Revue Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes

Revue
mt cardio 2006 ; 2 (6) : 658-71
Cardiomyopathies ventriculaires droites
arythmogènes
Nosologie et implications thérapeutiques
Guy Fontaine , Philippe Charron, Paul Fornès, Françoise Hidden-Lucet, Jérôme Lacotte, Robert Frank
Service de rythmologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83 bd de l’Hôpital, 75013 Paris
<[email protected]>
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Résumé. Les progrès récents de la biologie moléculaire, dont ont bénéficié l’anatomie pathologique et la clinique, ont permis d’isoler un
groupe de maladies affectant le myocarde du ventricule droit dénommées cardiomyopathies du ventricule droit. La « dysplasie ventriculaire
droite arythmogène », le syndrome de Brugada et les tachycardies infundibulaires représentent les formes les plus fréquemment observées en
clinique. Cependant, il existe de nombreuses variantes plus rares, qui doivent être connues des cliniciens en raison des incidences
thérapeutiques allant des médicaments antiarythmiques à l’approche chirurgicale en passant par les méthodes ablatives et le défibrillateur
implantable.
Mots clés : cardiomyopathie, dysplasie ventriculaire droite arythymogène
Abstract. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathies. Recent advances in molecular biology have led to the proposal of the
descriptive term of “right ventricle cardiomopathies” to define a group of diseases affecting the right ventricle. “Arrhythmogenic right ventricular
dysplasia”, Brugada syndrome and right ventricular outflow tract tachycardia are the most frequent forms of presentation. Several rare variants,
recently identified, have also improved our understanding of these cardiomyopathies. This is important for the clinician, because of the
therapeutic consequences. Treatments include antiarrhythmic drugs, surgery, ablative techniques and implantable defibrillators.
Key words: cardiomyopathy, arrythmogenic right ventricular dysplasia
Base historique
Tirés à part : G. Fontaine
658
mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006
doi: 10.1684/mtc.2006.0041
Revue
mtc
La dysplasie ventriculaire droite
arythmogène (DVDA) est la dénomination proposée en 1977, dans un
chapitre de livre rapportant les résultats de la chirurgie antiarythmique
pour le traitement de la tachycardie
ventriculaire [1]. Le terme « ARVC » a
été introduit en 1988 pour souligner la
présence d’une maladie structurelle
du myocarde dans cette entité [2]. Ce
terme a été par la suite adopté dans la
nouvelle classification des maladies
du muscle cardiaque de l’Organisation Mondiale de la Santé et de la
Fédération Mondiale du Cœur. Cependant, il apparaît comme un terme
descriptif général qui est approprié
pour incorporer d’autres maladies,
connues sous un nom différent, ou de
nouvelles maladies identifiées en raison des avancées de la génétique et de
la biologie moléculaire comme l’avait
indiqué, en 1996, Camerini (Trieste),
peu avant la réalisation du premier
congrès mondial sur cette maladie.
Les tachycardies ventriculaires catécholaminergiques et les maladies du
ventricule droit (VD) liées à une anomalie de la desmoplakine en sont des
exemples évidents. Dans ce cadre, la
DVDA, décrite par Marcus et notre
équipe en 1982, reste la forme la plus
fréquemment rencontrée en pratique
[3].
Le terme de dysplasie est d’ailleurs
approprié puisque la « dysplasie »
qualifie un « trouble de développement » [4]. Un exemple saisissant est
l’anomalie de Uhl, d’abord rapportée
au Johns Hopkins Hospital de Baltimore (USA), avec, par endroits, une
absence totale du myocarde du VD
[5]. La pathologie d’un embryon
arythmique (27 semaines) avec un
anévrisme ventriculaire droit évident
et un remplacement surtout adipeux
Zone dysplasique
Noter la profonde
désorganisation
des travées de
cardiomyocytes
Zone
témoin
Figure 1. Ce spécimen unique a été obtenu à la suite d’un avortement spontané à la 27e semaine. Le fœtus était arythmique in utero. La
dilatation du ventricule droit était visible en échosonographie, permettant d’évoquer le diagnostic (Dr Maria Andréa Rustico, Trieste). Les travées
d’adipocytes dissocient les cardiomyocytes. Il existe aussi un peu de fibrose interstitielle (adapté à partir de [6]).
mais avec peu de fibrose, suggère fortement que la maladie puisse commencer dès le stade embryonnaire [6]
(figure 1). Cependant, les arguments cliniques et histologiques montrent que dans certains cas la DVDA est associée à des signes inflammatoires importants et de la fibrose
massive (dite de remplacement) attribuée à un phénomène myocarditique aigu puis, dans certains cas, chronique. Les documents cliniques et histologiques sont en
faveur d’un phénomène acquis dû à l’environnement qui
semble alors se superposer à la structure génétiquement
déterminée de la DVD(A) [7-9].
La classification qui va suivre est basée sur notre
expérience clinique de plus de 300 patients, sur ceux qui
ont été fournis par l’International ARVD Family Network
Liste des abréviations
DVDA : dysplasie ventriculaire droite arythmogène
TV : tachycardie ventriculaire
VD : ventricule droit
VG : ventricule gauche
Group (ARVD-ARVC-Info.com), et sur notre collection de
documents histologiques récoltés à travers le monde de
près d’une centaine de cas provenant de chirurgie antiarythmique, autopsie, biopsie endocardique et greffe du
cœur. Elle inclut également les données récentes obtenues
par la génétique et la biologie moléculaire. En effet, depuis
la découverte du premier gène expliquant la maladie de
Naxos, qui est une forme rare mais spectaculaire de dysplasie du VD (figure 2), due à une anomalie survenant sur
une protéine de jonction intercellulaire (figure 3), on a
pensé que les autres protéines appartenant à la même
structure biologique, les desmosomes (figure 4), déjà suspectées dans la DVDA (figure 5), pouvaient être considérées comme une explication des autres formes cliniques de
cardiomyopathies du VD. C’est ainsi qu’un nombre croissant de molécules a été identifié. Ceci amène à considérer
les cardiomyopathies du VD comme un ensemble cohérent
basé sur une anomalie des protéines situées dans les
desmosomes, constituant donc les « cardiomyopathies desmosomales » à l’intérieur des cardiomyopathies ventriculaires droites.
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Anévrisme de
la paroi libre
du VD
Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes
Maladie de Naxos
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Cheveux laineux
Kératodermie
Gx20
Endocarde
Figure 2. L’Île de Naxos est la plus grande des îles des Cyclades. Elle était un comptoir commercial important des marchands vénitiens entre le
12e et le 14e siècle. La dysplasie transmurale typique du ventricule droit est associée à des signes cutanés expliqués par des anomalies de la
protéine cause de la maladie. Noter la présence de travées de fibres survivantes à l’intérieur du tissu adipeux (flèches).
Classification des cardiomyopathies
ventriculaires droites
DVDA pure
Revue
Phénotype. Cette maladie représente la forme la plus
fréquente des cardiomyopathies ventriculaires droites. La
transmission est héréditaire sous une forme autosomique
dominante avec des expressions variables et une pénétrance elle aussi variable dans les membres de la famille
(20 à 50 %). Elle est généralement découverte pendant
l’adolescence ou chez l’adulte jeune par des arythmies
660
ventriculaires provenant du VD [3]. La mort subite peut
être la première manifestation de la maladie, en particulier
pendant le sport d’endurance et de compétition. C’est le
plus souvent une maladie à évolution progressive mais
elle peut dans certains cas rester stable pendant plusieurs
décennies.
Histologie. Les couches épicardiques et fréquemment
les couches médio-murales du myocarde du VD sont
occupées par de la graisse et de la fibrose (figure 6).
Quelques aspects histologiques suggèrent que le processus pathologique commence dans les couches médiomurales, se prolongeant la plupart du temps vers l’épi-
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Structure moléculaire des desmosomes
Membrane cellulaire
Espace intercellulaire
Cytosol
Cadhérines
desmosomales
Desmine
PP2*
Desmocolline 2
EC1
EC2
EC3
EC4
EA
ICS
IA
DC2
PK*
N
DP I/II*
C
Desmogléine 2*
EC1
EC2
EC3
EC4
EA
IA
ICS
IPL/RUD/DTD
Molécules des plaques :
PK : plakoglobine
DP I & II : desmoplakine I et II
PP : plakophiline
Maladie de Naxos :
Mutation nonsens du fragment C
terminal de PK
Figure 3. La plakoglobine (PK) est la protéine causale de la maladie de Naxos. Elle appartient à la structure intracellulaire du système de jonction
de cellule à cellule situé dans les desmosomes (voir figure 4). Sont aussi représentées sur ce schéma les autres protéines impliquées dans la
DVDA pure, indiquées par un astérisque.
carde, qui peut être totalement remplacé par de la graisse
et de la fibrose, suggérant alors que la maladie progresse
de l’épicarde vers l’endocarde. La fibrose encadre ou
borde généralement les fibres survivantes. L’épaisseur totale du myocarde du VD est nécessaire pour dépeindre la
disposition topographique typique des lésions. Par conséquent, l’histologie est encore à l’heure actuelle « l’étalon
or » pour s’assurer du diagnostic ; encore faut-il que les
documents soient examinés par un expert en ce domaine.
Les formes frustes ou débutantes, en particulier celles
observées dans la famille, restent un problème diagnostique fréquent et difficile. On observe souvent une implication du ventricule gauche (VG). Dans la plupart des cas
l’apex du VG semble recouvert par de la graisse. Cependant, quelques zones focales de fibrose et du tissu adipeux
peuvent être trouvés partout dans l’épaisseur du myocarde
du VG [10]. Ceci peut expliquer la diminution de la
fonction VG trouvée même dans les formes modérées de
la maladie.
Génotype. Les gènes identifiés codent pour la desmoplakine [11], plus récemment la plakophiline 2 [12] et la
desmogléine 2 [13]. Ces gènes codent pour des protéines
qui font partie de la structure des desmosomes, qui jouent
un rôle important dans l’adhérence longitudinale de cellule à cellule (figure 4). Le facteur de croissance (TGFb3)
est un autre gène lié au phénotype de la DVDA [14]. La
plakophilline 2 apparaît actuellement comme le gène le
plus fréquemment impliqué (11 à 43 % des séries, ainsi
que des résultats personnels).
Dysplasie biventriculaire
Phénotype. En raison de la perte importante de tissu
myocardique du VG, cette forme mène fréquemment à
l’insuffisance cardiaque [15].
Histologie. Sous cette forme, on observe la même
anomalie fibro-adipeuse du myocarde dans les deux ventricules. Cependant, la maladie semble progresser de
l’épicarde vers l’endocarde, par opposition à la DVDA
classique, où l’aspect fibro-adipeux semble, au moins
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Revue
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DC1
Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes
Protéines d’adhésion intercellulaires du myocarde
Z
Z
α-Actinine
Sarcomère
Z
Desmine
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Myosine
Desmosome
Filaments
intermédiaires
(Desmine 10nm) Microfilaments
(Actine 5nm)
Cx43
Fascia adherens
Costamère
p 120 cat
Vinculine
Caténine 1
Matrice extracellulaire
Figure 4. Représentation du système d’adhésion intercellulaire (entouré en rouge) et ses relations avec le couple actine-myosine représentant
les protéines impliquées dans la contraction du myocarde. On a aussi représenté les protéines Cx43 des jonctions communicantes (voir texte).
Desmine
Desmosome (Noir)
Myosine
Revue
Figure 5. Anomalies des desmosomes observées en microscopie électronique dès 1969 dans la DVDA (d’après [47]).
662
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Épicarde
Épicarde
Endocarde
Figure 6. Histologie typique de deux cas de DVDA avec mort subite inopinée observées chez des jeunes, l’un durant le sport, l’autre au repos.
Les couches médiomurales et sous-épicardiques (à gauche), les couches médiomurales (à droite) sont occupées par du tissu adipeux et du tissu
fibreux (en orangé à gauche). La faible épaisseur des fibres survivantes est le support de la conduction lente, permettant la genèse des troubles
du rythme. Document de droite dû à l’obligeance du Pr Robert Myerburg (Miami).
dans certains cas, commencer dans les couches médiomurales [16].
DVD sans arythmie
ou au résultat de l’activation des neutrophiles produisant
des post potentiels.
DVD avec défaillance cardiaque
Forme quiescente
Phénotype. Il n’y a aucune arythmie évidente par
opposition à la forme précédente. Ceci pourrait être lié au
fait que le substrat arythmogène est totalement silencieux
ou que des arythmies mineures sont présentes, mais insuffisantes pour conduire à l’hospitalisation. Elles peuvent
être asymptomatiques et parfois découvertes par hasard,
par exemple au cours d’un examen de médecine légale
(figure 6).
Histologie. Sous cette forme, trouvée dans 3,7 % de la
population générale (figure 7), on observe le modèle histologique typique de la DVDA dans la paroi du VD [17].
Cependant, le substrat arythmogène est dormant. Dans
notre compréhension de la maladie, la survenue des arythmies est due au développement des paramètres électrophysiologiques critiques menant à la réentrée soutenue,
Phénotype. Ceci peut être le résultat de deux mécanismes : le premier est dû à la progression du phénomène
dysplasique sur le VD. Il peut en résulter une compression
du VG par une masse de sang inerte pouvant conduire
dans la phase terminale à la création de caillots dans les
cavités droites, mais il peut aussi s’agir du remplacement
de plus en plus de myocarde par de la graisse et de la
fibrose, amenant donc à l’implication du VG par le même
processus physiopathogénique ; le second est dû à une
myocardite superposée (voir ci-dessous). En raison de
l’absence ou de la pauvreté des arythmies, ces cas
peuvent imiter la cardiomyopathie dilatée idiopathique et
conduire à la transplantation cardiaque, dont l’examen
histologique du cœur du receveur va redresser le diagnostic [18].
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Revue
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Épicarde
Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes
35
p = 0,04
p = 0,04
30
Dissociation adipeuse du ventricule droit
60,9 %
Nb de cas
25
20
15
37,7 %
Sans fibrose 35,4 %
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10
Formes quiescentes
3,7 %
5
0
Stade I
Stade II
Stade III
Stade IV
Stade V
Figure 7. Étude de la graisse dans le myocarde du ventricule droit de sujets décédés de causes non cardiaques dans un hôpital général. Ce travail
a mis en évidence la présence de formes quiescentes de dysplasie non arythmogène du ventricule droit et la présence de tissus adipeux sans
fibrose dans ce même ventricule, conduisant à individualiser le syndrome de dissociation adipeuse du ventricule droit.
Travail effectué par le Dr Fabrice Fontaliran (Paris).
Forme aiguë
DVDA + myocardite superposée
Les observations cliniques très évocatrices, aussi bien
que des données histologiques, peuvent montrer diverses
formes de myocardite superposées à la DVDA, suggérant
une susceptibilité particulière du myocarde dysplasique
aux phénomènes infectieux, en particulier viraux (concept
qui peut d’ailleurs être étendu à d’autres formes de cardiomyopathies). On a observé la présence des coxsackies
aussi bien que des adénovirus dans le myocarde des
patients atteints de DVDA [19, 20]. Dans la plupart des
cas, la myocardite implique les deux ventricules. La sévérité de la participation ventriculaire gauche et la vitesse de
progression de la myocardite sont les deux causes déterminantes du pronostic hémodynamique [21]. Elle revêt
plusieurs aspects cliniques bien différents, ce qui brouille
souvent les cartes dans le diagnostic de l’affection.
Forme quiescente
Forme chronique
Phénotype. Signes cliniques modérés de déficience
cardiaque, asthénie, dyspnée...
Histologie. La myocardite guérie laisse des secteurs de
fibrose « de remplacement ». Les lymphocytes ont disparu
ou restent en petite quantité.
Forme chronique active
Phénotype. Asymptomatique.
Histologie. La présence des lymphocytes est commune
(0,1-5,5 %) dans la population générale [22]. Elle semble
néanmoins plus fréquente chez les patients atteints de
DVDA.
Revue
Forme hyperaiguë
Phénotype. Fièvre, asthénie, dyspnée, hypotension artérielle, insuffisance cardiaque fulminante et décès en
quelques jours [23].
Histologie. Infiltration diffuse de cellules rondes, polynucléaires, éosinophiles.
664
Phénotype. Fièvre, douleurs précordiales, troubles de
conduction, signes d’atteinte péricardique à l’échocardiographie. Peut durer de quelques jours jusqu’à plusieurs
semaines ; est associé au relargage des enzymes cardiaques (troponine). Peut précéder de quelques semaines à
quelques mois l’apparition de troubles du rythme.
Histologie. Importance de la biopsie endocavitaire
montrant des cellules rondes (lymphocytes le plus souvent) ce qui peut aussi avoir des implications thérapeutiques (interféron bêta).
Phénotype. Signes cliniques modérés de défaillance
cardiaque, asthénie, dyspnée augmentant avec le temps,
palpitations, syncope...
Histologie. La myocardite progresse à bas bruit, remplaçant de plus en plus le myocarde par de la fibrose. Les
lymphocytes sont présents. La myocardite étant plurifocale, il peut exister dans le même myocarde des zones de
myocardite active associée à des plages de cicatrisation
complète.
Ces multiples formes cliniques dues à la myocardite
expliquent le polymorphisme des présentations cliniques.
Nous pensons que la myocardite superposée est la cause
mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006
Maladie de Naxos
C’est une maladie très rare, découverte dans l’île de
Naxos (Grèce) à propos de 24 patients appartenant à
6 familles (figure 2). La transmission est autosomique récessive. Quelques autres cas isolés ont été découverts à
travers le monde.
Phénotype. Le phénotype est identique à la DVDA
classique ; de plus, il existe des cheveux laineux et une
kératodermie palmoplantaire [24].
Histologie. Association typique d’une DVDA. L’association à des signes de myocardite et des arythmies est
fréquente.
Génotype. La troncation de la plakoglobine est le
facteur monogénique produisant la maladie [25]
(figure 3). Tous les patients sont des homozygotes. Les
hétérozygotes symptomatiques peuvent présenter des tachycardies ventriculaires infundibulaires.
Dysplasie israélienne récessive
due à la desmoplakine
Phénotype. Cette forme récessive découverte dans la
population non juive d’Israël associe les cheveux laineux,
la kératodermie et la DVD, soit une présentation finalement semblable à celle de la maladie de Naxos.
Génotype. La troncation de la desmoplakine est le
facteur monogénique produisant la maladie [26].
Dysplasie vénitienne dominante
due à la desmoplakine
La transmission est autosomique dominante.
Phénotype. Semblable à la DVDA.
Histologie. Semblable à la DVDA.
Génotype. La desmoplakine située en série entre la
plakoglobine et les filaments intermédiaires de desmine
supportant la structure actine-myosine est responsable de
la maladie [27] (figure 3).
Maladie de Uhl : anomalie très rare
Phénotype. Deux formes :
– Forme pédiatrique : nouveau-nés (diagnostic différentiel avec la maladie d’Ebstein) avec insuffisance cardiaque [5] ;
– Forme de l’adulte : arythmies, insuffisance cardiaque
ou les deux [28]. Cette forme a été longtemps et fréquemment confondue avec la DVDA [29].
Base
VD
VG
Interventriculaire
antérieure
Figure 8. Aspect typique de maladie de Uhl de l’adulte. Noter la
transparence de la paroi libre du ventricule droit du fait de l’absence
totale de fibres myocardiques, probablement due à une apoptose
massive et précoce du myocarde de ce ventricule.
Document dû à l’obligeance du Pr Robert Slama (Paris).
Histologie. L’examen pathologique est pathognomonique. Il existe par endroits sur la paroi libre du VD une
absence totale de myocarde consistant seulement en épicarde et endocarde séparés par une couche mince d’adipocytes occupés par les vaisseaux coronaires, qui peuvent
montrer la prolifération anormale de la média. Par conséquent la paroi est, à proprement parler, transparente
(figure 8).
DVDA imitant l’anomalie de Uhl
Phénotype. Un cas (Trochu, Nantes, non publié) avec
VD énorme. Paroi extrêmement mince suggérant l’anomalie de Uhl (toutes les techniques d’imagerie).
Histologie. Cependant, après greffe cardiaque pour
insuffisance cardiaque terminale, une couche mince de
myocarde était présente. La paroi était translucide mais
non transparente. Cette forme est donc différente de l’anomalie de Uhl typique.
Dysplasie spongieuse biventriculaire
Phénotype. Insuffisance cardiaque congestive lentement progressive. Un cas personnel d’origine portugaise
[30]. Aucun autre cas dans la littérature.
Histologie. Disparition totale du myocarde du VD
avec épaississement de l’endocarde et de l’épicarde. VG
dissocié par de la graisse interstitielle avec une fibrose
mineure passant de cellule à cellule, suggérant une apoptose importante [29].
Génotype. Présence de cas familiaux suggérant la
DVDA.
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Revue
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majeure de déclenchement des arythmies et de mort subite. Il en résulte que dans la dysplasie commune, la
présence de phénomènes inflammatoires est plus rare que
l’on peut le penser.
Les mutations de gène expliquant la susceptibilité virale est une question en suspens (communication personnelle de Christine Seidman, Harvard University. CARDIOSTIM 2004).
Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes
Fibres longitudinales
Fibrose
Fibres transversales
d’entre eux chez une maladie structurelle du myocarde,
certains avec des signes d’inflammation, et/ou de la fibrose avec un aspect histologique typique de DVDA [35].
Génotype. Quelques mutations dans SCN5A on été
retrouvées chez 15 à 20 % des patients ayant l’aspect
typique d’ECG de syndrome de Brugada de type I, qui
apparaît maintenant comme un co-facteur et non comme
la molécule dont l’altération est la cause de la maladie
[36].
Note : Le même aspect ECG lié aux anomalies structurelles suggérant la DVDA a été décrit par Nava en 1988.
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Tachychardies infundibulaires
Adipocytes
Figure 9. Patient ayant un ECG de syndrome de Brugada de type I
décédé subitement à l’âge de 32 ans. On trouve, à la jonction entre
les couches physiologiques du myocarde du ventricule droit, dont les
fibres sont d’orientation différentes, la présence de tissu adipeux avec
un peu de fibrose interstitielle.
Document dû à l’obligeance du Pr Pedro Brugada (Aalst).
Tachycardie ventriculaire
catécholaminergique
Phénotype. Épisodes de TV polymorphe juvénile déclenchés par effort ou contrainte psychologique. À haut
risque de mort subite.
Histologie. Deux présentations :
– Avec maladie structure lle du myocarde : histologie
semblable à la DVDA classique [31] ;
– Sans anomalie de structure [32].
Génotype. Mutation du gène codant pour la protéine
RyR2 qui est le récepteur à la ryanodine sur la membrane
du réticulum sarcoplasmique jouant un rôle dans la régulation du calcium intracellulaire [33]. La surcharge calcique serait à l’origine des troubles du rythme. Il s’agit donc
ici d’un phénomène bien différent de la DVDA, où les
troubles du rythme sont principalement dûs à des phénomènes de conduction lente et de réentrée.
Revue
Syndrome de Brugada
(quelques patients évocateurs)
Phénotype. Mort subite nocturne, vertiges, « syncope
vasovagale ». Ce syndrome montre dans certains cas un
aspect proche de la DVDA (figure 9). Néanmoins, l’efficacité de l’isoprénaline dans le syndrome de Brugada est en
contraste évident avec la DVDA, où elle est employée au
contraire pour induire les arythmies ventriculaires. Par
conséquent, il ne faut retenir ici que les patients avec ECG
de syndrome de Brugada qui remplissent les nouveaux
critères de DVDA [34].
Histologie. L’anatomopathologie de quelques cas de
syndrome de Brugada, morts subitement, a montré 38 %
666
Le sous-groupe suivant comporte des arythmies très
communes, qui peuvent être fortement symptomatiques.
Avec le temps, on peut observer chez quelques patients
une progression dans la sévérité des arythmies : extrasystoles isolées, couplées, triplées, épisodes courts de TV non
soutenue, TV soutenue, TV incessante, fibrillation ventriculaire ou même fibrillation ventriculaire d’emblée.
TV infundibulaires
(RVOT VT des Anglo-Saxons) ;
environ 50 % des patients
Phénotype. Extrasystoles, courtes salves réitérées de
tachycardie ventriculaire. Une maladie structurelle du
myocarde a pu être identifiée par des spécialistes d’imagerie.
Histologie. Un aspect typique de dysplasie localisée à
l’infundibulum à été rapporté (y compris l’atteinte des
léiomyocytes des vaisseaux) [30] (figure 10).
TV septale haute
On a observé des cas d’extrasystolie ventriculaire progressant vers la TV incessante. L’exploration intraseptale
avec une aiguille spéciale insérée pendant la chirurgie à
l’intérieur de la partie haute du septum interventriculaire a
montré des potentiels fortement réduits et fragmentés (figure 10).
TV avec extrasystoles ventriculaires
de l’« infundibulum » gauche
Ce sont les LVOT VT des auteurs anglo-saxons ; elles
ont été récemment identifiées. Une maladie structurelle
du myocarde n’a pas encore été rapportée.
Une entité nouvelle : le syndrome
de dissociation adipeuse du VD (DAVD)
Phénotype. Le plus souvent asymptomatique, présence d’un hypersignal à la résonance magnétique nucléaire (conduisant à des « faux diagnostics positifs » pour
la DVDA).
Histologie. La présence du tissu adipeux dans le myocarde ventriculaire droit est connue depuis longtemps par
mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006
Présence massive
de tissus adipeux
Bande de
cardiomyocytes
E1-3 Potentiels intraseptaux
A
Épicarde
B
II
II
III
III
100
E1
E1
E2
E3
E3
Ref.V
Ref.V
Endocarde
Figure 10. Tachycardie ventriculaire infundibulaire. Le patient de gauche, une fille de 16 ans, décède subitement à l’école. L’autopsie montre
une forme localisée de DVDA. Document dû à l’obligeance du Pr Cosnay (Tours).
Le patient de droite a fait des troubles du rythme allant crescendo des extrasystoles infundibulaires aux TV incessantes. L’exploration
peropératoire du septum interventriculaire avec l’aiguille multiélectrode de Dürrer montre des potentiels fragmentés (B) par opposition à ceux
enregistrés dans une zone témoin (A). Il a été revu récemment en rythme sinusal après une intervention « partiellement efficace » (bigéminisme
asymptomatique pendant 6 ans). Patient adressé par le Dr Van Hemel de l’Université d’Utrecht.
les anatomopathologistes. Cependant, son évaluation
quantitative est récente (figure 7). En outre, la graisse dans
le VD semble être spécifique à l’espèce humaine. Ceci est
observé jusqu’à 60 % de la population générale [37]. On
ne l’a pas observé dans le VD de 8 singes non Bonobo
[17]. Par conséquent, la DAVD semble le résultat d’une
mutation, qui s’est produite spécifiquement dans l’espèce
humaine. Fondamentalement, il n’y a aucune fibrose dans
la DAVD, qui est beaucoup moins dangereuse sur le plan
rythmique que la DVDA [38]. Cependant notre expérience personnelle de plusieurs cas, récemment confirmée
par une étude américaine de Boston, a montré de façon
péremptoire que la présence de graisse dans le VD (sans
fibrose) est une cause de mortalité inattendue dans les
suites immédiates de la transplantation cardiaque [39]
(figure 11). Il en va inévitablement de même de donneurs
ayant une dysplasie sévère asymptomatique et passée
inaperçue.
Épicarde
Épicarde
Revue
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E2
Endocarde
Endocarde
Figure 11. Décès quelques jours après une transplantation cardiaque avec insuffisance ventriculaire droite non liée à une hypertension artérielle
pulmonaire. Le document anatomique vérifié par le Pr Thiene de Padoue confirme la présence de tissu adipeux transmural du VD sans fibrose,
donc différent de la DVDA.
mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006
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Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes
Revue
Syndromes limites
Discussion
Prolapsus de la valve mitrale : cette forme est plus
fréquente dans les cas avec transformation adipeuse prédominante [40].
Maladie de Carvajal-Huerta : forme à transmission
récessive, syndromique, affectant principalement le VG
avec fibrose diffuse sans transformation adipeuse. Une
mutation du gène codant pour la desmoplakine a été
rapportée [41].
La cardiomyopathie ventriculaire gauche due à la desmoplakine est controversée [42]. Il s’agit plus probablement de DVDA avec myocardite familiale.
Depuis la découverte de l’anomalie de la plakoglobine
à l’origine de la maladie de Naxos, les autres molécules
situées dans les zones de jonctions mécaniques intercellulaires (desmosomes) se sont révélées susceptibles de
conduire à la même présentation clinique avec des variantes. Par exemple, la maladie de Naxos à transmission
autosomale récessive dont tous les membres sont des
homozygotes est plus sévère que les autres formes de
dysplasie à transmission autosomale dominante. Cependant, un travail encore non publié présenté par l’équipe
du Johns Hopkins à la réunion de l’AHA 2005 (Young
investigator award) a montré une diversification du pronostic en fonction de la protéine d’adhésion intercellulaire
en cause. C’est ainsi que les malades ayant une altération
de la plakophiline 2 ont un pronostic plus sévère en termes
de date de survenue des troubles du rythme graves et de
sévérité de ces mêmes troubles du rythme par rapport aux
autres patients atteints de DVDA mais non liée à la plakophiline 2. C’est la raison pour laquelle nous avons isolé et
non rassemblé dans le même groupe les formes cliniques
appartenant à la même protéine telle que la desmoplakine.
Les cardiomyopathies du VD impliquent dans la plupart des cas des protéines appartenant au domaine des
liaisons mécaniques situées à l’extrémité des cellules cardiaques qui sont placées en série avec les protéines de la
contraction (actine, myosine). Il est intéressant de constater que les anomalies des desmosomes avaient été observées dans la DVDA bien avant l’identification des protéines d’adhésion intercellulaires. Il n’est pas difficile de
penser que les anomalies de ces protéines puissent
conduire à une élimination de certains cardiomyocytes
par apoptose.
En dehors des phénomènes mécaniques, la biologie
moléculaire a aussi apporté une contribution importante à
la compréhension des phénomènes électriques à la base
des troubles du rythme. Un travail ancien de Guiraudon et
al. [47] avait été le premier à rapporter les anomalies des
desmosomes de la DVDA en microscopie électronique
(figure 5). Ceci nous avait amenés à suspecter comme
conséquence une anomalie des jonctions communicantes
jouant un rôle fondamental dans la transmission électrique de l’activation de cellule à cellule. Il a été alors
possible avec la collaboration de l’équipe de Saffitz de
St Louis (Missouri) de montrer par immunohistochimie et
microscopie confocale la sous-expression de la protéine
Cx43 de façon sensible dans le VG et de façon sévère dans
le VD de patients atteints de maladie de Naxos [48]
(figure 13).
En dehors du rôle de ces molécules dans la structure du
myocarde, il est connu de longue date qu’elles appartiennent à la famille des Armadillo qui jouent un rôle important dans l’embryogenèse. Un travail très récent du Bay-
Diagnostic différentiel
– Tachycardie infundibulaire sans maladie structurelle
du myocarde [43].
– Certaines TV catécholaminergiques [44].
– Syndrome de Brugada sans transformation adipeuse.
– Myocardite pure : cette entité produit de la fibrose
associée à des adipocytes en amas qui peuvent mimer la
DVDA sans l’aspect topographique transmural.
– Cardiomyopathie dilatée avec préservation de la
fonction du VG mais TV d’origine droite.
– Sarcoïdose cardiaque : peut mimer la DVDA, toutefois on a observé l’association des deux maladies avec une
fréquence surprenante (figure 12).
– Modèles animaux : on a observé des modèles de
DVDA chez les chats communs [45] et les chiens Boxer
[46].
Figure 12. Granulome pathognomonique de sarcoïdose cardiaque
superposée à une DVDA typique (non présentée). Le mécanisme de
l’association de ces deux maladies rares est à l’heure actuelle inexplicable.
Document dû à l’obligeance de Mme Micheline Long, webmaster de
l’International support group of family members of ARVD, voir texte.
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mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006
Naxos ventricule gauche
Naxos ventricule droit
DAVD témoin
Figure 13. Diminution de l’expression des protéines Cx43 dans le myocarde du VG mais surtout du VD d’une patiente de 16 ans atteinte de
maladie de Naxos morte subitement. Un point important de ce document est le cas témoin sélectionné chez un patient ayant une dissociation
adipeuse du VD (DAVD) typique. Il est frappant de remarquer l’absence de sous-expression de la protéine Cx43 dans ce cas, pouvant expliquer
le faible risque de mort subite arythmique de ces patients.
Document dû à l’obligeance du Pr Jeff Saffitz (Washington University, St Louis, Missouri).
lor’s College de Houston vient de montrer le rôle des WNT
dans l’adipogenèse de la DVDA, un facteur jusqu’ici
inexpliqué [49]. Les protéines de la série des WNT jouent
un rôle de switch dans l’embryogenèse des cardiomyocytes. Lorsque les WNT sont présentes, elles inhibent la
transformation des cellules précurseurs en adipocytes et
favorisent la fabrication des cardiomyocytes. Si les WNT
sont absentes, le frein sur la fabrication des adipocytes est
levé au détriment des cardiomyocytes et l’adipogenèse est
expliquée [50]. Or, nous avons observé dans la maladie de
Naxos une translocation des gammacaténines des desmosomes vers les membranes nucléaires. C’est à ce niveau
qu’interviendraient alors les WNT qui, étant bloquées par
la présence des gammacaténines, vont favoriser le déve-
loppement des adipocytes, et vont donc réagir durant la
vie embryonnaire sur la différentiation cellulaire cardiaque.
Les progrès incontestables de la génétique, dont on
pensait au départ qu’ils allaient donner une vision claire
des maladies génétiques du jeune à risque de mort subite,
ont en fait révélé une situation plus complexe que prévue.
Nous avons vu que les tachycardies ventriculaires catécholaminergiques sont liées à des anomalies du récepteur
à la ryanodine situé sur la membrane du réticulum sarcoplasmique qui jouent un rôle majeur dans le fonctionnement de la contraction par le jeu du calcium. On est donc
bien loin des systèmes de jonction intercellulaires. De
plus, les aspects histologiques observés par différentes
mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006
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Revue
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Sous-expression de la protéine Cx43 dans la maladie de Naxos
Cardiomyopathies ventriculaires droites arythmogènes
Étude du champ électrique cardiaque
I
V1
II
V2
III
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V3
R
V4
L
V5
F
V6
Présence de potentiels
tardifs ventriculaires visibles
après amplification ECG x 10
Tracé ECG normal, en particulier
ondes T positives en précordiales droites
Figure 14. Valeur du traitement du signal pour l’identification de la DVDA chez un patient ayant fait une tachycardie ventriculaire à retard
gauche à 240/mn après un match de football. Diagnostic confirmé par l’angiographie de contraste et l’angioscintigraphie.
équipes ne sont pas concordants. Le même gène pourrait
donc engendrer des phénotypes différents !
Inversement, la dysplasie syndromique de type Naxos
peut être due à la plakoglobine mais aussi, comme on l’a
vu, à la desmoplakine (forme Israélienne). Donc, un même
phénotype qui peut sembler clair avec les moyens d’investigation actuels peut être la conséquence de deux gènes
différents. Il faut encore du temps pour mieux comprendre
les mécanismes physiopathogéniques des cardiomyopathies du VD. Dans le meilleur des cas, on aboutit à 50 %
d’identification du gène en cause, ce qui veut dire que
dans l’autre moitié, le gène, au moins dans les formes
familiales, reste à découvrir. Il se peut aussi que plusieurs
gènes interagissent pour aboutir au déclenchement de la
maladie (rôle possible de gènes modificateurs).
Néanmoins, les apports de la génétique pourraient
ouvrir la voie à des approches thérapeutiques nouvelles, à
partir des anomalies mineures du champ électrique du
cœur mis en évidence par des procédés nouveaux de
traitement du signal (figure 14).
Revue
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