NO - Chez

Pharmacologie du monoxyde d’azote NO
I. Le NO (nitric oxyde)
A. Découverte: Pr Furchgott (Prix Nobel
1998)
- Le NO est une petite molécule de localisation ubiquitaire.
- Son rôle, extrêmement important, est appliqué en Pharmacologie.
- Jusqu’aux années 80, le NO était connu uniquement comme un polluant des gaz
d’échappement.
- Mais des travaux réalisés dans le laboratoire d’un pharmacologue anglais, le Pr Furchgott,
ont permis de mettre en évidence les effets physiologiques du NO.
- Ces travaux étaient initialement orientés sur l’étude des effets pharmacologiques de l’Ach
au niveau des vaisseaux. Ce professeur avait sous sa direction un étudiant polonais qui était
chargé de la réalisation des manipulations.
- Furchgott constata que l’injection d’Ach sur les vaisseaux parfois provoquait une
vasodilatation, parfois ne provoquait rien du tout.
- L’explication de ce phénomène est en fait que, l’étudiant polonais, ayant une fâcheuse
tendance à abuser de la bouteille, parfois réalisait bien ses expériences en respectant
l’intégrité de l’endothélium vasculaire, et parfois, encore ivre, dégradait l’endothélium.
- Ceci a permis de conclure que, lorsque l’endothélium est respecté, il libère un médiateur
responsable de vasodilatation après ajout d’Ach, alors que lorsqu’il se trouve lésé, il ne libère
plus de substance vasodilatatrice.
- Ce médiateur intracellulaire, d’abord appelé EDRF, fut secondairement définit comme le
NO : cette découverte lui valut le Prix Nobel.
B. Rôle physiologique
1. Rôles du NO
- dans la transmission nerveuse
- dans les mécanismes inflammatoires
- dans les réponses immunitaires
- dans la mort cellulaire par apoptose
- c’est également un puissant relaxant de :
 La fibre musculaire lisse vasculaire des artères (dont l’artère pulmonaire) et des
veines.
 La fibre musculaire lisse non vasculaire.
2. Mécanisme d’action du NO
- L’Ach et d’autres neurotransmetteurs vont activer un récepteur sur la cellule
endothéliale.
- Ceci va activer l’arginine qui va alors libérer du NO. Le NO va alors activer la guanylate
cyclase d’une fibre musculaire lisse qui transforme le GTP en GMPc.
- Le GMPc est alors responsable de la relaxation de la fibre.

Ach
(et autres neurotransmetteurs)
II. Les médicaments NO-
mimétiques : puissants
vasodilatateurs
Récepteur
Cellule
endothéliale
Arginine
NO
NO
GTP
FML
GMPc
RELAXATION
Guanylate cyclase
NO

A. Le NO médicament
- Il s’agit d’un gaz médical, le NO médical®, qui ne s’injecte évidemment pas par voie orale
du fait de sa nature gazeuse.
- C’est un puissant vasodilatateur pulmonaire utilisé lors du Syndrome de détresse
respiratoire aiguë chez le nouveau-né ou chez l’adulte. Cependant, le premier traitement à
effectuer lors d’un tel syndrome est plutôt l’assistance respiratoire ou l’oxygénothérapie.
B. Les dérivés nitrés : donneurs
indirects de NO
1. Les anti-angoreux
- Les anti-angoreux sont utilisés dans l’angine de poitrine.
- Il s’agit de dérivés de l’acide nitrique, dont la formule générale est R-O-NO2
- Le chef de file de ces dérivés nitrés est la Trinitroglycérine (connue comme étant un
explosif) encore appelée la Trinitrine.
a. Physiopathologie de l’insuffisance coronaire
La circulation coronaire est une circulation musculaire, c’est-à-dire
qu’elle est :
- en activité permanente
- caractérisée par l’intensité de son débit qui représente 5% du débit cardiaque ( ce débit
n’est donc pas proportionnel au poids de l’organe puisque la masse du cœur représente 0,5%
du poids du corps)
Importance des phénomènes d’extraction d’O2 par le myocarde
- le muscle squelettique prélève 22% de l’O2 artériel alors que le myocarde en prélève 60 à
70%
- La différence artério-veineuse en O2 au niveau du cœur est la plus grande de l’organisme.
La teneur en O2 du sang veineux coronaire est donc la plus faible de l’organisme.
- Le myocarde est donc le plus gros consommateur d’O2 de l’organisme
La régulation du débit coronaire
- identique à celle du cerveau
- il s’agit d’un processus autonome qui ne dépend pas de l’orthosympathique, autorégulé en
fonction du climat local : toute majoration des besoins entraîne une libération de facteurs, tels
que l’adénosine responsable de vasodilatation.
Tout ceci permet de maintenir l’équilibre entre :
- Les apports en O2 (débit)
- Les besoins en O2 (travail cardiaque)
Le rapport apports / besoins varie dans 2 circonstances :
- l’exercice physique
 le travail cardiaque 

 Le débit  proportionnellement par libération de métabolites vasodilatateurs
(adénosine, …)
 besoins et apports 
- l’angor
 les besoins 
 les apports  par inadaptation du débit coronaire, à la suite soit de la lésion
d’athérosclérose, soit de l’incapacité du cœur à élever son débit
 3 affirmations :
→ le myocarde de l’angineux consomme trop d’O2
→ l’irrigation sanguine est insuffisante et cette inadaptation entraîne la douleur
angineuse
→ stimule le système orthosympathique par réflexe.
b. Trinitrine - Nitrés à action rapide : crise d’angor
Utilisés depuis 125 ans, il s’agit de médicaments que l’on prescrit dans la crise d’angor.
Rôle de la trinitrine
- La trinitrine est un relaxant des fibres musculaires :
 Vasculaires
 surtout un effet de vasodilatation veineuse d’où :
 du retour veineux responsable d’une…
 du débit cardiaque et donc…
 de la conso en O2
 effet de vasodilatation artérielle classique accessoire, non responsable
de l’effet principal
 Non vasculaires (bronchiques, digestives…) : il n’existe aucune application
thérapeutique
 L’effet vasodilatateur veineux est donc responsable de :
 du retour veineux : diminution de la pré-charge
 des résistances périphériques : diminution de la post-charge
Ceci permet donc une régularisation du bilan en O2, malgré la tachycardie
réflexe due à la vasodilatation
- La trinitrine est aussi responsable de la redistribution du sang, des zones saines vers les
zones ischémiques.
Mécanisme d’action de la trinitrine et des dérivés nitrés
R-O-NO2

NO2- (ion nitrite)
NO
Radical thiol SH
R-SNO (nitrosothiol)
GTP
Pharmacocinétique
- La trinitrine est prise par voie sublinguale
 ceci permet d’éviter l’effet de premier passage hépatique
 lors de ce passage hépatique, le médicament est métabolisé : la trinitrine est
détruite à 100% par le foie lors du premier passage
 lorsque la trinitrine est prise par voie sublinguale, elle passe directement dans
la veine jugulaire interne, et donc dans la circulation générale.
- La trinitrine a une action rapide : en 1 à 2 min
- Mais cet effet est de relative courte durée : 20 min
Les effets indésirables de la trinitrine
- Céphalées : dues à la vasodilatation méningée
- Tachycardie : antagonise l’effet coronarien
- Hypotension orthostatique : mais dans l’urgence de l’angor, cela a peu d’importance
- Tolérance :
 décrite depuis 1888 chez les travailleurs des usines d’explosifs qui extrayaient
de la trinitroglycérine (trinitrine)
 en début de semaine, ces travailleurs étaient victimes de céphalées, qui
diminuaient ensuite au fil de la semaine
 ceci met bien en évidence la tolérance à la trinitrine : diminution des effets au
fur et à mesure de la poursuite du traitement
 si on réalise une perfusion de trinitrine, l’effet vasodilatateur s’estompe en
quelques dizaines de minutes
 s’explique par la consommation du radical thiol SH et donc épuisement des
stocks intracellulaires en SH : le NO ne peut donc plus se transformer en
nitrosothiol.
- Dépendance
- syndrome de sevrage : ce sont les symptômes qui apparaissent à l’arrêt du médicament : à
l’arrêt du travail, pendant les week-end ou les vacances, les travailleurs présentaient des
douleurs angineuses ou même des infarctus.
FML
vasculaire
GMPc
RELAXATION