Traitement des maladies inflammatoires chroniques de l`intestin et

C U R R I C U LU M
Forum Med Suisse No 46 13 novembre 2002
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Traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
et de leurs complications (1 partie)
ère
P. Michetti, C. M. Oneta, F. Seibold
Le traitement des patients souffrant maladies
inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
est encore et toujours un grand défi pour l’interniste et le gastroentérologue, en raison de
l’importante variabilité de l’évolution de ces
maladies. Au cours de ces dernières années, de
nouveaux traitements ont été introduits et les
indications aux traitements actuels ont changé.
Lors du congrès annuel de la Société suisse de
Gastroentérologie et Hépatologie (SSGH) à
Interlaken, il a été tenté de donner une sorte
d’aperçu – de «state of the art» – de l’état
actuel des connaissances sur le traitement des
MICI, sur la base de quatre situations pratiques.
En référence à la présentation qui a été faite,
l’article ci-dessous traite du traitement différentiel de la poussée aiguë, de l’entretien de la
rémission, et de la symptomatologie sténosante de la maladie de Crohn. Un article subséquent discutera du traitement de la colite
ulcéreuse, des fistules de la maladie de Crohn
et des manifestations extra-intestinales des
MICI.
Traitement de la poussée
du Crohn et d’entretien
de la rémission
Cas 1
Correspondance:
PD Dr. med. Frank Seibold
Gastroenterologische Abteilung
Inselspital
CH-3010 Bern
Une étudiante de 26 ans se présente avec
une anamnèse de diarrhées depuis 2 mois,
de crampes abdominales récidivantes, d’une
perte de poids de 5 kg et d’une température
de 38,1 °C. Cette patiente fume environ 20
cigarettes par semaine. Elle ne prend pas
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. Sa
sœur de 30 ans souffre d’une maladie de
Crohn iléo-caecale. A l’examen physique, il
n’y a qu’une discrète douleur à la pression
du quadrant inférieur droit de l’abdomen.
Le laboratoire montre un MCV à 78, un
hématocrite à 33% et une VS augmentée à
45 mm/h. La colonoscopie révèle des érosions aphteuses au niveau de l’iléon et des
hémorroïdes internes. L’histologie donne
comme résultat une iléite granulomateuse,
la muqueuse colique étant normale. Le transit sélectif du grêle montre une atteinte des
20 derniers cm de l’iléon, compatible avec
une maladie de Crohn non sténosante.
Quelles sont les options
thérapeutiques chez cette patiente?
Nous avons le choix entre mésalazine, antibiotiques, budésonide et prednisone.
Cette patiente est convaincue par le médecin
qu’elle doit cesser de fumer. Un traitement
est mis en route par mésalazine 4 g. Son état
général s’améliore peu après, mais sa diarrhée s’aggrave. La mésalazine est interrompue et un traitement de ciprofloxacine est
instauré à raison de 2 500 mg par jour.
Une semaine plus tard, la patiente se sent
nettement mieux. Elle n’a plus de douleur et
la consistance de ses selles se normalise.
Après 3 mois de traitement, elle est totalement asymptomatique, et le traitement de
ciprofloxacine est poursuivi à raison de 1 500 mg par jour.
Comment poursuivre le traitement
à ce stade?
Aucun autre traitement, poursuite du traitement par mésalazine, ciprofloxacine (dose?),
traitement d’entretien par 6-mercaptopurine ou azathioprine?
Cette patiente poursuit un traitement d’entretien par ciprofloxacine 500 mg par jour.
Après 6 mois, elle présente une nouvelle
poussée avec douleurs, diarrhée et températures subfébriles. La toxine de Clostridium
difficile est négative, raison pour laquelle la
ciprofloxacine est augmentée à 2 500 mg
par jour, mais les symptômes ne s’atténuent
pas.
Quel traitement proposez-vous
à ce stade?
Antibiotique supplémentaire, ou différent?
Stéroïdes? Infliximab? Azathioprine? 6-mercaptopurine? Méthotrexate?
Cette patiente reçoit alors 40 mg de prednisone et 50 mg d’azathioprine chaque jour.
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Elle s’améliore nettement en l’espace de 48
heures. Après une semaine, la prednisone
peut être abaissée de 5 mg chaque semaine
et l’azathioprine augmentée à 100 mg par
jour (2 mg/kg de poids corporel). Cette amélioration ne dure que 3 semaines. La patiente
présente soudain de violentes douleurs épigastriques, avec des vomissements à répétition. Le laboratoire montre une augmentation de l’amylase à 800 u/l, à la suite de quoi
l’azathioprine est interrompue. Et la patiente récupère à nouveau cliniquement en
l’espace de 48 heures. Mais après diminution des stéroïdes à 10 mg par jour, elle présente à nouveau des crampes et des diarrhées.
Quelles sont alors les options
thérapeutiques
Augmentation de la dose de prednisone?
Infliximab? Méthotrexate?
La prednisone est augmentée à 20 mg/jour,
ce qui améliore très nettement la symptomatologie de la patiente. Elle reçoit une perfusion de 250 mg d’infliximab, ensuite de
quoi la prednisone peut être progressivement diminuée. Un traitement de méthotrexate est abandonné car cette patiente veut
un enfant. Trois mois après la perfusion d’infliximab, elle présente une nouvelle poussée,
bien contrôlée par une seconde perfusion
d’infliximab. L’évolution est ensuite sans
complications sous traitement probiotique.
Traitement de la maladie
de Crohn en phase aiguë
Nous savons maintenant que l’évolution de la
maladie est influencée par des facteurs environnementaux, dont notamment la fumée [1].
L’arrêt de la consommation de nicotine diminue
de moitié le risque de poussée et permet de réduire significativement la prednisone ou l’immunosuppresseur.
Le traitement de prednisone est toujours le
standard du traitement de la poussée du Crohn.
Plusieurs études multicentriques ont pu démontrer l’effet bénéfique de la prednisone dans
le Crohn en phase aiguë, mais environ 50% de
ces maladies intestinales inflammatoires deviennent réfractaires aux stéroïdes au cours de
la première année de traitement, ou les patients
deviennent cortico-dépendants [2].
Le budésonide est une alternative possible pour
le traitement de la maladie de Crohn active, et
s’utilise essentiellement dans l’atteinte iléocaecale. Bien que les études n’aient fait ressortir aucune différence significative entre prednisone et budésonide, certains experts sont
d’avis, en fonction de leur expérience clinique,
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que le budésonide est moins efficace que la
prednisone, surtout dans les évolutions graves
de cette maladie [3].
Les antibiotiques ont une place dans le traitement de la maladie de Crohn active, c’est certain. Plusieurs études ont montré qu’une monothérapie par ciprofloxacine est équivalente à
un traitement de prednisone [4]. Par contre,
une monothérapie par métronidazole est moins
efficace, mais peut parfaitement être utilisée en
association à la ciprofloxacine [5].
Une méta-analyse a montré que l’azathioprine
ou la 6-mercaptopurine agissent chez une
grande partie des patients souffrant d’un Crohn
et ayant une cortico-résistance ou corticodépendance, même s’il faut généralement
attendre 2 ou 3 mois pour que ces substances
déploient leur effet [6].
L’anticorps anti-TNF-alpha, l’infliximab, est
maintenant une bonne alternative chez les patients réfractaires aux stéroïdes ou aux immunosuppresseurs. L’expérience clinique courante
concorde fort heureusement avec les résultats
des études en vue de son admission [7].
Nous pouvons résumer en disant que pour un
traitement adéquat d’une maladie de Crohn en
phase aiguë, il faut tenir compte de son activité
du moment et de son évolution.
Traitement d’entretien chez
les patients souffrant
d’une maladie de Crohn
Le pilier du traitement d’entretien, et ceci surtout pour une maladie de Crohn cortico-réfractaire ou cortico-dépendante, est l’azathioprine
ou la 6-mercaptopurine [8]. La dose usuelle
d’azathioprine est de 2–2,5 mg/kg de poids
corporel, et celle de 6-mercaptopurine de
1,5 mg/kg de poids corporel. En cas d’intolérance à l’azathioprine, le méthotrexate peut
être utilisé comme alternative. L’injection souscutanée ou intramusculaire de 15 mg de méthotrexate est efficace pour maintenir la rémission. Le méthotrexate peut également s’administrer à raison de 7,5–25 mg par semaine par
voie orale (mais pas chez les patients ayant soit
une atteinte iléale, soit subi une résection iléale)
[9]. Dans les rares situations où un traitement
d’entretien par azathioprine, 6-mercaptopurine
ou méthotrexate n’est pas possible, il est possible de donner l’infliximab. Mais il faut savoir
que l’expérience à long terme est encore très
insuffisante. Et des études montrent qu’une
grande partie des patients ayant reçu régulièrement de l’infliximab n’y répond plus après
une année [10].
Quelques petites études ont attribué un certain
rôle dans le traitement d’entretien de la maladie de Crohn à des probiotiques, souches non
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pathogènes d’E. coli (Nissle, 1917) ou Saccharomyces boulardi [11].
La mésalazine n’a pratiquement aucune place
dans le traitement d’entretien d’une rémission
induite par les médicaments [12]. Et son intérêt thérapeutique dans la maladie de Crohn
postopératoire semble limité [13]. Mais certains
experts attribuent à la mésalazine un certain
bénéfice chez un sous-groupe de patients, sur
la base de leurs expériences cliniques.
Les patients traités par placebo ou budésonide
ne se différencient plus de manière significative
après un an en matière de réponse au traitement, c’est pour cette raison que le budésonide
n’a aucune place dans le traitement à long terme
de la maladie de Crohn [14]. Les stéroïdes systémiques n’ont aucune place ici non plus.
Traitement de la
symptomatologie sténosante
de la maladie de Crohn
Cas 2
Un homme de 42 ans se présente au service
des urgences avec des douleurs abdominales, des crampes, des nausées et vomissements à répétition. Cette symptomatologie
s’est installée depuis environ 12 heures. Ce
patient a une maladie de Crohn connue depuis plusieurs années. 4 ans auparavant, il
a subi une résection de 25 cm de l’iléon en
raison d’une sténose. A part une diarrhée
chologène traitée par cholestyramine, ce patient va assez bien depuis lors. Il reçoit régulièrement de la vitamine B12. A l’admission, il présente un abdomen ballonné avec
des bruits intestinaux intenses, une douleur
à la pression et une défense modérées dans
la fosse iliaque droite. Il est afébrile. L’abdomen à vide montre des anses grêles dilatées
avec niveaux hydroaériques, et la TC montre
un iléon distal épaissi. Il n’y a pas d’abcès.
Quelles sont les options
thérapeutiques en cas de symptomatologie sténosante?
Opération; jeûne et expectative; stéroïdes,
infliximab; dilatation endoscopique?
Une sonde gastrique est tout d’abord mise en
place, pour administrer à ce patient beaucoup de liquides. Il reçoit également des liquides par voie intraveineuse, et une corticothérapie est mise en route par cette même
voie. Il ne répond pas à ce traitement après
2 jours, pas plus cliniquement que radiologiquement, et il est donc opéré. Pour réséquer son importante sténose au niveau de
son iléon néoterminal, il faut lui enlever de
nouveau 30 cm d’iléon.
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Comment prévenir les récidives postopératoires de la maladie de Crohn?
Aucun traitement, les récidives ne pouvant
être prévenues; 5-ASA; stéroïdes; métronidazole, azathioprine; méthotrexate?
Après discussion approfondie avec le patient, et à sa demande, une prophylaxie de
récidive est mise en route par azathioprine
(2,5 mg/kg de poids corporel), qu’il tolère
bien. Le patient est asymptomatique depuis
plus de 2 ans.
Sténoses de la maladie de Crohn
Les sténoses se forment généralement sur des
lésions inflammatoires aiguës d’une part, et de
l’autre sur des lésions fibrosées. Ces dernières
ne réagissent pas aux médicaments. L’inflammation aiguë, par contre, qui s’accompagne
d’un œdème de la paroi, répond classiquement
bien aux corticostéroïdes. Les sténoses principalement inflammatoires peuvent souvent très
bien se diagnostiquer aux ultrasons (épaississement des parois dans les secteurs atteints). Il
y a en principe plusieurs possibilités de traiter
une symptomatologie sténosante. A part le
jeûne et la mise au repos du tractus gastrointestinal, p.ex. par sonde gastrique (voir
exemple), les options thérapeutiques sont médicamenteuses, endoscopiques et chirurgicales.
Dilatation au ballonnet
des sténoses du Crohn
Les dilatations au ballonnet sont indiquées pour
les sténoses principalement fibrosées, alors que
les sténoses principalement inflammatoires ne
profitent pas d’une telle intervention à long
terme. Comme les sténoses du Crohn sont souvent en partie fibrosées et en partie inflammatoires, il faut donner un traitement anti-inflammatoire efficace en complément à la dilatation
au ballonnet. La littérature ne comporte pas de
grandes études sur la dilatation au ballonnet
par voie endoscopique. La proportion d’amélioration clinique manifeste oscille entre 62% et
78%. D’après la littérature et notre expérience
personnelle, les résultats obtenus sont pour la
plupart limités dans le temps. Le succès de ce
traitement peut toutefois être maintenu par
dilatations successives. L’incidence des complications atteint 11% [15–17]. La dilatation
n’est pas possible chez une partie des patients,
pour des raisons techniques ou si la sténose est
trop étendue.
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Traitement médicamenteux
des sténoses inflammatoires
Prophylaxie des récidives
postopératoires?
Les stéroïdes restent toujours le traitement de
choix. Ils entraînent la plupart du temps une
décongestion rapide de la muqueuse enflammée et améliorent très nettement la symptomatologie clinique. Certains groupes de travail
leur associent des antibiotiques. Mais aucune
étude clinique n’a été effectuée sur cette manière de faire. En cas de symptomatologie sténosante récidivante, il faut envisager soit une
intervention chirurgicale, soit un traitement
immunosuppresseur à long terme par azathioprine (à une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel) ou 6-mercaptopurine (à une dose de 1–5
mg/kg de poids corporel) (voir ci-dessus). Ces
médicaments permettent de diminuer durablement l’activité de la maladie chez une majorité
des patients, ce qui permet même d’éviter une
opération à certains. Mais avant de commencer
un tel traitement, il faut naturellement discuter
le potentiel des effets indésirables avec le patient. Les plus importants sont leucopénie,
hépatite, pancréatite, alopécie et nausée. Les
contrôles réguliers des examens de laboratoire
et un traitement progressif permettent de reconnaître rapidement les effets indésirables
sérieux, et de les prévenir à temps. En cas d’intolérance à l’azathioprine, il est possible de
donner du méthotrexate (15 mg/semaine en
sous-cutané) en alternative. En plus de sa tératogénicité, ce dernier se caractérise par un profil d’effets indésirables semblable à celui de
l’azathioprine, avec, pour un faible pourcentage de patients, une pneumonie pouvant laisser des séquelles pulmonaires irréversibles,
sous forme de fibrose pulmonaire.
Il est bien connu que 40% des patients Crohn
présenteront une nouvelle poussée symptomatique au cours des 2 premières années postopératoires [18]. Nous savons également que
la probabilité d’une intervention chirurgicale
augmente fortement avec la durée du Crohn.
Après 5 ans, par exemple, elle est d’environ
30%, et de 55% déjà après 10 ans [19]. Pour
cette raison, plusieurs études se sont intéressées à la question de savoir comment prévenir
les récidives postopératoires. Une méta-analyse montre que la mésalazine (5-ASA) a un
effet bénéfique sur la prévention des poussées
postopératoires chez un tel collectif de patients
Crohn [12]. Mais ceci n’a pas été confirmé dans
une nouvelle étude, dans laquelle les patients
ont été traités par 4 g de 5-ASA en postopératoire immédiat [13]. 23% des patients traités
par 5-ASA contre 32% de ceux traités par placebo ont présenté une poussée, cette différence
étant statistiquement non significative. L’analyse des sous-groupes montre cependant un
bénéfice significatif de ce traitement chez les
patients ayant une atteinte isolée du grêle. Le
bénéfice clinique d’un traitement de 5-ASA
comme entretien des rémissions à la phase
postopératoire doit donc être considéré comme
relativement limité.
La corticothérapie est sans aucun doute un traitement très efficace et largement utilisé dans
l’induction d’une rémission de poussée aiguë.
Plusieurs études confirment cependant nettement que le traitement chronique par stéroïdes
systémiques ou budésonide n’est pas significativement meilleur que le placebo [14]. Nous
devons admettre que la 6-mercaptopurine ou
l’azathioprine ont un effet favorable sur l’entretien d’une rémission, même chez un patient
Crohn opéré. Mais nous n’avons pour l’heure
aucune bonne donnée prospective. Des études
sont en cours qui devraient préciser les choses.
Aucune étude prospective n’a de même été entreprise sur l’indication du méthotrexate en
postopératoire. Les antibiotiques et le métronidazole ont également été utilisés dans de petites
études en prophylaxie postopératoire des récidives. A une dose de 20 mg/kg de poids corporel/jour, 7% seulement des patients traités par
métronidazole ont présenté une poussée après
une année, contre 25% de ceux traités par placebo. Après 2 ans de suivi, ces proportions ont
été de 29% contre 43%, également en faveur du
métronidazole. Mais le nombre de ces patients
est trop petit pour qu’il s’en dégage une signification statistique [19].
Opération des sténoses
Les sténoses ne répondant pas au traitement
pharmacologique, inabordables par l’endoscopie pour une dilatation au ballonnet ou occasionnant au patient des douleurs chroniques,
doivent être opérées par résection du segment
grêle atteint ou par stricturoplastie. Les
conglomérats tumoraux notamment, ou les sténoses avec fistules, ne doivent pas d’emblée
être traités par dilatation au ballonnet par voie
endoscopique ni par traitement médicamenteux seul, et le patient doit passer par une opération. Après résection, la qualité de vie de la
plupart des patients s’améliore très nettement,
vu que leurs douleurs ont disparu. Mais l’inconvénient est la diarrhée chologène, surtout
après résection iléale, qui peut toutefois être
traitée par cholestyramine.
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Quintessence
Le traitement de la poussée de la maladie de Crohn reste fondamentalement le même (stéroïdes, antibiotiques). L’infliximab est un complément
nouveau au traitement d’une poussée grave et réfractaire au traitement
classique.
L’azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate doivent être
utilisés pour l’entretien d’une rémission de la maladie de Crohn. Il faut
cesser la consommation de nicotine.
Dans la prise en charge postopératoire de la maladie de Crohn, il est
recommandé d’effectuer une colonoscopie de contrôle après 6 mois, si
l’évolution est favorable. Un traitement médicamenteux par azathioprine
ou 6-mercaptopurine n’est indiqué que si l’activité de la maladie est élevée.
Mais il faut envisager d’administrer ces immunosuppresseurs sans tarder
après chirurgie à répétition ou en cas d’évolution agressive.
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