F – ß-bloquants (en augmentant la dose progressivement)
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Pascal Chaumont et Mélanie Le Hô 06/10/12 Pharmacologie, Pharmacologie de l'angor et de l'insuffisance cardiaque, Pr BELLISSANT ERIC Diapo dispo sur le réseau pédagogique (diapo de l'année dernière encore d'actualité cette année) Pharmacologie de l'Angor I- Physiologie de la circulation coronaire Les facteurs déterminants la consommation en oxygène du myocarde (MVO2) sont: - FC (le plus gros consommateur) - Tension Pariétale du ventricule gauche. Elle dépend de : * la pression intraventriculaire de remplissage (précharge) * la pression intraventriculaire d'éjection (postcharge) : augmente notamment en cas d’HTA * volume ventriculaire * épaisseur de la paroi ventriculaire - Contractilité - Durée d'éjection systolique Donc, plus ces facteurs augmentent, plus la MVO2 augmente. Le débit coronaire Qco = 5% du QC (débit cardiaque) L'extraction de l'O2 est de 75%. Ainsi, l'augmentation des besoins en O2 n’est satisfaite que si le débit augmente, sinon déficit. II- Physiopathologie de l'Angor L’angor correspond à un déséquilibre entre besoins et apports en O2 au niveau du myocarde, avec les besoins qui deviennent supérieurs aux apports. Les causes : * Athérosclérose : empêche la vasodilatation => Angor d'effort (la douleur apparaît toujours pour le même niveau d'effort) Ici, le débit n’augmente pas avec l’augmentation des besoins en O2 du myocarde. 1/19 * Spasme des artères coronaires soit saines, soit athéromateuses => Angor de repos = Angor de Prinzmetal (apparaît surtout la nuit, le débit au repos est insuffisant pour assurer la MVO2 de repos) 2 types d'angor : - Angor stable (effort ou repos) : importance de l'athérome et/ou des spasmes - Angor instable : importance des plaquettes dans la physiopathologie (risque de thrombose). On est dans un stade entre angor stable et infarctus du myocarde. L'angor instable est une crise d'angor qui se prolonge et tend à évoluer vers un infarctus. A traiter de façon urgente ! III- Pharmacologie du traitement de l'angor A - Bases pharmacologiques Angor stable: * Augmentation des apports (chirurgie : pontage, dérivation veineuse) : - difficile : le débit et la vasodilatation coronaires sont déjà au maximum - problématique : Vol Coronaire (vasodilatation en territoire sain des artères coronaires non athéromateuses = le sang est détourné vers les territoires sains et les artères coronaires n’irriguent pas assez les territoires non sains, ce qui peut entrainer infarctus ou angor. Dérivation supplémentaire du sang vers des territoires déjà correctement irrigués au dépend des territoires malades du fait d'une meilleur réponse des territoires sains, ce qui aggrave la maladie) * Diminution des besoins : anti-angoreux actuels Angor instable: idem que l'angor stable + traitement anticoagulant (sinon thrombose puis infarctus) B - Médicaments utilisés contre l'angor 1-Dérivés nitrés Trinitrine ou Tinitroglycérine a - Propriétés Test diagnostic: si avec la trinitine, la douleur passe alors c'est un angor sinon c'est un infarctus. La trinitrine entraîne une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires par action directe. 2/19 b - Mécanismes Les mécanismes de cette relaxation sont : - stimulation de la guanylate cyclase : augmentation du GPMc (entraine un relaxation des FML comme lors d’une augmentation de l’AMPc) - inhibition de la thromboxane synthétase : augmentation de la synthèse de PGI2 qui elle aussi est vasodilatatrice. La trinitrine va donc entraîner une vasodilatation généralisée touchant autant (même plus) le système veineux que le système artériel (alors que les autres médicaments agissent uniquement sur les artères). c - Effets - Vasodilatation veineuse : baisse de la pression de remplissage (pré charge) et du volume du VG - Vasodilatation artérielle : baisse de la post charge et du temps d'éjection du VG - Baisse de la PA donc augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité réflexes donc augmentation de la MVO2 (le développement de ces systèmes va donc à l’encontre de l’objectif du traitement) - Vasodilatation coronaire en IV ou en intracoronaire (principalement lorsqu’on donne la nitroglycérine par voie veineuse ou coronaire ; phénomène pas évident quand on la donne par voie orale) Si une trop forte dose est administrée, les effets favorables diminuent par l'augmentation de la FC (à cause de la diminution de la PA) d - Pharmacocinétique Résorption: - voie sublinguale : rapide, biodisponibilité importante (70-80%), sert de test diagnostic, parfaitement adapté à la crise d'angor. - voie orale : plus lente, effet de 1er passage hépatique (destruction partielle) , biodisponibilité = 10-20%. - Phénomènes saturables et augmentation de la biodisponibilité avec la dose. Métabolisme hépatique Élimination rénale : ½ vie de 20min Délai et durée d'action: - sublinguale : début 1-2min / durée 30min - orale : début 20min / durée 30min (ou +) puis en traitement chronique: - transcutanée : pas de premier passage hépatique, effet plus long (toute la journée). - IV phase aiguë de l'IDM (utilisé en Unité de Soin Intensif), décompensation de l'IC chronique (ICC), l'effet dure le temps de la perfusion. On ne peut pas utiliser les nitrés au delà d'une dose qui fait baisser la PA. 3/19 e - Effets (résumé) f - Effets indésirables - Rougeur du visage,céphalées - Hypotension orthostatique - augmentation de la tension intraoculaire Contre indication : Myocardiopathie obstructive g - Utilisation thérapeutique - Crise angineuse - Traitement curatif par voie sublinguale - Traitement préventif à prendre avant la cause déclenchant l'effort h - autres dérivés nitrés - DNIS (dinitrate d'isosorbide) (le plus utilisé) , MNIS (mononitrate d'isosorbide ) (voie orale) Même indication que la trinitrine, utilisé dans les crises angineuses, en traitement de fond de maladie coronarienne, et en urgence) - PETN (penta ---truc –> on s'en fout) - Molsidomine ( Corvasal) 4/19 2 - Béta-bloquants Première indication historique dans le traitement de l'angor. a - Propriétés - Baisse la FC (baisse MVO2) - Baisse la contractilité (baisse MVO2) - Baisse la conduction AV - Redistribution du sang au profit des zones sous-endocardiques => anti-angineux b - utilisation thérapeutique Tous les béta-bloquant ont un effet anti-angoreux équivalent. Il faut augmenter les doses de façon progressive jusqu'à: - l'effet thérapeutique - une bradycardie de repos <50/min Utilisé en traitement de fond de maladies coronariennes, mais pas pour une crise d'angor car le temps que les bétabloquants agissent...le patient a de grandes chances de s'envoler. Associé à la trinitrine en cas de crise douloureuse, ils baissent la tachycardie et diminuent l'effet inotrope +. Ce qui diminue les effets indésirables de la trinitrine notamment = effet synergique. Il ne faut pas interrompre brutalement les bétabloquants ! Effets → Dans l'angor stable : ils baissent le nombre de crise et augmente la tolérance à l'effort. Pas d'effet dans l'angor spastique. Dans l'angor instable, ils baissent le risque d'IDM En prévention secondaire, ils diminuent la mortalité de 20% au cours de la 1ére année suivant un IDM. Les dérivés nitrés sont utilisés dans le traitement de la crise angineuse et la prévention tandis que les bétabloquants sont utilisés pour le traitement au long court. 3 - Les antagonistes calciques - Vérapamil , isoptil® (utilisé aussi contre l'hypertension) - Diltiazem, Tildiem® (utilisé aussi contre l'hypertension) - Bépridil, Cordium® (= antagoniste calcique pur, pas utilisé dans les traitement antihypertenseurs, spécifique à l'angor) - Nifédipine, Adalate® (utilisé aussi contre l'hypertension) a - propriétés - Blocage de l'entrée du Calcium à travers les canaux VOC des cellules cardiaques contractiles, du tissu nodal et vasculaire. 5/19 b - effets pharmacologiques - Vasodilatation systémique qui diminue la PA et la postcharge - Baisse de la FC et donc de la MVO2 - Baisse de la contractilité et donc de la MVO2 - Vasodilatation coronaire c - utilisation thérapeutique *Angor stable : diminue le nombre de crise et augmente la tolérance à l'effort *Angor instable : effet symptomatique et pas de variation du risque d'IdM ==> effet anti-spasme Ceux ne sont pas les meilleurs anti-angineux, on a des effets cardiaques et vasculaires. d - associations - DHP + bétabloquants (β-) limite la compensation réflexe d'origine sympathique - Autres : contre indication → AC (antagoniste calcique) + β- (majore l'effet inotrope) Abord du ttt angineux Dérivés Nitrés Béta-bloquants Antagonistes calciques Vasodilatation coronaire * + - + 0 +/- 0 + Diminution des déterminants de la MVO2 *baisse de précharge *baisse de postcharge ** + (pression aortique) + Baisse de la fonction chronotrope 0(a) + +(isoptile, tildiem, cordium)(b) -(DHP) Baisse de la fonction inotrope 0/- + +/- selon les medicaments + 0 Mise a l'abri des effets des 0 décharges de catécholamines 4 - Amiodarone (Cordarone) 6/19 a – Propriétés - Effets anti-adrénergiques a et b mais non compétitifs sans blocage des récepteurs : diminution FC - Effets vasodilatateurs périphériques b - Utilisation thérapeutique - IV : traitement anti-arythmique - PO (dose de charge) : angor stable (effet comparable à ceux des β-) c - Effets indésirables - Molécule iodée : risque d’hypo ou d’hyper-thyroïdie - Photosensibilisation - Accumulation de dépôts cornéens réversible à l’arrêt dutraitement - Neuropathie périphérique - Fibrose pulmonaire 5 - PERHEXILINE (PEXID) (pas traité en cours) a – Propriétés - Effet antagoniste calcique - diminution FC à l’effort b – Pharmacocinétique - Cinétique non linéaire : augmentation ½ vie avec augmentation des doses - Métabolisme hépatique : hydroxylation (test à la débrisoquine) * 10 % de métaboliseurs lents : ½ vie > 1 mois * 90 % de métaboliseurs rapides : ½ vie 2-6 jours c - Utilisation thérapeutique - Angor résistant aux autres traitements disponibles - Surveillance clinique et biologique étroite des patients d - Effets indésirables - Polynévrite périphérique - Hépatite - Hypoglycémie parfois mortelle - Amaigrissement 7/19 Pharmacologie de l'insuffisance cardiaque I - Physiopathologie de l'insuffisance cardiaque A – Introduction Définition : inadéquation entre les besoins en O2 des tissus périphériques et la capacité du cœur à répondre à ces besoins. L'insuffisance cardiaque est une maladie assez redoutable car elle s'auto-entretient, voire s'auto-aggrave en raison de l'existence d'un cercle vicieux et une dégradation perpétuelle de la fonction cardiaque. Fig 3 : cercle vicieux des mécanismes d’adaptation de l’insuffisance cardiaque. - Tonus sympathique : B bloquant - Renine angiotensine : inhibiteur de l'angine de conversion - Aldostérone: diurétique thiazidique + antialdostérone L’insuffisance cardiaque se traduit par une du débit cardiaque (QC) dans 95-99 % des cas. Cette du QC entraîne un certain nombre de conséquences : - de la pression artérielle Donc : l'organisme stimule les grands systèmes régulateurs de la PA : - stimulation du système 0 : vasoconstriction -stimulation du SRAA : VC + hyperaldostéronisme entrainant une rétention hydrosodée - stimulation de la vasopressine : rétention hydrique → tout ceci conduit à une de la volémie et une des résistances => et donc une de la post-charge - si le myocarde est un peu défaillant : du QC 8/19 Face à ce cercle vicieux il y a 2 possibilités de traitements: soit par médicaments qui stimulent le cœur : inotropes + (digitaliques aux propriétés toni cardiaque), soit par des médicaments qui luttent contre la vasoconstriction (-bloquant : prazosine ; ou dérivés nitrés), la rétention hydrosodée (diurétiques) et diminuent la post-charge. Digitaliques et diurétiques ont prévalus pendant longtemps jusque dans les années 1990. En 1987- 88 est arrivé une révolution dans le traitement de l’insuffisance cardiaque : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) qui luttent contre la stimulation du SRAA. Il ont montré un gain énorme sur la mortalité (1 ère révolution). Dans les années 90, 2ème révolution, des essais ont aussi été effectués pour lutter contre la stimulation du : les ß-bloquants qui, à doses faible et progressives améliorent l’IC (ex :carvédilol). Ils ont longtemps été contre-indiqués dans l’insuffisance cardiaque. 3ème avancée : l’hyperaldostéronisme étant indépendant du SRA, on a testé avec succès l’anti-aldostérone qui apporte des bénéfices en plus des autres composés utilisés dans le traitement(ex : spironolactone). Les digitaliques sont utilisés depuis l’antiquité, mais depuis les années 90, on a démontrés qu’ils n’avaient pas une efficacité majeure dans l’amélioration de l’IC à rythme sinusal. Leurs indications ont donc été réduites. Ils ne sont pas complètement abandonnés mais aujourd’hui le traitement utilisé pour L’IC c’est : l’association diurétiques/IEC à laquelle on adjoint ß-bloquants et anti-aldostérone. Les inotropes + ont une place réduite donc et sont utilisés surtout dans les poussées d'IC en urgence. Traitement : métaphore d'un cheval qui traine une carriole pleine de tonneaux dans une côte et qui peine ( post charge) : - Première stratégie : a été de « fouetter le cheval » (traitement par les sympathomimétiques et les digitaliques : inotropes +) mais conduit surtout à l'épuisement à moyen et long terme. - Aujourd'hui, l'objectif est plutôt de diminuer la charge de travail (« alléger le poids de la carriole »), diminuer la post-charge : et ainsi casser le cercle vicieux. Cela concerne les médicaments qui inhibent tous les systèmes compensateurs. On arrive au paradoxe qu'aujourd'hui, pour traiter l'IC, on donne des vasodilateurs, diurétiques et des médicaments inotropes négatifs. B – Mécanismes moléculaires de la contraction de la fibre musculaire lisse vasculaire Le Ca interagit avec la calmoduline : formation d'un complexe Ca-calmoduline. Ce complexe interagit avec une enzyme : kinase de la chaine légère de la myosine (Myosin Light Chain Kinase = MLCK). Cette enzyme permet la phosphorylation de la myosine, ce qui la rend active : interaction de cette myosine phosphorylée active avec l'actine = contraction. 9/19 C – Mécanismes moléculaires de la contraction de la fibre musculaire cardiaque Cette contraction nécessite du Ca2+ qui interagit avec le complexe troponine-tropomyosine-actine qui est activé grâce à la fixation du Ca2+ sur la troponine. Cette activation permet à l'actine d'interagir avec la myosine : contraction du myocarde. Le Ca2+ est donc l'élément clé de la contraction aussi bien de la cellule myocardique que de la cellule musculaire lisse vasculaire. D – Mécanismes moléculaires de la relaxation de la fibre musculaire lisse vasculaire (figure 3) Ce schéma permet de comprendre comment les médicaments qui entrainent une de l'AMPc ou du GMPc donnent un effet vasodilatateur. MLCK est elle-même phosporylable. Or, sa phosphorylation entraine son inactivation. Elle ne peut plus interagir avec le complexe Ca-calmoduline donc pas d'activation de la myosine. MLCK est phosphorylée par une protéine kinase activée par l' du taux d'AMPc ou de GMPc. Ceci explique l'effet vasodilatateur des dérivés nitrés et des médicaments qui stimulent les récepteurs ß2 (cette stimulation entraîne une vasodilatation induite par des taux d'AMPc). Tous les médicaments qui augmentent soit l'AMPc, soit le GMPc entrainent une vasodilatation (ex : les ß2 stimulants augmentent l’AMPc). 10/19 E – Mécanismes moléculaires des effets inotropes + Pour avoir un effet inotrope +, on l'a vu juste avant, il faut augmenter la concentration calcique intracytosolique : plusieurs mécanismes : → 1ere possibilité : médicament qui augmente l'entrée de Ca dans la cellule : il existe en effet certaines molécules qui se fixent sur le canal calcique et le maintiennent ouvert = agonistes calciques. Cette entrée de Ca entraine un relarguage du Ca par le réticulum sarcoplasmique : potentialisation (c’est-à-dire que le relarguage de Ca par le RE est plus important que le Ca qui vient d'entrer par les canaux) Problème : ces médicaments ne sont pas spécifique, car ils vont jouer au niveau vasculaire et pas qu’au niveau cardiaque donc ils vont faire augmenter la post-charge par contraction des cellules musculaires lisses vasculaires : Vasoconstriction +++. Ces médicaments ne sont donc pas utilisables, il aurait fallu des agonistes calciques qui reconnaissent de façon spécifique les canaux calciques des cellules cardiaques. → (moins important) 2eme possibilité : Voie des agonistes 1 : de la synthèse d'IP3 (Inositol Triphosphate) L'IP3 se fixe sur des récepteurs au niveau du RE : du relarguage de Ca =>effet inotrope + Problème : le même ! Ces agonistes sont vasoconstricteurs en agissant sur les récepteurs 1 car ces récepteurs ne sont pas spécifiques du myocarde. De plus, ce ne sont pas de très bons inotropes car le myocarde ne possède pas beaucoup de récepteurs 1. ** Autre moyen, plus intéressant : jouer sur les récepteurs ß : - les agonistes ß adrénergiques stimulent les récepteurs sur la membrane - il y a intervention d'une protéine G, elle stimule l'adénylate cyclase (enzyme endomembranaire) qui va transfomer l'ATP en AMPc - l'AMPc, au niveau du myocarde, entraine une libération de Ca par le RE ( du taux de Ca2+ intracytosolique) donc effet inotrope + - au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires : relaxation - si les medicaments sont spécifiques des recepteurs ß1 => effet inotrope positif pure. Ex : cathécolamine - si les médicaments sont spécifiques des recepteurs ß1 et ß2 => effet inotrope positif et effet vasodilatateur. Ex : l’adrénaline et NA. 11/19 *** Autre moyen d'augmenter l'AMPc : diminuer sa dégradation. - Cette passe par des médicaments bloquant les phosphodiestèrases qui dégradent l'AMPc. - Ces médicament sont des IPDE (Inhibiteurs des PhosphoDiEstèrases), ils évitent la dégradation en 5'-AMP. Ces IPDE sont utilisés aujourd’hui uniquement dans l’IC aigue. - Cela mime l'effet de la stimulation ß, effet inotrope +, sans effet vasculaire délétère. Forskoline (FSK): stimule directement ,sans passer par le canal menbranaire, l'adénylate cyclase (pas très important), pas commercialisée. Digitaliques : médicaments issus du règne végétal et qui sont utilisés depuis très longtemps (Egypte ancienne : utilisation dans le traitement des oedèmes symptomatique de l’IC) - action sur la Na/K-ATPase (NKA) : enzyme qui, si elle est bloquée, charge en Na+ la cellule. La cellule le tolère mal donc entraine une stimulation de l'échangeur Na+/Ca2+ d'où sortie de Na+ et entrée de Ca2+. L’ du taux de calcium étant à l’origine de l’effet inotrope positif. - Donc, le fait de bloquer la NKA entraine de façon indirecte, une entrée de Ca2+ via + 2+ l'échangeur Na /Ca . Médicaments qui agissent directement sur le canal sodique : miment ce qui se passe avec le blocage de la NKA : sortie de Na+, entrée de Ca2+. Ces molécules ouvrent les canaux sodiques pour faire entrer le sodium, sortie de Na+ par l’échangeur Na+/Ca2+ avec entrée de Ca2+. En résumé: aujourd’hui pour un effet inotrope positif, on utilise : 1er mécanisme : les agonistes ß 2ème mécanisme : les inhibiteurs de phosphdiestérase (IPDE) 3ème mécanisme : blocage de la NKA par les digitaliques 4ème mécanisme : ouverture du canal sodique. Ces 4 mécanismes ont donc un effet inotrope + dans un contexte d’urgence. II – Médicaments de l'insuffisance cardiaque A – Sympathomimétiques (catécholamines) 1 - Définition : - Agonistes de récepteurs adrénergiques présentant une ± grande spécificité vis-à-vis des récepteurs ß1, ß2 et . - Grosses variations de spécificité selon l'espèce et la dose, ce qui peut être un problème ou un avantage : on ne peut les utiliser qu’en perfusion intraveineuse donc inadaptés au traitement de l’ICC donc utilisé en aigue. 2 - Pharmacocinétique : - médicaments parfois très proches des molécules naturelles - demi-vie très courte : quelques minutes d'où perfusion en IV - traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë (ICA). 12/19 3 - Pharmacodynamie : - effets cardiaques : de la contractilité (par stimulation ß1 et de la relaxation (amélioration des fonctions systolique et diastolique) de la FC et de la conduction atrio-ventriculaire : troubles du rythme potentiels. Il y donc une grosse limite à l'utilisation de ces médicaments, en particulier chez les malades dont le myocarde est altéré d’autant plus que le cœur en insuffisance est plus sensible aux catécholamines (récepteurs ß1) : extrasystole, défibrillations +/- graves. de la MVO2 d’où la contre-indication en cas de maladie angineuse qui est une des grandes étiologie de l’IC. - effets vasculaires : vasodilatation par stimulation des ß2 si le médicament est ß2 stimulant vasoconstriction par stimulation 1 : en fonction de leur profil isoprénaline (Isuprel) : vasodilatation en plus (ne stimule pas les 1, stimule ß1 et ß2 : effet inotrope + et VD) NA : vasoconstriction et donc de la post charge(stimulation 1 préférentielle) Dobutamine et Dopamine : effets vasculaires dose-dépendants : dose faible : VD, dose plus forte, stimulation : VC. - effets hémodynamiques en cas d'ICA, effets assez difficiles à prévoir, dépendent de la dose et du degré de remplissage vasculaire. Donc, pas de catécholamines si le malade est déshydraté. Schématiquement : A et NA (clairement VC): augmentent le QC et la PA : mise en jeu du baro-réflexe : de la FC Isoprénaline : augmente le QC qui ne compense pas la VD, diminue la PA : mise en jeu du baro-réflexe : de la FC. A: depend de la dose si on augment même effets que la NA. 4 - Indications thérapeutiques : - défaillance cardiaque aiguë - collapsus cardio-vasculaire - état de choc (traitement classique : adrénaline) - choc anaphylactique pour l'adrénaline. Donc surveillance rigoureuse hémodynamique, électrocardiographique et pression veineuse centrale par cathéter. (fig 5 : mécanisme de la stimulation des récepteurs ß adrénergiques) 13/19 5 - principales molécules : fig 33-II Résumé : molécules physiologiques : A, NA, DA molécules de synthèse : isoprénaline, dobutamine - DA : bon stimulant myocardique, inotrope + ß 1, un peu ß2, un peu , effet sur les récepteurs dopaminergiques et du débit rénal. Effets dose-dépendants. - NA : vasoconstricteur principalement, effet avant tout : utilisé pour faire remonter la PA donc augmente la postcharge, et effets ß1 tonicardiaque, pas d’effet ß2. - A : effet ß1 (très bon inotrope +), ß2 (vasodilatation), effet (à forte dose): dose-dépendant - Isoprénaline : ß1/ ß2, pas d'effet : de QC, des résistances périphériques, de la PA. - Dobutamine (molécule de synthèse à chaine longue): inotrope + presque pur, effet ß 1 surtout, très peu ß2 , très peu . Dans le traitement du choc : association possible avec DA : balance entre effet cardiaque et vasculaire, vasodilatation rénale. association possible avec NA, notamment dans le traitement du choc infectieux solution alternative pour le traitement du choc septique : A seule ( même action que celle de l'association précédente). Ces stratégies sont équivalentes sur le gain de mortalité des patients, les différents choix permettent la modulation des effets cardiaques et vasculaires. 6 - Effets indésirables : - nécrose cutané - troubles du rythme (ventriculaire ou supra-ventriculaire possible avec fibrillation ventriculaire ou tachycardie) - crise angineuse (avec possibilité d'IDM) car ces médicaments augmentent la MVO2. Limites des traitements longues durées: Echappement thérapeutique possible lorsque l’on doit 14/19 traiter plusieurs jours: variable d’un patient a un autre, c’est lié a la down régulation des recepteurs. Interactions : - anesthésiques halogènes : du risque de troubles du rythme ventriculaire - antidépresseurs (IMAO et tricyclique): du risque d'HTA avec l'A et la NA. *Tout ces agonistes s’administrent en IV, il n’existe pas d’agoniste par VO. B – Digitaliques (2e classe des inotropes positifs) Ce sont des inhibiteurs de la pompe NKA, inotropes +, utilisés dans le traitement de l'IC chronique. Propriétés pharmacologiques importantes en clinique : nombre d'OH sur le stéroïde : détermine la solubilité du médicament et intervient dans la cinétique des processus d’absorption, élimination et métabolisme. 1 - Pharmacodynamie : - au niveau du coeur : de la contractilité myocardique par augmentation du Ca2+ intracytosolique, effets électrophysiologiques complexes, modification de l'ECG : cupule digitalique = dépression du segment S-T, au-dessous de la ligne de base : traduit une imprégnation par les digitaliques (ce n'est pas un signe de toxicité, ça veut juste dire que le patient prend son traitement). L’index thérapeutique est étroit (intervalle entre dose toxique et dose efficace minimale), d’où la nécessité d’un suivi thérapeutique pour rester dans la fourchette thérapeutique. - au niveau des vaisseaux : variable en fonction du contexte volontaires sains : vasoconstriction liée au fait que le mécanisme de l'effet inotrope + est retrouvé au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires : inhibition de la NKA fait rentre le Ca de la même manière dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules cardiaques. insuffisantes cardiaques : vasodilatation : ces médicaments, en induisant une du QC, lèvent la stimulation des systèmes compensateurs( stimulation et hyperaldostéronisme), notamment sympathique : vaso-relaxation - au niveau du rein : 15/19 effet diurétique propre (indépendament de l’ de débit par effet ino+) lié d'une part à l’ du QC, d'autre part, l'inhibition de la NKA se fait aussi au niveau rénal, il n'y a plus de réabsorption du sodium d’où une natriurèse. Indications - IC à bas débit, en particulier avec fibrillation atriale (c’est à l’heure actuelle l’indication principale). - Troubles du rythme supraventriculaire : fibrillation atrial ou flutter atrial. 2 - Pharmacocinétique : 16/19 C – Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type III 1 - Définition : assurent la dégradation de l'AMPc dans les cellules myocardiques et musculaires lisses vasculaires (spécifiquement). Il n’existe plus qu’une seule molécule utilisé: milrinone (Corotrope) pour l’ICA uniquement. 2 - Pharmacodynamie : - effet inotrope + : par blocage de la dégradation de l’AMPc et augmentation du taux d’AMPc. - effet vasodilatateur pour les cellules musculaires lisses vasculaires - du QC, modérée de la PA (en générale), de la FC faible (stimulation ) Ce qui est important c’est qu’ils soient administré en VO donc intéressant dans l’IC chronique congestive alors que les sympatomimétiques sont administrés en IV uniquement. Mais l’AMM a été retiré pour cette indication car on avait une mortalité supérieure au placébo tout en améliorant les symptomes. => seule indication thérapeutique : ICA Effets indésirables : - hypotension - trouble du rythme si myocarde altéré (comme pour les catécholamines) D – Vasodilatateurs (Cf cours précédents sur la Pharmaco cardio-vasc.) 1 - Mécanismes : - Vasodilatateurs veineux : dérivés nitrés (DNIS) (Risordan) et trinitrine - Vasodilatateurs artériels : dihydralazine (Nepressol), 1-bloquants (Prazozine), antagonistes calciques (DHP: amlodipine, félodipine). - Mixtes : vasodilatateurs artériels et veineux : IEC, AT1 bloquants. Ces derniers ont progressivement remplacé les précédents. Les deux premiers types de médicaments restent toutefois des alternatives possibles en cas de contre-indication ou d’intolérance aux mixtes. 17/19 2 - Effets hémodynamiques : - VD° artérielle : des résistances vasculaires systémiques d’où une de la post-charge qui permet une augmentation du VES et donc du QC et la PA reste stable. - VD° veineuse (IEC, nitrés et AT 1 bloqueurs) : * des pressions de remplissage * du volume du ventricule gauche (amélioration de la fonction diastolique) * du volume ventriculaire droit. Effets résultants : - VD° veineuse : de la pression de remplissage favorable a une de QC légère. - VD° artérielle : de la post charge entraine une du QC, la pression de remplissage varie peu. -VD° mixte : de la pression de remplissage et du QC. => Dans tous les cas de la PA modérée. → la FC est peu modifiée >>> Le prof n'a pas traité, ou de manière très succinte, ce qui suit en amphi <<< 3 - indications thérapeutiques : - ICA : en situation critique OAP cardiogénique : trinitrine (TNT , DNSI : de la pression de remplissage) choc cardiogénique - ICC : asso DNIS + hydralazine : -36% de mortalité vs placebo à 3 ans patients sous DD * Enalapril : -31% mortalité vs placebo à 2 ans patients sous DD * Prazosine : effet non significatif vs placebo. E – Diurétiques (Cf cours sur les médicaments de l'HTA) 1 - Mécanismes : de la post-charge, des résistances périphériques, de la volémie, lutte contre la rétention hydrosodée. 2 - Médicaments : - diurétiques de l’anse (Furosémide : Lasilix) - diurétiques thiazidiques (hydrochlorothiazide : Esidrex ) - diurétiques épargneur de K+ (spironolactone : aldactone ). 18/19 3 - Effets hémodynamiques : - lutte contre la rétention hydrosodée - des pressions de remplissage en diminuant la volémie. - amélioration des signes de congestion pulmonaire => donc bien adapté au traitement de l’IC. 4 - Indications thérapeutiques : 2 possibilités OAP dans l'ICA : Furosémide (IV) : diurétique très puissant, entraine une brutale de l'extension hydrosodée avec des pressions de remplissage (trop brutal pour ICC). ICC : diurétiques utilisés en association avec d'autres traitements, notamment les IEC Diurétiques thiazidiques : de la dyspnée, des oedèmes, améliorent la symptomatologie. Diurétiques épargneurs de K+ (spironolactone) : augmentent la tolérance à l'effort et la survie. * Rien ne nous empêche d’associer diurétique thiazidique et épargneur de K+ pour traiter l’HTA. Trépied : diurétique, vasodilatateur de type IEC, le recours aux inotropes + est réalisé de façon ponctuelle, dans le traitement de l'ICA, et sur de courtes périodes. F – ß-bloquants (en augmentant la dose progressivement) Amélioration de la survie au long cour. La plupart d’entre eux sont contre-indiqués mais le carvédilol par exemple a l’AMM pour l’IC. Mais cela ne dispense pas de précautions d’emplois. 19/19
