Proposition d`un sujet de stage de recherche Année 2016

Proposition d’un sujet de stage de recherche Année 2016‐2017 Numéro et type de labellisation du laboratoire : Agents Pathogènes et Inflammation : EA 4266 Université de Franche‐Comté Nom des responsables du stage et coordonnées  Directeur d’équipe : Pr G HERBEIN  Directeurs de mémoire : Pr T THEVENOT – Pr E MONNET Adresse du Laboratoire : Service d’hépatologie CHRU Jean‐Minjoz et CIC INSERM 1431 Hôpital Saint Jacques 25030 Besançon Cedex Présentation du sujet Titre : Evaluation de l’intérêt clinique de la copeptine sérique chez le patient cirrhotique avec ascite Profil souhaité du candidat : étudiant souhaitant acquérir une expérience en recherche clinique au sein d’une équipe clinique d’un CHU (suivi d’une étude multicentrique, réalisation d’une analyse statistique, rédaction article) Résumé : L’apparition d’une ascite chez le patient cirrhotique est un événement fréquent (environ la moitié de ces
patients développe une ascite après 10 ans d ‘évolution) et marque un tournant évolutif dans l’histoire
naturelle de la cirrhose (30% de survie à 5 ans, et 20% à 1 an lorsque l’ascite devient réfractaire). C’est
essentiellement chez les patients cirrhotiques avec ascite que nous avons besoin d’outils fiables pour
évaluer le stress inflammatoire (liée essentiellement à la translocation bactérienne intestinale) et mieux
déterminer le pronostic de ces patients.
Notre équipe s’intéresse à l’évaluation des biomarqueurs du stress au cours de la cirrhose, comme la
CRP et le cortisol libre sérique. L’arginine vasopressine (AVP) est également une hormone du stress
impliquée dans la physiopathologie de la cirrhose mais son dosage reste difficile en routine car sa demivie est brève (quelques minutes) et manque de reproductibilité. La copeptine est le fragment C terminal
de la pré-proAVP et est libérée dans le sérum de façon équimolaire à l’AVP. Ainsi les concentrations de
copeptine reflètent étroitement la production d’AVP, que ce soit chez les sujets sains ou en situation de
stress comme le sepsis. Le principal intérêt de la copeptine est sa stabilité dans le sérum et la facilité de
son dosage.
Nous avons récemment montré que la concentration sérique de copeptine augmentait avec la sévérité de
la cirrhose et avait une valeur pronostique chez des patients ayant une cirrhose de gravité variée
(Moreno JP, et al. Liver International 2013 et Kerbert A, et al. Liver International 2016).
Nous manquons cependant de données évaluant les relations entre les concentrations de copeptine et les
marqueurs du stress inflammatoire. Nous souhaitons donc constituer une cohorte de 100 patients
cirrhotiques avec ascite hospitalisés pour une complication de la cirrhose et provenant des hôpitaux de
Besançon, Reims et Nancy pour analyser les corrélations entre la concentration plasmatique de
copeptine à l’admission et 1/ la sévérité de la cirrhose (scores de Child-Pugh et de MELD) et la
natrémie ; 2/ les marqueurs d’inflammation systémiques (CRP, leucocytes, IL-6 et les
lipopolysaccharides).
Les patients inclus seront des patients cirrhotiques avec ascite et hospitalisés pour une durée de plus de
48h. Ne seront pas inclus les patients dont l’ascite n’est pas liée à une hypertension portale (carcinose
péritonéale, ascite pancréatique, etc) et les patients ambulatoires. Les patients auront des prélèvements
sanguins dans le cadre de cette étude à J0, J7-J15, M3 et M6.
Ce projet a été financé (bourse de 5000 euros) par le Club Francophone pour l’Etude de l’Hypertension
Portale lors du congrès de l’Association Française pour l’Etude du Foie en septembre 2015. Le
promoteur de cette étude est le CHRU de Besançon. Les formalités administratives (déclaration à
l’ANSM et accord du CPP-Est) ont déjà été faites et cette étude est ouverte sur Besançon depuis le
28/04/16.
Objectifs
Objectif principal :
Analyser les corrélations entre la concentration plasmatique de copeptine à l’admission et 1/ la sévérité
de la cirrhose (scores de Child-Pugh et de MELD) et la natrémie ; 2/ les marqueurs d’inflammation
systémiques (CRP, leucocytes, IL-6 et les lipopolysaccharides).
Objectifs secondaires:
Estimer pour chaque variable testée (CRP, IL-6, LPS et copeptine) sa performance (courbes ROC)
pour prédire le décès et la survenue d’autres complications de l’HTP (hémorragie digestive,
encéphalopathie, infections) à 6 mois.
Evaluer l’intérêt pronostique de la variation de la copeptine entre J0 et J7‐J15 sur les évènements liés à la cirrhose (décès, hémorragie digestive, encéphalopathie, infections) à 6 mois. Réaliser une analyse univariée (test du Log Rank) puis multivariée (modèle de Cox), pour déterminer
les variables associées à un risque accru de décès à 6 mois.
Durée du projet : projet réalisable en 1 an Mots clés (5 max.) : Cirrhose‐ stress inflammatoire‐ marqueurs pronostiques Caractéristiques générales du sujet (plusieurs choix possibles) : évaluation des actions de santé pidémiologie clinique épidémiologie en population Indemnité conventionnelle de stage : Oui CONTACTS : Pr Thierry THEVENOT tthevenot@chu‐besancon.fr Pr Elisabeth MONNET elisabeth.monnet@univ‐fcomte.fr