Adénocarcinome du pancréas
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Adénocarcinome du pancréas A Sa Cunha 1 Adénocarcinome du pancréas • Introduction • Cancer du Pancréas Résécable – Obtention Résection R0 – Place du traitement néoadjuvant • Cancer du Pancréas Borderline et Localement avancé 2 3 Incidence cancer du Pancréas 2010 43 000 2020 2030 62 000 88 000 4 Incidence en France 5 6 Traitement systémique Varghese AM et al. Cancer 2016 7 Guidelines ESMO Ducreux et al. Ann Oncol 2015 8 Adénocarcinome du pancréas Chirurgie = seul traitement « potentiellement curateur » Siegel RL et al. CA Cancer 2016 9 Adénocarcinome du pancréas • Introduction • Cancer du Pancréas Résécable – Obtention Résection R0 – Place du traitement néoadjuvant • Cancer du Pancréas Borderline et Localement avancé 10 Cancer du pancréas résécable « The likelihood of attaining negative surgical margins (R0 resection) is a key criterion for consideration when determining weather a patient is a potential candidate for resection » 1mm Kostantidinis et al. Ann Surg 2012 Chang et al. JCO 2009 11 Obtention d’une résection R0 Bilan préopératoire R0 Chirurgie: Marge rétro-péritonéale Picking GG interaorticocave Abord premier AMS Encrer la pièce opératoire Examen anapath 13 Obtention d’une résection R0 14 IRM • • • Pas de supériorité par rapport au scanner Tumeurs hyso-intenses (5%) Métastases hépatiques intérêt des séquences de diffusion Kim et al, Rad 2010 Soriano et al. Am J Gastroenterol. 2004 15 16 Cancer du pancréas résécable Résécable Borderline Non Résécable Possibilité de résection R0 Absence de métastases Absence atteinte artérielle VMS et Veine Porte libres Atteinte VMS et V Porte* AMS < 180° AMS > 180° Atteinte du tronc cœliaque Thrombose VMS ou VP Envahissement Veine cave ou aorte Pas de résection R0 http://www.nccn.org/ • Chun et al. Ann Surg Oncol 2010 Delpero et al. Ann Surg Oncol 2015 17 R1-R2 Morbidité globale 5-Year Survival Atteinte veineuse = Tumeur borderline Pas de chirurgie première 18 Obtention d’une résection R0 R0 Chirurgie: Marge rétro-péritonéale Picking GG interaorticocave Abord premier AMS 19 Marge rétropéritonéale=Méso pancréas Hémi circonférence droite de l’artère mésentérique supérieure Delpero JR Recommandations SFCD et ACHBT Adham M. EJSO 2012 20 Marge rétropéritonéale=Méso pancréas 21 Abord premier AMS DPC classique Dernier Temps dissection: lame rétro-porte et l’hémi circonférence droite AMS Risque de résection R1 ou R2 22 Abord premier AMS I. Evite la constatation d’une exérèse palliative en fin de procédure II. Facilite la résection veineuse mésentérico-portale III. Contrôle a. pancréatico-duodénales IV. Contrôle artère hépatique droite V. Diminue les pertes sanguines 23 Picking GG interaorticocave systématique + pas de résection 24 Abord premier AMS 25 Abord premier AMS 26 Obtention d’une résection R0 R0 Encrer la pièce opératoire Examen anapath 27 Encrer la pièce opératoire 28 Encrer la pièce opératoire Verbeke et al. BJS 2006 Esposito et al. Ann Surg Oncol 2008 R1 R1 57% 85% 14% 76% Incrément % MR+ 0 mm* 23 % 1 mm ° 61 % 1,5 mm £ 2 mm 63 % 71 % Delpero et al. HPB 2012 29 Faut il proposer un traitement néoadjuvant dans les tumeurs résécables d’emblée? 43 Cancer du pancréas résécable Chirurgie + CT adjuvante = Gold standard Limites 1. Non réalisation du TRT adjuvant 2. Résultats • Taux de R1 • Récidive et décès précoces 44 Non réalisation du traitement adjuvant Pas CT ≥ 1 cycle 6 cycles CT Bras Gemzar N=186 18 (9,7%) 161 (87%) 111 (62%) Oettle, H. et al. JAMA 2013 45 Chimiothérapie 6 Cycles 1 à 5 cycles 68% 30% Facteur pronostique de survie: • CT complète (6 cycles) • Pas le délai (12 semaines) 46 Cancer du pancréas résécable Chirurgie + CT adjuvante = Gold standard Limites 1. Non réalisation du TRT adjuvant 2. Résultats • Taux de R1 • Récidive et décès précoces 47 Taux de résection R1 PHRC Verbeke C, BJS 2006 Campbell F, Histopathology 2009 Esposito I, Ann Surg Oncol 2008 Jamieson NB, Ann Surg 2010 Chang DK, JCO 2009 (1.5mm) Riall TS, J Gastrointest Surg 2005 Delpero et al. HPB 2012 48 Cancer du pancréas résécable Chirurgie + CT adjuvante = Gold standard Limites 1. Non réalisation du TRT adjuvant 2. Résultats • Taux de R1 • Récidive et décès précoces 49 Cancer du pancréas résécable 72.5% 58% 31% ¼ des malades décèdent dans la première année ½ récidivent Améliorer la sélection des malades Oettle, H. et al. JAMA 2007 50 Objectifs du « traitement idéal » • • • • Administration à tous les malades Sélection des malades rapidement progressifs Diminuer taux de R1 Meilleur contrôle local Traitement néoadjuvant 51 Traitement néoadjuvant Bénéfice démontré: NON Pas validé: Aucun essai de phase 3 Possible seulement si inclusion dans un essai Gillen et al. Plos Medecine 2010 52 Traitement néoadjuvant 53 PI : Lilian Schwarz 160 malades (2-2-1) Cancers résécables Critère de jugement Faisabilité et survie à 1 an 54 Take home messages • Evaluation en RCP • Résécabilité ≠ Résécabilité R0 • Obtention résection R0 – Bilan morphologique de qualité – Chirurgie optimale • • • • Résection du méso pancréas Abord premier AMS Picking interaorticocave Encrage de la pièce opératoire • Evaluer la place du trt néoadjuvant 55 Adénocarcinome du pancréas • Introduction • Cancer du Pancréas Résécable – Obtention Résection R0 – Place du traitement néoadjuvant • Cancer du Pancréas Borderline et Localement avancé 56 Cancer du pancréas borderline et LA Borderline Atteinte VMS et V Porte* AMS < 180° http://www.nccn.org/ LA Non Résécable AMS > 180° Atteinte du tronc cœliaque Thrombose VMS ou VP Envahissement Veine cave ou aorte 57 Cancer du pancréas borderline et LA Guidelines ESMO Ducreux et al. Ann Oncol 2015 58 Cancer du pancréas borderline ou LA Quel traitement d’induction? Place Chirurgie secondaire? Quels résultats? 59 60 Traitement d’induction FOLFIRINOX: 3 mois RCT( Folfox) 61 Traitement d’induction Avant Après Chirurgie? 62 Chirurgie ypT3N0 (0/ 31)R0 63 Cancer du pancréas borderline et LA Place Chirurgie secondaire? Evaluation de la réponse Quels patients opérés Quels résultats? Taux de résection secondaire Morbi-mortalité Oncologiques 64 Evaluation de la résécabilité Jan 2015 Ferrone CR et al. Ann Surg 2015 65 Evaluation de la résécabilité Bilan morphologique mauvaise évaluation de la résécabilité Ferrone CR et al. Ann Surg 2015 66 Evaluation morphologique Chirurgie d’emblée N=42 Traitement Induction N=38 « Borderline » or Locally advanced n Radio-chimiothérapie Chimiothérapie 31 6 Radiothérapie 1 Cassinotto et al. Eur J Radiol 2012 67 Evaluation morphologique Spécificité Faux positifs Concordance Chirurgie d’emblée 88% 10% 83% Trt Néo-adjuvant 52% 39% 58% p 0.003 0.005 0.039 Cassinotto et al. Eur J Radiol 2012 68 Faux positifs Résection R0 69 Faux positifs Après RCT Persistant arterial encasement Coeliac trunk Tumor ypT0N0R0 70 Evaluation morphologique Facteurs associés à la résécabilité – Diminution contact veineux 100% de résécabilité – Diminution contact vasculaire 91% de résécabilité – Pas la diminution taille tumeur Cassinotto et al. Radiology 2014 71 Cancer du pancréas borderline et LA Place Chirurgie secondaire? Evaluation de la réponse Quels patients opérés Quels résultats? Taux de résection secondaire Morbi-mortalité Oncologiques 72 Taux de CA 19-9 après traitement • Sa Cunha et al. 2008, IHPBA – Taux de CA 19-9 corrélé au degré de réponse tumorale – Taux de CA 19-9 prédictif de résécabilité secondaire CA 19-9 (UI/ml) n Resecabilité / n (%) p > 200 9 2 (22%) 0,035 < 200 18 13 (77%) • Ching Wei D Tzeng, Katz et al. HPB 2014 – Taux de CA 19-9 corrélé à la résécabilité – Baisse du CA 19-9 prédictif de résécabilité secondaire CA 19-9 Non réséqués Réséqués p Médiane 222 UI/mL 49 UI/mL <0,001 < 200 UI/mL n=27 (47%) n=74 (88%) <0,001 73 A qui proposer la chirurgie RE-STAGING • Evaluation clinique • CA 19-9 • CT- scan (Recist) Réponse ou stabilité Exploration chirurgicale 74 A qui proposer la chirurgie RE-STAGING Evans et al. Ann Surg Oncol 2015 75 Chirurgie Eliminer une contre-indication Abord premier des vaisseaux Biopsie des gaines vasculaires 76 Cancer du pancréas borderline et LA Place Chirurgie secondaire? Evaluation de la réponse Quels patients opérés Quels résultats? Taux de résection secondaire Morbi-mortalité Oncologiques 77 Résection secondaire Etude monocentrique rétrospective : de Juin 2005 à Mai 2013, OMS 0-1, Borderline selon les critères du MD Anderson 72 patients GEMOX 5 cycles [3-8] 17 patients Chirurgie d’emblée n=8 Progression n=7 CI RCT n=2 18 patients Progression n=12 En cours de CRT n=4 AEG n=1 Perdu de vue n=1 RCT n=55 45-54 Gy et Cap Laparotomie n=37 3 patients M+ Chirurgie à visée curative n=34 (47%) DPC n=25 et SPG n=9 Hentic O et al, JFHOD 2014 78 Résection secondaire 253 borderline ou localement avancé Borderline LA Résection 68,5% 26,1% Résection R0 63,5% 22,5% 79 Résection secondaire Tumeurs borderline mFOLFIRINOX★ X 4 N=21 (95%) N=22 ★ mFOLFIRINOX: - RCT (CAP + 50,4 Gy) mg/m2 oxaliplatine 85 J1 2 irinotecan 180 mg/m J1 AF 400 mg/m2 J1 5-FU 2400 mg/m2 x 48 h Toxicité: grade 3-4 50% - CR: 2 PR: 4 SD: 14 PD: 2 Toxicité: grade 3-4 36% CHIR Gemcitabine 2 mois N=15 (68%) N=10 R0: N=14 (93%) Résidu tumoral < 5%: 7 (47%), dont 2 CR Pas de décès postop Katz MH et al., ASCO 2015, A 4008 Katz MH et al., Jama Surg 2016 80 Résection secondaire 77 borderline ou localement avancé Décès Toxique Arrêt pour Toxicité Nbre de cycles (médian) Taux de RO Stabilisation 0 6% 5 (1-30) 28% 84% Marthey et al. Ann Surg Oncol 2015. 81 Résection secondaire Suivi 15 mois Médiane de Survie globale: 22 mois Radiothérapie: 66% Chirurgie secondaire: 36% Marthey et al. Ann Surg Oncol 2015. 82 Cancer du pancréas borderline et LA Place Chirurgie secondaire? Evaluation de la réponse Quels patients opérés Quels résultats? Taux de résection secondaire Morbi-mortalité Oncologiques 83 Morbidité Diminution du taux de fistule pancréatique Diminution de la morbidité Ferrone CR et al. Ann Surg 2015. Cheng TY et al. Ann Surg Oncol 2006 Denost Q et al. HPB 2013 84 Cancer du pancréas borderline et LA Place Chirurgie secondaire? Evaluation de la réponse Quels patients opérés Quels résultats? Taux de résection secondaire Morbi-mortalité Oncologiques 85 Résultats anapath Downstaging T et N Taux de résection R0 identiques Ferrone CR et al. Ann Surg 2015. Denost Q et al. HPB 2013 86 Survie Suivi Médian 11 mois Suivi Médian 21 mois Ferrone CR et al. Ann Surg 2015. Denost Q et al. HPB 2013 87 Etude multicentrique AGEO / FRENCH 20 centres BR / LA PA Folfirinox +/- Radiothérapie Chirurgie (Nov. 2010 et Déc. 2013) Suivi médian: 38,3 mois Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 88 Etude multicentrique AGEO / FRENCH Total n=80 BR n=47 LA n=33 p Nb cycles FOLFIRINOX α 6 (+/-3) 5 (+/-2) 6 (+/-5) 0,06 Nb cycles FOLFIRINOX >6 19 (24%) 7 (15%) 12 (36%) 0,02 Radiochimiothérapie 52 (65%) 31 (66%) 21 (64%) 0,50 8,1 (+/- 4,2) 8,1 (+/- 3,3) 8,2 (+/- 5,2) 0,38 Diagnostic-chirurgie (mois) Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 89 Etude multicentrique AGEO / FRENCH Total n=80 DPC n=64 (80%) SPG n=14 (18%) TP n=2 (2%) 3 (4%) 2 (3%) 1 (7%) 0 Morbidité(Clavien 3-4) 18 (23%) 12 (19%) 6 (43%) 0 Durée hospitalisation 16 (+/- 11) 16 (+/- 11) 17 (+/- 12) 22 (+/- 10) Mortalité (< 30 days) 2 (3%) 2 (3%) 0 0 Fistule pancréatique Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 90 Etude multicentrique AGEO / FRENCH R0 Stade ypTNM ypT0-1N0 ypT2-4N0 ypTxN1 unknown Total BR + R LA n=80 n=47 n=33 84% 83% 85% 0,53 21 (26%) 35 (44%) 23 (29%) 1 (2%) 13 (28%) 21 (45%) 12 (25%) 1 (2%) 7 (24%) 14 (43%) 11 (34%) 0 0,44 p Réponse histologique complète ypT0N0 n=12 (15%) Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 91 Survie Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 92 Survie Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 93 Survie: valeur pronostique de la pMR Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 94 Survie: valeur pronostique de la pMR Pietrasz et al. Ann Surg Oncol 2015 95 Conclusion Les malades ayant des tumeurs borderline ou LA doivent être réévalués pour déterminer la possibilité d’une chirurgie secondaire. Les candidats à une chirurgie secondaire sont Patient jeune en bon état général Diminution ou normalisation des marqueurs Sans progression sur le bilan morphologique 96 Etudes Folfirinox ± Rxt en induction 1.Bonne tolérance 2.Réponse objective ou stabilité > 80% 3.Place de la radiothérapie? 4.Diminution des complications (FP) 5.Downsizing et downstaging 6.Survie ≈ Survie des malades opérables d’emblée Evaluation dans un essai randomisé 97 Etude PANDAS - Prodige 44: T Conroy Cancer du pancréas Borderline Etude de phase II, randomisée multicentrique, évaluant l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante par mFolfirinox, suivie ou non d’une radiochimiothérapie concomitante avant chirurgie d’un adénocarcinome du pancréas à la limite de la résécabilité Etude NEOPAN: M Ducreux Cancer du pancréas Localement avancé Etude de phase III, randomisée multicentrique, FOLFIRINOX VS GEMCITABINE, suivie d’une radiochimiothérapie 98 99 Clin Cancer Res; 21(8) April 15, 2015 100
