapartiespastique
dessténosescoronairesn’expliquequ’unepartiedel’effetaigu
bénéfiquedanslacrised’angor,liéégalementàunediminutiondela
consommationenoxygènemyocardique.
- Effetssurlaconsommationenoxygènemyocardique:
Lesprincipauxdéterminantsdelaconsommationenoxygène
myocardiquesontlatensionpariétaleventriculairegauche(dépendant
delapréchargeetpostcharge),lafréquencecardiaqueetlacontractilité
ventriculaire.
Lesdérivésnitrésdiminuentàlafoislapréchargeetlapostcharge,du
faitdel’effetrespectifdedilatationveineuseetartérielle.Decefait,
leureffetnetestdediminuerlaconsommationenoxygène
myocardique.
- Autreseffets
Lesdérivésnitréspeuventrelâcherlescellulesmusculaireslissesde
touslestissus.Leseuleffetcliniquenotableestlarelaxationmusculaire
lissedutissudigestif:relaxationdel’œsophageetladiminutiondesa
motilité,etrelaxationdescanauxbiliairesetdusphincterd’Oddi.De
nombreusesdouleursthoraciquesatypiquesliéesàunspasme
oesophagienoubiliairepeuventêtresoulagéesparundérivénitréde
courteduréed’action.
Lesdérivésnitréssontéliminésaprèsbiotransformationhépatique,
avecunimportanteffetdepremierpassagehépatique.Lefoiecontient
desréductasestrèsactivesquivontsupprimerlesgroupesnitratespour
aboutiràdescomposésinactifs.Latrinitrineetl’isosorbidedinitrateont
unebiodisponibilitéoraletrèsmauvaise(10à20%).Parconséquent,la
voiesublingualequiévitel’effetdepremierpassagehépatiqueestla
voiedechoixpourobteniruneffetrapide.Lavoietransdermique
permetégalementdes’affranchirdel’effetdepremierpassage
hépatique(trinitrine).Lesformesgaléniquesconsistentenunpolymère
imprégnédetrinitrineassociéàunadhésifpermettantuneabsorption
graduelleetdesconcentrationsstables.
Demi‐
vie
AbsorptionMétabolisme Elimination
Dérivésnitrés 
Trinitrine 1à3
min
‐Instantanéepar
voiesublinguale
‐Parvoie
transdermique,
les
concentrations
plasmatiques
obtenuessont
constantesentre
2et24heures
après
l'application.
‐Biodisponibilité
10à20%par
voieorale
Prodrogue,
métabolisme
hépatique
Pourlavoie
transdermique:
Aprèsretraitdu
dispositif,les
taux
plasmatiques
detrinitrine
s'abaissent
rapidement
pourdevenir
négligeables
après1heure
environ.
Isosorbide
dinitrate
30
min
‐Instantanéepar
voirsublinguale
‐Biodisponibilité
10à20%par
voieorale
Prodrogue,
métabolisme
hépatique
Isosorbide
mononitrate
Pasd’effetde
premierpassage
hépatique
Biodisponibilité
100%
Prodrogue,
métabolisme
hépatique
Apparentés 
Nitroprussiate
desodium
Très
brève
dégradétrès
rapidement
en
cyanureau
niveaudes
érythrocytes
etdestissus.
Rénaleet
biliaire
Molsidomine 1à2
h
100%Prodrogue Rénaleet
biliaire
Nicorandil 1h75%Hépatique Rénaleet
biliaire
Tableau2.Caractéristiquespharmacocinétiquesdesmédicaments
existants.
Pharmacodynamiedeseffetsutilesenclinique Caractéristiquespharmacocinétiquesutilesen
clinique

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Cettenotiondetoléranceaclassiquementétéobservéedanslesusines
chimiquesd’explosifsoùdesouvriersexposésàcescomposésvolatiles
décrivaientendébutdesemainedescéphaléesetsensationsdemalaise
disparaissantaucoursdelasemaine(«Mondaydisease»).Pendantle
week‐end,latolérancedisparaissait,etlessymptômesréapparaissaient
chaquelundi.
Enmédecine,laprisecontinuededérivésnitrésestassociée
àunediminutiontrèsrapide(quelquesheures)del’amplitudedela
plupartdeleurseffetspharmacodynamiques,quellequesoitlavoie
d’administration.Cettetolérance(outachyphylaxie)estproportionnelle
àladoseetladuréedetraitement.Lemécanismedelatolérancen’est
pasclair,pouvantmettreenjeul’inactivationdel’aldéhyde
déshydrogénasemitochondriale;lagénérationd’anionsuperoxydeou
ladéplétiondegroupessulfhydriles.
Lameilleurefaçonderestaurerlaréponsethérapeutiqueest
d’interrompreletraitementpendant8à12heuresparjour,permettant
derecouvrerl’efficacité.L’habitudeestdoncd’enleverlespatchs
transdermiqueslanuit.
Dufaitduproblèmedepossibilitédedépendance(spasmes
coronariensetartérielsdigitauxdécritsaprèsl’arrêt),ilestplusprudent
denepasarrêterbrutalementlesdérivésnitrés.
Cettetolérancen’existepaspourlamolsidomineetle
nicorandil
1.Interactionsmédicamenteuses:
Interactionsmédicamenteuses Mécanismeetconséquencesde
l’interaction
Inhibiteursdephosphodiesterase
detypeV(sildénafil,tadalafil,
vardénafil)
Lesinhibiteursde
phosphodiesterasedetypeVvont
augmenterlesconcentrations
intracellulairesdecGMPen
inhibantsadégradationparles
phosphodiesterasesdetypeV.
L’associationàundérivénitréqui
activelaguanylatecyclasesoluble
estdoncsynergiqueetexposeà
desrisquesd’hypotension
artériellesévèreoudesyndrome
coronarienaigu.Ils’agitd’une
contrindicationabsolue.
2.Interactionsnon‐médicamenteuses:
Pasd’interactionnon‐médicamenteuse
Absolues:
- Étatdechoc,hypotensionsévère.
Relatives:
- Cardiomyopathieobstructive.
- Infarctusdumyocardedesiègeinférieuravecextensionau
ventriculedroit,àlaphaseaiguë.
- Hypertensionintracrânienne.
- Allaitement.
-
Auxdosesthérapeutiques:
Naturede
l’effet
indésirable
Gravité Estimation
dela
fréquence
Ensavoirplussur
l’effet
indésirable
Céphalées Modérée
àsévère
Fréquent
Diminue
habituellementen
coursde
traitement,ouen
diminuantlesdoses
Hypotension
orthostatique
variable Peu
fréquent
Semanifestepar
dessensations
vertigineuses,des
lipothymiesou,
exceptionnellement
desyncopes.Est
souventassociéeà
unetachycardie
reflexe
Vasodilatation
cutanéeavec
érythèmefacial
etboufféesde
chaleur
modérée Peu
fréquent
Tableau3.Effetsindésirablesdesdérivésnitrés
Intoxicationaiguëetsurdosage:
L'effetliéausurdosageestl'hypotensionartérielle.Encasdesurdosage,
mêmesévère,lesmesuresphysiquesfacilitantleretourveineux
suffisentleplussouvent.
Lasurveillancedeseffetspharmacodynamiquesestclinique
(interrogatoirepourl’effetthérapeutiquesurladouleurangineuse,
mesuredelatensionartérielle).
Iln’existepasd’indicationdesuivithérapeutiquepharmacologique.
• Labase,enfrançais:leDVDdepremièreannéedel’UFRde
médecine/pharmaciedeGrenobleetlecorpusnationaldes
enseignants,enfrançais:L1santé–UE6initiationàlaconnaissance
dumédicament.EdVernazobres‐Greco
• L’ensembledelapharmacologiesurleweb:P2‐D2:
http://www.pharmacomedicale.org/
• Unexcellentlivredesynthèsecomplet,enanglais:Katzung.
BasicandClinicalPharmacology,11thEdition,EdPICCIN.
• Lelivrederéférencepluscomplexe,enanglais:Goodman&
Gilman’s.Thepharmacologicalbasisoftherapeutics.EdMcGrawHill.
Surveillancedeseffets
Lesdocumentsderéférence
Sourcesdelavariabilitédelaréponse
Contre‐indications
Effetsindésirables